Nienowotworowe schorzenia sromu doświadczenia własne

GinPolMedProject 1 (43) 2017: 080-086 ARTYKUŁ POGLĄDOWY Nienowotworowe schorzenia sromu doświadczenia własne Marta Robenek (BDEF), Iwona Gabriel (DF), Iwona Kozak-Darmas (AF), Bogna Drozdzowska (BD), Anita Olejek (A) Oddział Kliniczny Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej, Szpital Specjalistyczny nr 2 w Bytomiu STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D ) Interpretacja Danych (E ) Przygotowanie Rękopisu (F ) Gromadzenie Piśmiennictwa (G ) Gromadzenie Funduszy Śródnabłonkowa neoplazja sromu (VIN) jest jedną z rzadziej występujących chorób sromu, której rozpoznanie stanowi problem w praktyce klinicznej ginekologów. Zmiany o typie VIN uważane są za zmiany prekursorowe dla rozwoju raka płaskonabłonkowego sromu, dlatego istotne jest ich wczesne wykrywanie oraz leczenie. Współcześnie rozróżnia się 2 rodzaje VIN: uvin, której powstanie jest związane z infekcją wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) oraz dvin niezwiązana z zakażeniem. W pracy omówiono szczegółowo najnowszą klasyfikację VIN, ewolucję terminologii, podstawowe aspekty epidemiologii, etiologię oraz charakterystykę zmian makro- i mikroskopowych. Słowa kluczowe: śródnabłokowa neoplazja sromu; VIN, dvin, uvin, wirus brodawczaka ludzkiego Adres do korespondencji: Marta Robenek Oddział Kliniczny Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej, Szpital Specjalistyczny nr 2 w Bytomiu ul. Batorego 15, 41-902 Bytom Tel: +48 32 786 15 40; +48 602 664 016 e-mail: marta.robenek@gmail.com Liczb słów: 2683 Tabele: 0 Ryciny: 4 Piśmiennictwo: 29 Received: 20.11.2016 Accepted: 10.01.2017 Published: 29.03.2017 WSTĘP W świetle współczesnych badań wyróżnia się dwa podstawowe typy śródnabłonkowej neoplazji sromu, które odnoszą się do odrębnych szlaków patogenzy płaskonabłonkowego raka sromu (vulvar squamous cell carcinoma VSCC). Częstość występowania i umieralność na raka sromu jest stała w populacji. W ostatnim czasie obserwuje się zwiększoną częstość wykrywania zmian typu VIN. Śródnabłonkowa neoplazja sromu typu uvin (usual type VIN, klasyczny) jest wywoływany wirusem HPV, dotyka relatywnie młodszych kobiet i ma charakter wieloogniskowy, podczas gdy dvin (differentiated type VIN, prosty) powstaje bez związku z infekcją HPV i rozwija się u kobiet w wieku postmenopauzalnym, często na podłożu przewlekłych dermatoz sromu, takich jak liszaj twardzinowy. Pomimo faktu, że dvin rozpoznawany jest znacznie rzadziej niż uvin, niesie ze sobą znacznie większe ryzyko transformacji nowotworowej i proces ten zachodzi w krótszym czasie. W badaniach mikroskopowych diagnoza uvin zazwyczaj nie stanowi problemu ze względu na podobieństwo charakterystycznie zmienionej pod wpływem infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego architektury komórkowej do zmian wywołanych przez HPV spotykanych w innych tkankach. Rozpoznanie dvin w badaniu histopatologicznym jest trudniejsze i cechuje się stosunkowo małą powtarzalnością zmiany są bardziej subtelne i należy je różnicować ze znacznym spektrum innych schorzeń sromu. TERMINOLOGIA Przez lata stosowano wiele terminów i klasyfikacji określających nabłonkowe zmiany prekursorowe raka sromu. Jako pierwszy w 1912 roku zmiany te opisał amerykański dermatolog J.T. Bowen (choroba Bowena) i wyróżnił następujące mikroskopowe cechy charakterystyczne: nasilony rozrost komórek nabłonka, zanik 80

M. Robenek et al. Nienowotworowe schorzenia sromu doświadczenia własne warstwy ziarnistej, liczne mitozy oraz tworzenie skupisk jąder komórkowych. Odróżnił zmiany te od raka sromu (nieobecna inwazja podścieliska), ale zasugerował ich przednowotworowy charakter. W końcu lat 50. Hildebrant i Woodruff wprowadzili termin raka in situ (CIS), jednak dalsze badania dowiodły, iż część opisywanych zmian, jako CIS ulega samoistnej regresji szczególnie u młodych kobiet ciężarnych lub kobiet z wieloogniskową chorobą. Celem odróżnienia ich od zmian ulegających progresji do raka inwazyjnego zastosowano termin grudkowatość bowenoidalna. W 1976 roku Międzynarodowe Towarzystwo Badań Nad Schorzeniami Sromu (ISSVD) zatwierdziło użycie dwóch pojęć: raka płaskonabłonkowego in situ oraz dystrofii hiperplastycznej, która została podzielona pod względem nasilenia atypii komórkowej (łagodna, średnio nasilona, nasilona). Termin śródnabłonkowa neoplazja sromu (VIN) został zaproponowany w 1967 roku przez Richarta, a następnie na początku lat 80. XX wieku przez Cruma celem ujednolicenia terminologii stosowanej w odniesieniu do zmian nabłonkowych sromu. W 1986 roku Międzynarodowe Towarzystwo Badań Nad Schorzeniami Sromu (ISSVD) przyjęło tę nazwę, jako obowiązującą zastępując dotychczas stosowane rozpoznania takie jak: leukoplakia, erytroplasia de Queyrat, dysplazja bowenoidalna, choroba Bowena, grudkowatość bowenoidalna. Według tej klasyfikacji wyróżniono 3 stopnie zaawansowania zmian nabłonkowych na podstawie obrazu nabłonka wielowarstwowego płaskiego sromu w badaniu histopatologicznym (VIN I/II/ III) analogicznie do zmian w nabłonku szyjki macicy (CIN), gdzie VIN I zmiany ograniczone do 1/3 dolnej grubości nabłonka, VIN II do 2/3 tej warstwy lub obejmują więcej niż 2/3 grubości tej warstwy w VIN III. Od tamtego czasu ukazało się wiele dowodów na to, że VIN I, II i III nie stanowią kontinuum zmian na drodze do rozwoju VSCC. W 2004 roku ISSVD zrewidowało powyższą klasyfikację uwzględniając odmienną etiologię, morfologię i potencjał onkogenny tych zmian i proponując zastosowanie terminu u-vin (usual type VIN) do zmian rozwijających się na podłożu infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego oraz d-vin (differentiated type VIN) w odniesieniu do zmian rozwijających się niezależnie od infekcji HPV, a występujących w przebiegu przewlekłych dermatoz sromu, najczęściej liszaja twardzinowego sromu. Zaniechano również stosowania terminu VIN I ze względu na niski potencjał onkogenny tych zmian, których występowanie związane jest najczęściej z ekspozycją na czynniki drażniące lub jako efekt infekcji HPV niskiego ryzyka (typ 6 i 11). W 2005 roku Medeiros i wsp. postulowali klasyfikację opartą na systemie Bethesda używanym do określania zmian śródnabłonkowych szyjki macicy z dwiema kategoriami: zmiany małego stopnia, LG-VIL (low grade vulvar intraepithelial lesion) i HG-VIL (high grade) zmiany dużego stopnia (obejmuje dvin i uvin). Najnowsza klasyfikacja ISSVD nabłonkowych zmian sromu (2015) obejmuje: 1. zmiany małego stopnia (low-grade squamose intraepithelial lesions LSIL) zmiany wywołane działaniem HPV, w tym także kłykciny kończyste; 2. zmiany znacznego stopnia (high-grade SIL, vulvar HSIL) według nomenklatury z 2004 roku zmiany o charakterze uvin 2 i 3; 3. śródnabłonkową neoplazję sromu, typ zróżnicowany (dvin), w odniesieniu do którego, nie stosuje się gradingu; 4. sródnabłonkową neoplazję o nieokreślonym znaczeniu [1,2]. Pomimo nieustannie zmieniającej się klasyfikacji zmian nabłonkowych sromu w praktyce klinicznej powszechnie stosuje się terminologię: VIN I, VIN II, VIN III. EPIDEMIOLOGIA W ciągu ostatnich 30. lat obserwuje się znacznie zwiększoną zapadalność na VIN zarówno typu klasycznego, jak i zróżnicowanego, przy jedynie nieznacznie zwiększonej zachorowalności na raka sromu. W Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej w latach 1973-2000 zanotowano wzrost częstości występowania VIN o 411%, przy 20% wzroście występowania raka sromu [3]. W 2013 roku w Polsce zarejestrowano 490 zachorowań na ten nowotwór, co stanowi około 1% nowo rozpoznanych nowotworów złośliwych. [4]. W ostatniej dekadzie obserwuje się nieznaczny spadek liczby zachorowań wśród starszych kobiet, natomiast zachorowalność wśród kobiet młodych i w średnim wieku jest stała [4]. Rak sromu stanowi jedynie około 2,5-5% wszystkich nowotworów narządów płciowych kobiet, a ryzyko zachorowania zwiększa się wraz z wiekiem kobiet (szczególnie po 50. roku życia) bez wyraźnego szczytu. Natomiast zachorowania na VIN są najczęstsze 81

GinPolMedProject 1 (43) 2017: 080-086 u kobiet do 40-44 roku życia (uvin) i powyżej 55 roku życia (dvin). Te trendy mogą odzwierciedlać zarówno większą wykrywalność zmian przednowotworowych, jak i większą skuteczność ich leczenia, co skutkuje wydłużeniem czasu niezbędnego do progresji do VSCC. Ze względu na prowadzone w wielu krajach populacyjne szczepienia przeciwko HPV i prognozowanym spadkiem liczby przypadków chorób wywoływanym tym wirusem oraz na starzenie się populacji i większą świadomość znaczenia dvin, przewidywany jest w następnych latach wzrost liczby nowych przypadków dvin przy jednoczesnym spadku częstości uvin. ETIOLOGIA Potwierdzono silną korelację między występowaniem zmian uvin i zakażeniem HPV obecność wirusa stwierdza u >80% kobiet. W badaniach przeprowadzonych u 2296 kobiet z rozpoznaniem raka sromu (1709) i VIN (587) De Sanjose i wsp. ustalili, że infekcja HPV występowała u 86,7% chorych ze zmianami śródnabłonkowymi i u 28,6% z rakiem inwazyjnym [5]. Najczęściej wykrywano HPV 16 (72,5%), rzadziej HPV 33 (6,5%) i HPV 18 (4,6%). Patogeneza nowotworzenia wywoływanego przewlekłą infekcją HPV została dotychczas dobrze poznana: wirusowe białko E6 deaktywuje białko supersowe p53, co skutkuje deregulacją cyklu komórkowego. Z kolei proteina E7 inaktywuje białko RB i uwalnia czynniki transkrypcyjne z rodzinny E2F, powodując hiperproliferację komórek. Rola białka RB polega na zahamowaniu transkrypcji inhibitorów kinazy: p14 i p16, stąd też typowo w HPV- zależnych nowotworach stwierdza się nadekspresję p16 i śladową lub nieobecną aktywność p53. Fakt, że HPV jest stwierdzany w VSCC znacznie rzadziej niż w uvin (według danych z literatury w 15-79%) skłonił badaczy do poszukiwania innej przyczyny raka sromu i opisania dvin, jako odrębnej jednostki chorobowej. W badanych 134. przypadkach dvin HPV wykryto jedynie w 2 próbkach (1,5%). Patogeneza raka płaskonabłonkowego sromu rozwijającego się niezależnie od infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego nie została dotąd w pełni wyjaśniona. Udowodniono, że mutacja genu TP53, jest stosunkowo wczesnym zjawiskiem w rozwoju dvin i rogowaciejącego VSCC. Pinto i wsp. sekwencjonowali egzony 2-11 genu TP53 pochodzącego z próbek pobranych od 11. pacjentek z dvin (w tym 6 z VSCC) stwierdzając w 6 na 10 przypadków co najmniej jedną mutację tego genu. Ponadto w 2 przypadkach występowały identyczne mutacje w dvin i przyległych ogniskach VSCC potwierdzając ich monoklonalny związek [6]. W badaniu Trietscha oraz wsp. mutacje TP53 zawierało 3% HPV zależnych VIN i 21% zmian niezależnych od wirusa. Tak więc istnieją inne dotychczas niezbadane szlaki onkogenezy raka sromu na podłożu dvin. Przedmiotem badań jest czy mutacje, których istnienie w VSCC zostało potwierdzone, takie jak: mutacja CDKN2A, HRAS, PIK3CA, występują w VIN i czy istnieje potencjalna korelacja pomiędzy nimi. dvin (DIFFERENTIATED TYPE VIN) Cechy kliniczne Zróżnicowana śródnabłonkowa neoplazja sromu jest rozpoznaniem histopatologicznym stawianym znacznie rzadziej niż uvin. Stanowi jedynie około 2-10% wszystkich przypadków VIN (według niektórych źródeł do 29%). W obserwacjach 164 pacjentek z rozpoznaniem VIN prowadzonych przez Scurry i wsp. u 82,3% potwierdzono występowanie uvin, dvin u 18,7%, u jednej pacjentki zarejestrowano współistnienie obu tych postaci [7]. Najczęściej opisywaną chorobę rozpoznaje się u pacjentek po menopauzie w 6.-9. dekadzie życia (średnio w wieku 68 lat) sporadycznie występuje u pacjentek młodszych [8]. W badaniu przeprowadzonym przez Al-Ghamdi i wsp. wśród 21 chorych na VSCC przed 40. rokiem życia, potwierdzono współwystępowanie dvin jedynie u 3 badanych [9]. Głównymi dolegliwościami chorych jest świąd oraz ból okolicy sromu i krocza (do 60% przypadków) [10]. U wielu pacjentek przebieg choroby jest bezobjawowy, a zmiany morfologiczne niespecyficzne. Morfologia zmian Większość zmian dvin rozpoznaje się u kobiet z przewlekłymi dermatozami sromu (najczęściej liszajem twardzinowym, liszajem prostym przewlekłym, liszajem płaskim) [11,12], ale występują też jako schorzenie izolowane [13]. W badaniu przedmiotowym sromu często spotyka się obszary lokalnej depigmentacji (biało-szare) o pogrubiałej powierzchni, z towarzyszącymi owrzodzeniami, słabo odgraniczonych uniesionych nad powierzchnię blaszek lub guzków, czerwonych hiperkeratotycznych zmian w większości przypadków jednoogniskowych. 82

M. Robenek et al. Nienowotworowe schorzenia sromu doświadczenia własne Przebieg choroby Pomimo, że zróżnicowana śródnabłonkowa neoplazja sromu stanowi jedynie niewielką część wśród rozpoznań VIN, istnieją dowody, że znacznie częściej niż uvin ulega progresji do inwazyjnego raka sromu. Szacuje się do rozwoju VSCC na podłożu dvin dochodzi w 32-33% [14,15]. W pracy Scurry i wsp. dvin zidentyfikowano u 73 % pacjentek z przebytym, współistniejącym lub rozpoznanym wtórnie VSCC [7]. W literaturze obecność dvin stwierdzanego w sąsiedztwie raka sromu ocenia się na 17-76%. Chiesa-Vottero i wsp. poddali analizie preparaty histopatologiczne pochodzące od 44 pacjentek z rozpoznaniem raka sromu. W 38 preparatach opisanych jako typ rogowaciejący raka sromu zmiany dvin współwystępowały w około 45% przypadków [16]. Na tej podstawie można wnioskować, że częstość dvin pozostaje niedoszacowana. Udowodniono również, że czas, w którym dochodzi do transformacji do inwazyjnej choroby jest w przypadku dvin krótszy niż w uvin (22,8 miesiące v.s. 41,4 miesiące) [14]. Histopatologia Rozpoznanie zmian dvin w preparatach parafinowych stanowi wyzwanie nawet dla doświadczonych patomorfologów [17] i wielokrotnie stawiana jest w tych przypadkach błędna diagnoza (najczęściej liszaja twardziowego lub rozrostu płaskonabłonkowego) [8]. Zmiany te często spotykane w bezpośrednim sąsiedztwie ognisk raka płaskonabłonkowego (w większości rogowaciejącego) charakteryzują się pogrubiałym nabłonkiem z licznymi anastomozami pomiędzy wydłużonymi soplami naskórkowymi, w których okazjonalnie stwierdza się perły keratynowe. Zaznaczona atypia komórkowa ograniczona jest do warstwy podstawnej i przypodstawnej. Patologiczne rogowacenie (dyskeratoza lub parakeratoza) są zazwyczaj również obecne z dobrze widocznymi mostkami międzykomórkowymi. Keratynocyty warstwy podstawnej są dużymi, wielokształtnymi komórkami wypełnionymi zwiększoną ilością kwasochłonnej (eozynofilowej) cytoplazmy. Chromatyna jądrowa ma strukturę pęcherzykową, a jądra zawierają widoczne jąderka (szczególnie w warstwie podstawnej) [18]. Zauważono, że powtarzalność rozpoznania dvin wśród osób oceniających preparaty mikroskopowe jest niska. Według pracy van den Einden i wsp. [17] ustalono 5 cech charakterystycznych, które pozwolą ułatwić identyfikację dvin: 1) nieprawidłowe mitozy w warstwie podstawnej, 2) atypia komórek warstwy podstawnej, 3) dyskeratoza, 4) dobrze widoczne jąderka komórkowe, 5) wydłużenie i połączenia sopli naskórkowych. Histopatologiczny obraz zmian o charakterze dvin przedstawia ryc. 1, 2. Zmiany genetyczne i molekularne W badaniu immunohistochemicznym na obecność białka p53 w 10 z 12 (83%) preparatów dvin Yang i Hart uzyskali wynik pozytywny w warstwie podstawnej i przypodstawnej (z dodatnim odczynem w >90% komórek bazalnych). Dla kontrastu w przyległym do zmian, prawidłowym nabłonku barwienie było nierównomierne i dotyczyło <10% komórek warstwy podstawnej bez obejmowania warstw wyższych [19]. W kolejnych pracach badacze wykrywali obecność p53 w 66-100% przypadków dvin. Przydatność tego badania jest jednak dyskusyjna ze względu na duży odsetek barwień pozytywnych również w innych schorzeniach sromu, szczególnie LS (do 80% wyników). Ryc. 1. Charakterystyczne cechy histopatologiczne zmian o typie dvin Ryc. 2. Charakterystyczne cechy histopatologiczne zmian o typie dvin 83

GinPolMedProject 1 (43) 2017: 080-086 Kolejnym użytecznym markerem odróżniającym dvin od hiperplazji nabłonkowej oraz prawidłowego epitelium jest Ki-67. W uvin i dvin uzyskuje się silnie pozytywne wyniki tego badania w warstwach podstawnych i powyższych, podczas gdy w prawidłowym nabłonku badanie to będzie miało wynik ujemny dla warstwy bazalnej. W uvin Ki-67-dodatnie są komórki warstwy podstawnej oraz cienka warstwa komórek położonych wyżej. Charakterystyczne dla uvin jest uzyskiwanie dodatniego wyniku tego barwienia w komórkach całej grubości nabłonka [21-22]. Dla porównania w badanych preparatach epitelium z LS Ki-67 pozytywne komórki widoczne są tylko w warstwie podstawnej [23]. uvin (USUAL TYPE VIN) Cechy kliniczne uvin rozpoznawana jest u młodych pacjentek najczęściej w 3-5. dekadzie życia [24]. Wśród czynników ryzyka wymienia się: palenie tytoniu, dużą liczbę partnerów seksualnych i wczesny wiek inicjacji seksualnej, niedobory odporności (najczęściej HIV). Koinfekcję wirusem opryszczki pospolitej można stwierdzić w aż 30% przypadków. Głównymi dolegliwościami zgłaszanymi przez kobiety jest świąd i pieczenie okolic sromu oraz dysuria. Część kobiet pozostaje asymptomatyczna (około 20-40%), a zmiany są stwierdzane przy okazji rutynowego badania ginekologicznego lub w przypadku zdiagnozowania cech infekcji HPV w innych rejonach okolicy genitalnej (najczęściej szyjce macicy) [25]. Morfologia zmian W badaniu ginekologicznym zmiany najczęściej przybierają postać wieloogniskowych, dobrze odgraniczonych, białych lub czerwonych, plamek lub płaskich grudek, z tendencją do zlewania się i tworzenia brodawkowatych struktur, czasem z towarzyszącą hiperpigmentacją (około 10% zmian). Przebieg U kobiet z uvin przebyte, współistniejące lub wykrywane w przyszłości zmiany dotyczące innych okolic anogenitalnych związane z zakażeniem HPV diagnozowane są w około 41% przypadków (u 3% pacjentek z dvin). Potwierdzono również zwiększenie częstości wykrywania zmian typu HSIL szyjki macicy u chorych ze wcześniej zdiagnozowanym uvin (35% w porównaniu z 2% dla dvin); w obu lokalizacjach stwierdzano te same typy HPV wysokiego ryzyka. Van de Nieuwenhof i współpracownicy stwierdzili, że ryzyko progresji uvin do VSCC zwiększa się, a czas, w którym dochodzi do rozwoju raka sromu, skraca się wraz z wiekiem kobiety [14,18]. Inne czynniki ryzyka wystąpienia inwazyjnej choroby oprócz zaawansowanego wieku pacjentki obejmują stan po przebytej radioterapii i upośledzenie odporności [26,27]. Do rozwoju inwazyjnego raka sromu dochodzi szacunkowo w 4-6 % przypadków uvin [14]. W analizie obejmującej ponad 3000 pacjentek van Seters i wsp. ustalili, że tylko u 9% pacjentek z nieleczonym uvin i u 3,3% leczonych z tego powodu wystąpił rak płaskonabłonkowy [28]. Ryzyko nawrotu uvin na podstawie danych z literatury szacuje się na 13-36%. Brak jednak pewności czy wykrywane są nowe zmiany czy takie, które powstały w wyniku pierwotnego, przewlekłego zakażenia wirusem HPV. U niewielkiego odsetka kobiet (1,2%) dochodzi do samoistnej regresji choroby i proces ten występuje z większym prawdopodobieństwem u pacjentek <35 roku życia oraz podczas ciąży. Ryc. 3. Charakterystyczne cechy histopatologiczne zmian o typie uvin Ryc. 4. Charakterystyczne cechy histopatologiczne zmian o typie uvin 84

M. Robenek et al. Nienowotworowe schorzenia sromu doświadczenia własne Histopatologia Obraz mikroskopowy uvin jest podobny do zmian stwierdzanych w innych obszarach błon śluzowych zmienionych pod wpływem infekcji HPV [29] (CIN, VaIN, AIN) i jest wyrazem integracji materiału genetycznego wirusa brodawczaka ludzkiego do genomu komórek gospodarza. Charakterystyczne jest pogrubienie nabłonka z powierzchowną hiperkeratozą i l/lub parakeratozą, akantoza oraz występowanie pałeczkowatych sopli naskórkowych przy nienaruszonej błonie podstawnej. Obok dysplastycznych komórek nabłonka płaskiego z niewielką ilością cytoplazmy i hiperchromatycznym jądrem stwierdza się także dyskeratotyczne komórki o kwasochłonnej cytoplazmie. Pleomorfizm jąder komórkowych, utrata cech dojrzewania komórek oraz zwiększona aktywność mitotyczna (nieprawidłowe figury podziału komórkowego) to inne cechy stwierdzane w badaniu histopatologicznym. W jednej trzeciej przypadków cechy uvin stwierdza się w obrębie mieszków włosowych i gruczołów łojowych. uvin podzielono na dwie podgrupy: typ brodawczakowaty oraz basaloidalny. Wyróżniono również typ mieszany dla zmian, w których widoczne są struktury charakterystyczne dla obu tych grup. W typie brodawczakowatym w badaniu mikroskopowym dominuje koilocytoza, dyskeratoza oraz wielojądrzaste komórki. W typie basaloidalnym, który klinicznie prezentuje się jako płaskie zmiany, komórki warstwy podstawnej znajduje się w całej grubości nabłonka. Trwają badania nad ustaleniem czy któryś z podtypów uvin posiada większy potencjał do transformacji nowotworowej. Histopatologiczny obraz zmian o charakterze uvin przedstawia ryc. 3 i 4. Zmiany genetyczne i molekularne Dodatni wyniki badania immunohistochemicznego w kierunku p16 koreluje w ponad 90% z zakażeniem HPV wysokiego ryzyka i jest powszechnie używany celem jego wykrywania. Wzór uzyskany podczas barwienia powinien być rozproszony, wyraźny i obejmować komórki warstwy podstawnej i przylegające do niej wyższe warstwy nabłonka (co najmniej do 1/3 jego grubości). W prawie 100% zmian HSIL wynik badania p16 będzie silnie dodatni, natomiast w LSIL będzie słabiej wyrażony oraz niejednolity. Tylko w około 0-17% przypadków dvin wynik jest pozytywny (słabo dodatni). W chorobach takich jak liszaj twardzinowy czy hiperplazja nabłonkowa reakcja ta zazwyczaj jest negatywna. CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA SCHORZEŃ SROMU W trzech pierwszych kwartałach 2016r. w Klinice i Oddziale Klinicznym Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej w Bytomiu łącznie diagnozowano 63 pacjentki w wieku 26-80 lat z powodu świądu sromu. Zmiany o charakterze VIN stwierdzono u trzech pacjentek (4,8%), w tym u 2 kobiet dvin, a u jednej 39. letniej pacjentki zmiany uvin. Najczęstszą przyczyną świądu sromu był przewlekły stan zapalny sromu (vulvitis chronica), który występował u 24. pacjentek (38%). Lichen sclerosus atrophicus zdiagnozowano u 14 pacjentek (22%), a lichen planus występował u 4 pacjentek (6,3%). Incydentalnie stwierdzano raka płaskonabłonkowego G1, raka podstawnokomórkowego, leukoplakię i kłykciny kończyste. Występowanie zmian o charakterze VIN u 5% pozwala zaliczyć to schorzenie do rzadziej występujących chorób kobiecych, jednakże skuteczne metody jego leczenia skłaniają do standardowego uwzględnienia tych zmian w codziennej praktyce ginekologicznej. 1. Horn LC, Brambs CE, Handzel R et al. Nomenclature of squamous cell precursor lesions of the lower female genital tract: Current aspects, Pathology 2016;37(6):526-533. 2. Hoang LN, Park KJ, Soslow RA, Murali R. Squamous precursor lesions of the vulva: current classification and diagnostic challenges. Pathology 2016;48(4):291-302. 3. Akerman G, Dussour C, Haddad B et al. Epidemiology of vulvar intra-epithelial neoplasias, Gynecol Obstet Fertil 2007; 35(12):1251 1256. 4. Wojciechowska U, Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. <http://onkologia.org.pl/raporty/#tabela_wojewodztwa 5. de Sanjosé S, Alemany L, Ordi J et al. Worldwide human papillomavirus genotype attribution in over 2000 cases of intraepithelial and invasive lesions of the vulva. Eur J of Cancer 2013;49(16):3450-3461. 6. Pinto AP, Miron A, Yassin Y et al. Differentiated vulvar intraepithelial neoplasia contains Tp53 mutations and is genetically linked to vulvar squamous cell carcinoma. Mod Pathol 2010;23(3):404 12. 7. Scurry J, Campion M, Scurry B et al. Pathologic audit of 164 consecutive cases of vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Pathol 2006;25(2):176-181. 8. Mulvany NJ, Allen DG. Differentiated intraepithelial neoplasia of the vulva. Int J Gynecol Pathol 2008; 27(1):125 35. 9. Al-Ghamdi A, Freedman D, Miller D et al. Vulvar Squamous Cell Carcinoma in Young Women: A Clinicopathologic Study of 21 Cases, Gynecol Oncol 2002;84,1:94 101. 10. McNally OM, Mulvany NJ, Pagano R et al. VIN 3: a clinicopathologic review. Int J Gynecol Cancer 2002;12: 490 5. PIŚMIENNICTWO 85

GinPolMedProject 1 (43) 2017: 080-086 11. Carlson JA, Ambros R, Malfetano J et al. Vulvar lichen sclerosus and squamous cell carcinoma: a cohort, case control, and investigational study with historical perspective; implications for chronic inflammation and sclerosis in the development of neoplasia. Hum Pathol 1998;29(9): 932 48. 12. Del Pino M, Rodriguez-Caruncio L, Ordi J et al. Pathways of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma. Histopathology 2013;62(1):161 75. 13. Eva LJ, Ganesan R, Chan K et al. Differentiated-type vulval intraepithelial neoplasia has a high-risk association with vulval squamous cell carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2009;19(4):741-744. 14. van de Nieuwenhof HP, van Kempen L, Massuger LF et al. Differentiated-type vulval intraepithelial neoplasia has a high-risk association with vulval squamous cell carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2010;20(1):194. 15. van de Nieuwenhof HP, Massuger LF, van der Avoort IA et al. Vulvar squamous cell carcinoma development after diagnosis of VIN increases with age. Eur J Cancer 2009;45(5):851-856. 16. Chiesa-Vottero A, Dvoretsky PM, Hart WR et al. Histopathologic study of thin vulvar squamous cell carcinomas and associated cutaneous lesions: a correlative study of 48 tumors in 44 patients with analysis of adjacent vulvar intraepithelial neoplasia types and lichen sclerosus Am J Surg Pathol 2006;30(3):310-318. 17. van den Einden LC de Hullu JA, Massuger LF et al. Interobserver variability and the effect of education in the histopathological diagnosis of differentiated vulvar intraepithelial neoplasia. Mod Pathol 2013;26(6):874 80. 18. van de Nieuwenhof HP, Bulten J, Hollema H et al. Differentiated vulvar intraepithelial neoplasia is often found in lesions, previously diagnosed as lichen sclerosus, which have progressed to vulvar squamous cell carcinoma. Mod Pathol 2011;24(2):297-305. 19. Yang B, Hart WR. Vulvar intraepithelial neoplasia of the simplex (differentiated) type: a clinicopathologic study including analysis of HPV and p53 expression. Am J Surg Pathol 2000;24(3):429-441. 20. Stewart CJR, Crook ML. Fascin and cyclin D1 immunoreactivity in non-neoplastic vulvar squamous epithelium, vulvar intraepithelial neoplasia and invasive squamous carcinoma: correlation with Ki67 and p16 protein expression, J Clin Pathol 2014;67(4):319 25. 21. van der Avoort IA, Shirango H, Hoevenaars BM et al. Vulva squamous cell carcinoma is a multifactorial disease following two separate and independent pathways. Int J Gynecol Pathol 2006;25(1):22 9. 22. Hoevenaars BM, van der Avoort IA, de Wilde PC et al. A panel of p16(ink4a), MIB1 and p53 proteins can distinguish between the 2pathways leading to vulvar squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2008;123(12):2767 73. 23. Scurry J, Beshay V, Cohen C et al. Ki67 expression in lichen sclerosus of vulva in patients with and without associated squamous cell carcinoma, Histopathology 1998;32(5):399 404. 24. Beurden M, Ten Kate FJW, Smits HL et al. Multifocal vulvar intraepithelial neoplasia grade III and multicentric lower genital tract neoplasia is associated with transcriptionally active human papillomavirus. Cancer 1995;75(12): 2879 2884. 25. de Bie RP, van de Nieuwenhof HP, Bekkers RLM et al. Patients with usual vulvar intraepithelial neoplasia-related vulvar cancer have an increased risk of cervical abnormalities, B J Cancer 2009;101(1):27-31 26. Jones RW, Rowan DM, Stewart AW et al. Vulvar intraepithelial neoplasia: aspects of the natural history and outcome in 405 women, Obstet Gynecol 2005(6);106: 1319 26. 27. Chafe W, Richards A, Morgan L et al. Unrecognized invasive carcinoma in vulvar intraepithelial neoplasia (VIN), Gynecol Oncol 1988;31(1):154 65. 28. van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ et al. Is the assumed natural history of vulvar intraepithelial neoplasia III based on enough evidence?, A systematic review of 3322 published patients Gynecol Oncol 2005;97(2):645 651. 29. Reyes MC, Cooper K. An update on vulvar intraepithelial neoplasia: terminology and a practical approach to diagnosis J of Clin Pathol 2014;67(4):290-294. 86