Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo- -zatorowej u chorych hospitalizowanych z powodu ostrych stanów internistycznych Two models of thromboprophylaxis in acutely ill medical inpatients Maria Luba 1, Anna Firek 1, Zbigniew Kochanowski 2 1 Oddział Chorób Wewnętrznych, Szpital Miejski, Rabka-Zdrój 2 Poradnia Kardiologiczna, Szpital Rejonowy, Dębica Streszczenie: Wprowadzenie. Zagrożenie żylną chorobą zakrzepowo-zatorową u chorych hospitalizowanych z powodu chorób internistycznych jest równie duże, jak u pacjentów oddziałów zabiegowych. Do chorych szczególnie narażonych na wystąpienie zakrzepicy żylnej należą starsi pacjenci unieruchomieni z powodu niewydolności serca, ostrej choroby układu oddechowego, niedokrwiennego udaru mózgu, a także chorób nowotworowych. Aktualne wytyczne dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej nie precyzują czasu jej trwania u chorych leczonych na oddziałach chorób wewnętrznych. Cele. Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dwóch modeli profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrych chorób internistycznych. Pacjenci i metody. Badaniem przeprowadzonym metodą próby otwartej z randomizacją objęto 300 chorych (155 M, 145 K, śr. wiek, 67,8 ±4 lata) przydzielanych losowo do dwóch grup (1:1). W pierwszej profilaktykę przeciwzakrzepową stosowano jedynie w okresie unieruchomienia, w drugiej o 10 dni dłużej. Dalsza obserwacja trwała trzy miesiące od dnia zakończenia profilaktyki. Jako punkty końcowe przyjęto wystąpienie zakrzepicy proksymalnej żył głębokich kończyn dolnych lub zgon. Oceniano działania niepożądane nadroparyny, a zwłaszcza powikłania krwotoczne. Wyniki. Obie grupy nie różniły się pod względem cech demograficznych ani czynników ryzyka wystąpienia zakrzepicy. W czasie profilaktyki w żadnej grupie nie stwierdzono przypadku zgonu, zakrzepicy żylnej ani krwawień. W trakcie dalszej trzymiesięcznej obserwacji, która objęła wszystkich 300 włączonych do badania chorych, u 17 (5,6%) wystąpiły punkty końcowe: 2 zgony nagłe w grupie krótszej profilaktyki oraz 15 przypadków udokumentowanej zakrzepicy proksymalnej żył głębokich kończyn dolnych. U 12 chorych, u których wystąpił punkt końcowy, okres profilaktyki był równy okresowi unieruchomienia, pozostali zaś stosowali tę profilaktykę o 10 dni dłużej (p = 0,08). W trakcie trzymiesięcznej obserwacji nie stwierdzono krwawień ani małopłytkowości. Wnioski. Badanie potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo profilaktyki przeciwzakrzepowej za pomocą nadroparyny u chorych z ostrymi chorobami internistycznymi, wskazując na tendencję do mniejszej częstości występowania zgonów i zakrzepicy żył głębokich w ciągu pierwszych miesięcy po hospitalizacji w przypadku przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Słowa kluczowe: bezpieczeństwo, nadroparyna, profilaktyka, skuteczność, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Abstract: Introduction. The risk of venous thromboembolism is equally high in medical patients admitted to the hospital and those treated in the surgery wards. Elderly people, who are immobilized due to heart failure, severe respiratory disease, ischemic stroke and cancer, represent patients at high risk of venous thrombosis. Current recommendations concerning antithrombotic prophylaxis do not specify the duration of prophylaxis in patients treated in the internal wards. Objectives. The objective of this study was to evaluate the efficacy and safety of two models of thromboprophylaxis with nadroparin in medical inpatients hospitalized for acute illnesses. Patients and methods. A total of 300 consecutive medical patients (155 M, 145 F, mean age, 67.8 ±4 years) were randomly assigned in an open-label study to two groups (1:1). Patients received thromboprophylaxis with nadroparin s.c. only during bed immobilization (the first group) or for 10 additional days (the second group). The follow-up lasted for three months after the end of thromboprophylaxis. Proximal deep veins thrombosis of lower limbs and death were considered as endpoints. Adverse effects of thromboprophylaxis were assessed, especially major bleedings and thrombocytopenia. Results. Both groups did not differ with regard to Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych... 151
demographic characteristics or thrombotic risk factors. During a further 3-month follow-up of all the 300 patients, death of unknown causes or deep-vein thrombosis were found in 17 (5.6%) patients, including 2 patients who suddenly died. No such events were observed during the thromboprophylaxis period. In medical patients receiving thromboprophylaxis for a longer period of time than the immobilization there was a tendency to lower occurrence of death and deep-vein thrombosis within the first months following hospitalization (12 vs 5; p = 0.08). There were no major bleedings or thrombocytopenia in both groups during thromboprophylaxis and the subsequent follow-up. Conclusions. The study confirmed the effectiveness and safety of thromboprophylaxis with nadroparin in acutely ill medical inpatients, suggesting additional benefits from prolonged use of low molecular weight heparins observed during the first months after hospitalization. Key words: efficacy, nadroparin, prophylaxis, safety, venous thromboembolism Adres do korespondencji: dr med. Maria Luba, Oddział Chorób Wewnętrznych, Szpital Miejski, ul. Słoneczna 3, 24-700 Rabka-Zdrój, tel.: 606-128-939, e-mail: marialuba@poczta.onet.pl Praca wpłynęła: 13.04.2007. Przyjęta do druku: 30.05.2007. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (4): 151-157 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 WPROWADZENIE Zagrożenie żylną chorobą zakrzepowo-zatorową u pacjentów hospitalizowanych z powodu chorób internistycznych jest równie duże, jak u pacjentów oddziałów zabiegowych [1-3]. Najważniejszym badaniem, którego wyniki wpłynęły na zmianę zaleceń w profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych na oddziałach zachowawczych, było wieloośrodkowe badanie MEDENOX (MEDical patients with ENOXaparin) z randomizacją oraz użyciem enoksaparyny i placebo [4]. Jego wyniki potwierdziły skuteczność stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentów z ostrymi chorobami internistycznymi. Wykazano bowiem, że podawanie enoksaparyny w dawce 40 mg/d istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u takich chorych. Skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych internistycznych była także przedmiotem analizy zbiorczej Cohena [5], w której stwierdzono, że profilaktyka zakrzepicy żylnej prowadzona za pomocą preparatu fondaparynuks jest skuteczna u starszych pacjentów leczonych z powodu ostrych chorób internistycznych. Na wystąpienie zakrzepicy żylnej szczególnie narażeni byli starsi pacjenci w związku z częstszym w tej populacji występowaniem takich chorób, jak niewydolność serca, ostra choroba układu oddechowego, niedokrwienny udar mózgu, a także choroba nowotworowa [6,7]. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stanowi duży problem zdrowia publicznego. Jej często bezobjawowy przebieg bywa przyczyną zgonów, którym można by zapobiec dzięki profilaktyce [8]. Jest ona jednak zbyt rzadko stosowana z powodu niedoceniania zagrożenia zakrzepicą żylną oraz obaw przed wystąpieniem powikłań krwotocznych związanych z leczeniem przeciwkrzepliwym [9,10]. W ostatnich latach unowocześniono zarówno diagnostykę, jak i terapię chorób żył, co zwiększyło efektywność leczenia i w znacznym stopniu przyczyniło się do rozpowszechnienia profilaktyki przeciwzakrzepowej [11]. Aktualne polskie wytyczne dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej nie precyzują czasu jej trwania u chorych leczonych na oddziałach chorób wewnętrznych [12]. Skuteczność i opłacalność profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej najwcześniej udowodniono u pacjentów oddziałów zabiegowych od wielu lat stosuje się ją zwłaszcza w chirurgii i ortopedii [13,14]. Znaczenie profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej dla pacjentów oddziałów zachowawczych podkreślono również w opublikowanej niedawno analizie Dentali i wsp. [15], zestawiającej wyniki 9 badań z randomizacją. Autorzy artykułu podkreślili dobre efekty profilaktyki, zwracając równocześnie uwagę na to, że określenie ryzyka wystąpienia powtórnej zakrzepicy żylnej po zakończeniu profilaktyki wymaga dalszych badań. Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dwóch modeli profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej u pacjentów z chorobami internistycznymi. PACJENCI I METODY Badaniem przeprowadzonym metodą próby otwartej z randomizacją objęto 300 pacjentów po 40. roku życia, hospitalizowanych z powodu choroby internistycznej w szpitalu w Rabce-Zdroju (tab. 1), u których spodziewany okres unieruchomienia wynosił co najmniej 3 dni. W ciągu dwóch lat włączono do badania 300 pacjentów, w tym 145 kobiet (48,4%) i 155 mężczyzn (51,6%). Większość badanych stanowili pacjenci po 70. roku życia (62,7%) (tab. 2). Średni wiek kobiet wynosił 64,3 (±3,5) roku, a mężczyzn 69,2 (±4,5) roku. Czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- -zatorowej identyfikowano na podstawie następujących źródeł: badanie MEDENOX [4], badanie PROTECT (PROphylaxis of Thromboembolic Events by Cetroparin Trial) [16], analiza zbiorcza Cohena [5] oraz aktualne wytyczne profilaktyki i leczenia zakrzepicy żylnej [12]. Najczęściej występującymi 152 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
Tabela 1. Przyczyny unieruchomienia badanych chorych (n = 300) Przyczyna unieruchomienia Liczba osób % ostra choroba układu oddechowego 165 55,0 niewydolność serca (NYHA III/IV) 73 24,3 niedokrwienie mózgu 37 12,3 odwodnienie 23 7,7 ostry zespół korzeniowy 2 0,7 NYHA New York Heart Association Tabela 2. Wiek badanych (n = 300) Wiek (lata) Liczba osób % 41 50 14 4,6 51 60 27 9,0 61 70 71 23,7 71 80 135 45,0 >80 53 17,7 czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w prezentowanym badaniu były: wiek powyżej 70 lat i niewydolność serca (tab. 3). Przyjęto następujące kryteria kwalifikacji do badania: 1) okres hospitalizacji na oddziale co najmniej 6 dni 2) okres unieruchomienia 3 14 dni (przyjęto, że chory unieruchomiony to osoba, która z powodu swojej choroby nie jest w stanie przejść samodzielnie, tj. bez pomocy innych osób, kilku kroków) 3) wiek chorych >40 lat 4) brak objawów klinicznych (obrzęk podudzia lub całej kończyny dolnej, ból kończyny dolnej) i ultrasonograficznych (dodatni wynik ultrasonograficznej próby uciskowej) zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych. Za kryteria wykluczające z badania uznano: 1) konieczność stosowania leczniczych dawek nadroparyny 2) przebytą w ciągu ostatnich 6 miesięcy chorobę z unieruchomieniem 3) aktualnie stosowane leczenie przeciwzakrzepowe (poza kwasem acetylosalicylowym, który nie ma znaczenia w zapobieganiu zakrzepicy żylnej) 4) przeciwwskazania do podawania heparyny drobnocząsteczkowej (obciążenie dużym ryzykiem krwawienia lub z wcześniej stwierdzonym uczuleniem na ten lek) 5) choroba nowotworowa 6) zaburzenia psychiczne 7) alkoholizm. Do badania nie zakwalifikowano pacjentów z chorobą nowotworową, przede wszystkim dlatego, że chorzy ci byli objęci opieką w specjalistycznych ośrodkach, co uniemożliwiało ich ciągłą obserwację. Ze względu na stosunkowo małą liczebność Tabela 3. Czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej u badanych pacjentów (n = 300) Czynniki ryzyka Liczba osób % wiek >70 lat 188 62,7 niewydolność serca 154 51,3 palenie papierosów 30 10,0 otyłość 27 9,0 żylaki kończyn dolnych 17 5,6 odwodnienie 8 2,6 policytemia 7 2,3 przebyta zakrzepica żylna 3 1,0 badanej populacji podstawowe znaczenie dla siły wnioskowania miała kompletność obserwacji. Projekt prezentowanego badania uzyskał pozytywną opinię Komisji Bioetyki przy Okręgowej Izbie Lekarskiej w Krakowie (nr 61/KBL/OL/2004). Każdy pacjent wyraził pisemną zgodę na uczestnictwo w badaniu. Badanie przebiegało dwuetapowo: etap 1. od dnia przyjęcia do szpitala do zakończenia profilaktycznego podawania nadroparyny, etap 2. 90 dni od dnia zakończenia profilaktycznego podawania nadroparyny. Na pierwszym etapie pacjentów przydzielano losowo do jednej z dwóch grup (I, II) w stosunku 1:1. Profilaktykę przeciwzakrzepową prowadzono za pomocą nadroparyny (Fraxiparine firmy GlaxoSmithKline). Pacjenci otrzymywali ten lek w dawce profilaktycznej zależnej od masy ciała: osoby ważące do 70 kg otrzymywały 0,4 ml nadroparyny na dobę (tj. 3800 j.m.), osoby ważące ponad 70 kg 0,6 ml nadroparyny na dobę (tj. 5700 j.m.) zgodnie z zaleceniami producenta. Dawkowanie ustalono na podstawie badania Fraisse a i wsp. [17], które dotyczyło prewencji zakrzepicy żylnej u chorych z zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. W grupie I profilaktykę nadroparyną stosowano tylko w czasie unieruchomienia pacjenta, w grupie II zaś w czasie unieruchomienia i dodatkowo przez 10 dni. W trakcie podawania nadroparyny pacjentów obserwowano pod kątem ewentualnych powikłań związanych z zastosowaniem tego leku, takich jak krwawienia i odczyny alergiczne. W trakcie hospitalizacji co najmniej dwukrotnie oznaczano morfologię krwi (w odstępach 3 5 dni) z liczbą płytek w celu wykrycia ewentualnej małopłytkowości. Za powikłanie nie uznawano podbiegnięć krwawych w miejscu wstrzyknięcia leku, ponieważ występują one u większości chorych leczonych heparyną. W celu potwierdzenia lub wykluczenia zakrzepicy żył głębokich u każdego z badanych trzykrotnie przeprowadzono czteropunktową ultrasonograficzną próbę uciskową (aparatem GE LOGIQ 200 PRO, sondą liniową 6 9 MHz): w dniu przyjęcia do szpitala, w dniu zakończenia profilaktyki oraz w dniu zakończenia trzymiesięcznej obserwacji. Podczas 2. etapu badania pacjentów obserwowano pod kątem potencjalnych objawów żylnej choroby zakrzepowo-za- Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych... 153
torowej. Przy wypisywaniu ze szpitala każdy badany otrzymał pisemną informację na temat następujących objawów wskazujących na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: 1) obrzęk kończyny dolnej 2) ból lub zaczerwienienie skóry kończyny dolnej 3) nagłe zasłabnięcie 4) nagle występujące uczucie szybkiego bicia serca 5) nagła duszność lub ból w klatce piersiowej 6) nagły niewyjaśniony spadek ciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów pacjent miał się natychmiast zgłosić do szpitala lub skontaktować telefonicznie z lekarzem prowadzącym badanie. Pacjentów, u których w czasie obserwacji nie stwierdzono żadnych niepokojących objawów, poddano kontrolnemu badaniu końcowemu po upływie 90 (±10) dni. Do zebrania danych dotyczących pacjentów objętych badaniem wykorzystywano kwestionariusz wypełniany na podstawie wywiadu i przeprowadzonego badania. Uwzględniono w nim następujące informacje: wiek, płeć, przyczynę i czas unieruchomienia, okres podawania nadroparyny, czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej, stopień zagrożenia zakrzepicą żylną, wyniki ultrasonograficznej próby uciskowej oraz zaobserwowane objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a także objawy ewentualnych powikłań po zastosowaniu leczenia przeciwkrzepliwego. Bezpieczeństwo zastosowanej profilaktyki oceniano na podstawie częstości występujących krwawień, małopłytkowości i miejscowych reakcji skórnych. Krwawienie kwalifikowano jako punkt końcowy, jeżeli było jawne i wymagało transfuzji co najmniej 2 jednostek masy erytrocytarnej lub wiązało się ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 2,0 g/dl. Małopłytkowość rozpoznawano, jeżeli stwierdzono zmniejszenie liczby płytek krwi o 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Za miejscową reakcję skórną uznawano wysypkę w miejscu wstrzyknięcia. Za punkty końcowe przyjęto wystąpienie zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, potwierdzonej dodatnim wynikiem czteropunktowej ultrasonograficznej próby uciskowej w dniu zakończenia profilaktyki bądź w trakcie trzymiesięcznej obserwacji lub zgon bez względu na przyczynę. Oceniano działania niepożądane nadroparyny, zwłaszcza powikłania krwotoczne. Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą pakietu Statistica 7.1 pl. Liczebność grup oszacowano na podstawie częstości występowania incydentów zakrzepowych w opublikowanych dotychczas badaniach, przyjmując standardowe wielkości założonych błędów typu I i II. Zebrane dane podsumowano, wyliczając statystyki opisowe średnia oraz odchylenie standardowe (SD). W przypadku zmiennych jakościowych wyliczono liczebność oraz odsetek osób w poszczególnych grupach. Za pomocą testu Shapiro i Wilka sprawdzono, czy rozkład danych jest normalny. Porównanie dwóch grup przeprowadzono za pomocą testu t Studenta lub w przypadku rozkładu danych innego niż normalny za pomocą testu Manna i Whitneya. Związki między zmiennymi oceniano za pomocą analizy korelacji. We wszystkich analizach za istotne uznano wyniki, dla których wartość prawdopodobieństwa testowego p była mniejsza od przyjętego poziomu istotności (p <0,05). WYNIKI Charakterystyka wyjściowa Obie grupy liczące po 150 chorych nie różniły się znacząco ani pod względem wieku (średni wiek: grupa I 66,2 r., grupa II 69,4 r.; p = 0,9), ani płci (M: grupa I 54,0%, grupa II 49,3%; p = 0,4). Przyczyny unieruchomienia badanych chorych zebrano w tabeli 1. Okres unieruchomienia wynosił 3 7 dni (średnio 4,8 dnia; w grupie I 5,1 dnia, a w grupie II 4,5 dnia). Wśród czynników ryzyka istotna statystycznie różnica w obu grupach (I:II) dotyczyła palenia papierosów (14%:6%, p = 0,02) oraz odwodnienia (4,67%:0,67%, p = 0,03). Średnia liczba czynników ryzyka w I grupie wynosiła 1,43, natomiast w grupie II 1,44 (tab. 4). Przebieg profilaktyki przeciwzakrzepowej Czas trwania profilaktyki z zastosowaniem nadroparyny w grupie I wynosił średnio 5,1 dnia, w grupie II zaś 14,5 dnia (p = 0,03). W okresie profilaktyki żaden pacjent nie zrezygnował z udziału w badaniu, nie stwierdzono również zgonu żadnego badanego. Wykonywana w tym czasie morfologia krwi u większości badanych utrzymywała się w normie, podobnie jak wyniki innych podstawowych badań laboratoryj- Tabela 4. Czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej u badanych pacjentów w obu randomizowanych grupach Czynniki ryzyka Grupa I (n = 150) % Grupa II (n = 150) wiek >70 lat 93 62,0 95 63,3 niewydolność serca 72 48,0 82 54,7 palenie papierosów 21 14,0 9 6,0 otyłość 14 9,3 13 8,7 żylaki kończyn dolnych 6 4,0 11 7,3 odwodnienie 7 4,7 1 0,7 policytemia 3 2,0 4 2,7 przebyta zakrzepica żylna 2 1,3 1 0,7 Średnio 1,43 1,44 % 154 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
nych. Nie stwierdzono przypadku małopłytkowości poheparynowej. U wszystkich pacjentów pojawiły się podbiegnięcia krwawe w miejscach wstrzyknięcia nadroparyny, nie stwierdzono natomiast istotnych powikłań krwotocznych. U jednego badanego wystąpiła reakcja alergiczna pod postacią drobnogrudkowej swędzącej wysypki w miejscu wstrzyknięcia nadroparyny w ostatnim (6.) dniu podawania. Wysypka ustąpiła po miejscowym zastosowaniu 1% hydrokortyzonu. U wszystkich badanych w dniu zakończenia profilaktyki przeciwzakrzepowej wynik ultrasonograficznej próby uciskowej był ujemny. Obserwacja chorych po zakończeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej W ciągu dalszej trzymiesięcznej obserwacji, która objęła wszystkich 300 badanych, u 17 z nich (5,6%) wystąpiły punkty końcowe. Grupa ta nie różniła się od pozostałych badanych pod względem cech demograficznych i przyczyn hospitalizacji. Zanotowano 2 zgony nagłe, które wystąpiły w 30. i 52. dniu po zakończeniu profilaktyki (ich przyczyny nie weryfikowano autopsją), oraz 15 (5%) przypadków udokumentowanej zakrzepicy proksymalnej żył głębokich kończyn dolnych (dodatni wynik ultrasonograficznej próby uciskowej). Punkty końcowe w grupie o krótszym czasie profilaktyki wystąpiły u 8% (12 osób), w grupie zaś o wydłużonym czasie profilaktyki u 3,3% (5 osób). Do zgonów (1,3% 2 osoby) doszło w grupie o krótszym czasie profilaktyki. Spośród 17 pacjentów, u których wystąpiły punkty końcowe, u 12 czas profilaktyki był równy czasowi unieruchomienia, u 5 zaś trwał o 10 dni dłużej. Proksymalna zakrzepica żył głębokich Średni wiek pacjentów, u których stwierdzono ultrasonograficzne objawy proksymalnej zakrzepicy żył głębokich, wynosił 71 lat. Kobiety stanowiły 52,9% (n = 9) tej populacji. Okres podawania nadroparyny u 10 chorych (66,6%) był równy okresowi unieruchomienia (grupa I), u pozostałych zaś 5 chorych był przedłużony o 10 dni (grupa II). Chorzy, u których wystąpiła zakrzepica żył głębokich mimo przedłużonego okresu profilaktyki, należeli do grupy o dużym stopniu zagrożenia żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Średnia liczba czynników ryzyka u tych chorych wynosiła 3,4 (głównie zaawansowany wiek, niewydolność serca, otyłość i palenie papierosów). W grupie pacjentów o krótkim czasie stosowania profilaktyki średnia ta była mniejsza i wynosiła 2,3. U osób z dodatnim punktem końcowym (n = 17) najczęstszą przyczyną unieruchomienia była ostra choroba układu oddechowego (52,9%). Okres unieruchomienia w grupie pacjentów z potwierdzoną zakrzepicą żył głębokich (n = 15) wynosił średnio 8 dni i był niemal dwukrotnie dłuższy niż średni czas unieruchomienia pozostałych pacjentów. Najczęściej występującym czynnikiem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej była niewydolność serca, stwierdzona u 13 osób (86,6%). OMÓWIENIE W związku z potwierdzeniem dużego zagrożenia wystąpienia zakrzepicy żylnej u chorych internistycznych opracowano wytyczne określające czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz dotyczące profilaktyki tej choroby u pacjentów oddziałów zachowawczych [18,19]. Omawiane badanie wpisuje się w toczącą się dyskusję na temat optymalizacji okresu profilaktyki u chorych hospitalizowanych z przyczyn internistycznych, a protokół niezakończonego jeszcze badania EXCLAIM [20] (EXtended CLinical prophylaxis in Acutely Ill Medical patients) wskazuje, że przeważa pogląd o korzyściach klinicznych wynikających z wydłużania profilaktyki przeciwzakrzepowej. Ponieważ wraz z wiekiem zwiększa się ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej i jej powikłań [21], w prezentowanym badaniu brali udział jedynie pacjenci po 40. roku życia. Również do badania MEDENOX [4] kwalifikowano pacjentów po 40. roku życia. W badaniu PRO- TECT [16] przedział wiekowy pacjentów obejmował 18 85 lat, natomiast do analizy zbiorczej Cohena i wsp. [5] zakwalifikowano chorych po 60. roku życia (tab. 5). Zaawansowany wiek jest bowiem istotnym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żylnej [22,23]. Jednostki chorobowe, przyjęte jako kryteria wykluczenia z udziału w badaniu, wzorowano na badaniu MEDENOX [4] (ostra choroba układu oddechowego, niewydolność serca, rwa kulszowa) oraz badaniu PROTECT [16] (zaburzenia krążenia mózgowego z niedowładem połowiczym). W badaniu zastosowano w profilaktyce heparynę drobnocząsteczkową nadroparynę. W dużych wieloośrodkowych badaniach dotyczących profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej częściej wykorzystywano inne preparaty heparyny drobnocząsteczkowej (np. enoksaparynę [4], certoparynę [16], a także heparynę standardową [24] oraz pentasacharyd fonadaparynuks [5]). Miarą bezpieczeństwa zastosowanej profilaktyki jest odsetek chorych, u których wystąpiły krwawienia. Porównanie ważniejszych badań z prezentowanym pod względem skuteczności i bezpieczeństwa profilaktyki przeciwzakrzepowej wykazało podobieństwo w zakresie skuteczności i niespodziewany brak poważnych krwawień w badanej grupie, czego przyczyną mogły być kryteria włączenia i wyłączenia eliminujące m.in. pacjentów z chorobą nowotworową (tab. 6). Odsetek badanych, u których wystąpiły objawy zakrzepicy żylnej mimo zastosowanej profilaktyki, jest porównywalny we wszystkich cytowanych badaniach. W prezentowanym badaniu zastosowano profilaktykę nadroparyną w dawce 3800 5700 j.m., a odsetek chorych, u których mimo prowadzonej profilaktyki stwierdzono zakrzepicę żylną, wynosił 5,8%. Wynik ten był zbliżony do uzyskanego w analizie zbiorczej Cohena [5], w której zastosowanie profilaktyczne fondaparynuksu (2,5 mg) wiązało się z udokumentowaną zakrzepicą żylną u 5,6% chorych. W omawianym badaniu uwzględniono również pacjentów hospitalizowanych z powodu niedokrwiennego udaru mózgu. Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych... 155
Tabela 5. Zestawienie parametrów prezentowanego badania w porównaniu z wybranymi badaniami wieloośrodkowymi przyczyna hospitalizacji Badanie MEDENOX niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ostra infekcja, zapalenie jelit, rwa kulszowa Analiza zbiorcza Cohena i wsp. niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ostra infekcja Badanie PROTECT udar mózgu liczebność 291 321 272 300 wiek >40 lat >60 lat 18 85 lat >40 lat Badanie prezentowane niewydolność serca, ostra choroba układu oddechowego, udar mózgu, odwodnienie, rwa kulszowa zastosowany lek enoksaparyna 40 mg/d fondaparynuks 2,5 mg/d certoparyna 3000U anty-xa nadroparyna 0,4 0,6 ml/d główne metody diagnostyczne czas unieruchomienia flebografia USG dopler flebografia tomografia komputerowa USG dopler co najmniej 6 dni co najmniej 4 dni 12 16 dni 3 14 dni ultrasonograficzna próba uciskowa Tabela 6. Skuteczność i bezpieczeństwo profilaktyki przeciwzakrzepowej w poszczególnych badaniach Badanie MEDENOX (n = 360) Odsetek osób, u których stwierdzono zakrzepicę żylną zgon 5,5 0,7 3,4 Cohena i wsp. (n = 321) 5,6 3,3 0,2 PROTECT (n = 272) Bergmana i Neuharta (n = 207) badanie prezentowane (n = 300) 7,0 2,6 1,1 4,8 1,7 0,5 5,8 0,6 0 krwawienie Chorzy ci, ze względu na istniejący niedowład kończyny dolnej, są szczególnie zagrożeni zakrzepicą żylną, a zator tętnicy płucnej u tych pacjentów często jest przyczyną zgonu [25,26]. Szacuje się, że częstotliwość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u tych chorych waha się w granicach 30 75%, a śmiertelność z powodu zatoru tętnicy płucnej wynosi 1 2% [27]. Analizę skuteczności profilaktyki przeciwzakrzepowej prowadzonej za pomocą certoparyny i heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z niedokrwiennym udarem mózgu przedstawiono w badaniu PROTECT [16]. Wykazano, że oba rodzaje zastosowanych heparyn są równie skuteczne. Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wystąpiły u 7% badanych z grupy certoparyny i u 9,7% badanych z grupy stosującej heparynę standardową. W prezentowanym badaniu chorzy z niedokrwiennym udarem mózgu stanowili 12,3% (tj. 37 osób) wszystkich badanych. W tej grupie mimo zastosowanej profilaktyki objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wystąpiły u 3 osób (8,1%). Badania dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych internistycznych, przeprowadzone w różnych ośrodkach nieco się różnią pod względem przyjętych wskazań do profilaktyki przeciwzakrzepowej, wieku badanych, czynników ryzyka, stosowanych procedur diagnostycznych, czasu trwania zastosowanego leczenia profilaktycznego oraz okresu unieruchomienia. Czynnikiem różniącym jest również rodzaj zastosowanego leku (tab. 5). Wyniki badań jednoznacznie wskazują jednak, że taka populacja pacjentów odnosi wymierne korzyści z profilaktyki przeciwzakrzepowej. W przeciwieństwie do omawianego badania w przywołanych w niniejszej dyskusji publikacjach nie randomizowano pacjentów do grup o różnym czasie trwania profilaktyki, ponieważ nie oceniano zależności między skutecznością tej profilaktyki a czasem jej trwania. Nie uzależniano również bezpieczeństwa zastosowanej profilaktyki od powiązania między czasem jej stosowania a czasem unieruchomienia pacjenta. W pracy tej pokazano, że również w małym szpitalu stosowanie profilaktyki przynosi wymierne korzyści kliniczne u zróżnicowanej grupy pacjentów oddziału internistycznego. Wadą badania było to, że mimo wstępnych założeń jego siła nie pozwoliła na stwierdzenie istotnych statystycznie różnic miedzy grupami o różnym czasie profilaktyki, co wiąże się przynajmniej częściowo z nieoczekiwanym brakiem dużych powikłań krwotocznych. Do obserwacji tej przyczyniły się zapewne kryteria kwalifikacji do badania, w tym niekwalifikowanie chorych z nowotworem złośliwym, oraz skrupulatny nadzór internistyczny nad pacjentami. Ponadto aparat USG bez funkcji kolorowego doplera mógł nie wykrywać wszystkich przypadków zakrzepicy żylnej, był jednak wystarczający do oceny próby uciskowej rekomendowanego badania przesiewowego w takiej sytuacji klinicznej. Podsumowując, omówione badanie potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo profilaktyki przeciwzakrzepowej za pomocą nadroparyny u osób z ostrymi chorobami internistycznymi. Zaobserwowano tendencję do rzadszego występowania punktów końcowych u chorych otrzymujących profilaktycznie heparynę drobnocząsteczkową dłużej niż tylko w okresie unie- 156 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
ruchomienia. Sugeruje to, że uruchomienie pacjenta związane z poprawą stanu ogólnego nie eliminuje w pełni ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej w tej populacji chorych. Potrzebne są badania na większej grupie pacjentów hospitalizowanych z przyczyn internistycznych, aby stwierdzić, czy wydłużenie czasu profilaktyki ponad czas unieruchomienia przyniesie większe korzyści kliniczne niż profilaktyka ograniczona do czasu unieruchomienia. 25. Kamphuisen PW, Agnelli G, Sebastianelli M. Prevention of venous thromboembolism after acute ischemic stroke. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1187-1194. 26. Kelly J, Rudd A, Levis RR, et al. Screening for proximal deep vein thrombosis after acute ischemic stroke: a prospective study using clinical factors and plasma D-dimers. J Thromb Haemost. 2004; 2: 1321-1326. 27.Hillbom M, Erila T, Sotaniemi K, et al. Enoxaparin vs heparin for prevention of deepvein thrombosis in acute ischemic stroke: a randomized, double-blind study. Acta Neurol Scand. 2002; 106: 84-92. PIŚMIENNICTWO 1. Vaitkus PT, Leizorovicz A, Cohen AT, et al. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients. Thromb Haemost. 2005; 93: 76-79. 2. Clagett GP, Anderson FA, Geerts W. Prevention of venous thromboembolism. Chest. 1998; 114: S531-S560. 3. Heit JA. Venous thromboembolism epidemiology: implications for prevention and management. Semin Thromb Haemost. 2002; 28: 3-13. 4. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 1999; 341: 793-800. 5. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomized placebo controlled trial. Br Med J. 2006; 332: 325-329. 6. Jaffer AK, Brotman DJ. Prevention of venous thromboembolism in the geriatric patient. Clin Geriatr Med. 2006; 22: 93-111. 7. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost. 1999; 82: 610-619. 8. Zawilska K, Łopaciuk S. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. In: Łopaciuk S, ed. Zakrzepy i zatory. Warszawa, WL PZWL, 2002: 383-399. 9. Agnelli G, Sonaglia F. Prevention of venous thromboembolism. Thromb Res. 2000; 97: V49-V62. 10. Carter CJ. The pathophiysiology of venous thrombosis. Progr Cardiovasc Dis. 1994; 36: 439-446. 11. Gloviczki P, Yao ST. Kliniczny przewodnik chorób żył. Bielsko-Biała, Alfa-Medica- Press, 2003; 1: 11-112. 12. Zawilska K. Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Med Prakt. 2005; 6 (Suppl): 1-56. 13. Geerts WH, Jay RM, Code KI, et al. A comparison of low-dose heparin with lowmolecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med. 1996; 335: 701-707. 14. Gerhart TN, Yatts HS, Robertson HS, et al. Low-molecular-weight heparinoid compared with warfarin for prophylaxis of deep-vein thrombosis in patients who are operated on for fracture of the hip: a prospective, randomized trial. J Bone Joint Surg Am. 1991; 73: 494-502. 15. Dentala F, Douketis JD,Gianni M, et al. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med. 2007; 146: 278-288. 16. Diener HC, Ringelstein EB, von Kummer R, et al. Prophylaxis of thrombotic and embolic events in acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin certoparin: results of the PROTECT trial. Stroke. 2006; 37: 139-144. 17. Fraisse F, Holzapfel L, Coulaud JM, et al. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161: 1109-1114. 18. Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J, et al. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol. 2001; 20: 1-37. 19. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA. Prevention of venous thromboembolism. Chest. 2004; 126: S338-S400. 20. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, et al. Extended-duration thromboprophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility: methodology for the EXCLAIM study. J Thromb Thrombolysis. 2006; 22: 31-38. 21. Kearon C. Epidemiology of venous thromboembolism. Semin Vasc Med. 2001; 1: 7-26. 22. Jaffer AK, Brotman DJ. Prevention of venous thromboembolism in the geriatric patient. Clin Geriatr Med. 2006; 22: 93-111. 23. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107 (23 Suppl 1): I4-I8. 24. Bergmann JF, Neuhart E. Multicenter randomized double-blind study of enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical illness. Thromb Haemost. 1996; 76: 529-534. Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych... 157