RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 198098 (21) Numer zgłoszenia: 350312 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 01.02.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 01.02.2000, PCT/GB00/00280 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 10.08.2000, WO00/45818 PCT Gazette nr 32/00 (51) Int.Cl. A61K 31/505 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) (54) Zastosowanie leku statyny - kwasu (E) -7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2- -[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6- -enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA (30) Pierwszeństwo: 06.02.1999,GB,9902591.8 06.02.1999,GB,9902594.2 (73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB,Sodertalje,SE THE UNIVERSITY COURT OF THE UNIVERSITY OF ABERDEEN,Aberdeen,GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: 02.12.2002 BUP 25/02 (72) Twórca(y) wynalazku: Norman Eugene Cameron,Aberdeen,GB Mary Anne Cotter,Aberdeen,GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.05.2008 WUP 05/08 (74) Pełnomocnik: Kossowska Janina, PATPOL Sp. z o.o. PL 198098 B1 (57) 1. Zastosowanie leku statyny - kwasu (E)-7-[4-(4- -fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu neuropatii cukrzycowej. 7. Kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA i drugą substancję aktywną, znamienna tym, że jako inhibitor reduktazy HMG CoA zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylo- sulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6- -enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, a jako drugą substancję aktywną zawiera antagonistę AlI, którym jest kandesartan. 10. Kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA i drugą substancję aktywną, znamienna tym, że jako inhibitor reduktazy HMG CoA zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, a jako drugą substancję aktywną zawiera inhibitor ACE, którym jest lizynopryl.
2 PL 198 098 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie leku statyny - kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku oraz kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA. Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) skutecznie hamują syntezę cholesterolu w wątrobie przez pobudzanie receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Leki te są obecnie podstawowym czynnikiem w leczeniu wszystkich hipercholesterolemii, za wyjątkiem stosunkowo rzadko występującej homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii. Leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA może spowodować regresję zmian miażdżycowych w naczyniach, zaś niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA powodują zmniejszenie śmiertelności. Na rynku dostępne są różne inhibitory reduktazy HMG-CoA określane wspólnie jako statyny. Twórcy wynalazku stwierdzili, że statyny, w szczególności kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie (Czynnik), którego sól wapniową pokazano na Fig. 1, i atorwastatyna wywołują poprawę prędkości przewodnictwa nerwowego (NCV) i przepływ krwi przez nerwy w modelu zwierzęcym neuropatii cukrzycowej. Zatem, statyny można zastosować do poprawy neuropatii cukrzycowej, w cukrzycy typu I albo II. Przykłady statyn obejmują, przykładowo, prawastatynę (Pravachol ), lowastatynę (Mevacor ), simwastatynę (Zocor ), ceriwastatynę (Lipobay ), fluwastatynę (Lescol ), atorwastatynę (Lipitor ) oraz Czynnik, którego strukturę pokazano na Figurze 1. Czynnik został ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 0521471 oraz w Bioorganic and Medicinal Chemistry (1997) 5 (2): 437-444, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA. Korzystna sól wapniowa pokazana jest na Fig. 1. Atorwastatyna została ujawniona w US 5,273,995, lowastatyna w US 4,231,938, simwastatyna w US 4,450,171 i US 4,346,227, prawastatyna jest ujawniona w US 4,346,227, fluvastatyna jest ujawniona w US 4,739,073, ceriwastatyna w US 5,177,080 i US 5,006,530. Inne związki, które wykazują aktywność hamującą wobec reduktazy HMG-CoA, można łatwo zidentyfikować stosując znane w dziedzinie testy. Przykłady takich testów ujawniono w US 4,231,938 w kolumnie 6 i WO84/02131 na str. 30-33. Zastosowanie inhibitorów reduktazy aldozy albo inhibitorów ACE w polepszaniu NCV i leczeniu neuropatii cukrzycowej ujawniono w PCT/GB98/01959. Zastosowanie antagonistów AlI do poprawy NCV i leczenia neuropatii cukrzycowej ujawniono w WO93/20816. Odpowiednie inhibitory reduktazy aldozy obejmują, przykładowo, epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467 (kwas 3,4-dihydro-2,8-diizopropylo-3-tiokso-2H-1,4-benzoksazyno-4-octowy), SNK-860 ((2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro(chromano-4,4'-imidazoliyno)-2-karboksamid)), ADN-138 (8'-chloro-2',3'-dihydrospiro(pirolidyno-3,6'(5'H)-pirolo(1,2,3-d)(1,4)benzooksazyno)-2,5,5'-trion), AS-3201 ((R)-(-)-2-(4-bromo-2-fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-4-spiro-3'-pirolidyno-1,2',3,5'- -tetron), zenarestat, sorbinyl, metosorbinyl, imirestat i minalrestat (WAY-121509). Odpowiednie inhibitory ACE obejmują, np. benazepyl, benazeprilat, kaptopryl, delapryl, fentiapryl, fozynopryl, imidapryl, libenzapryl, moeksypryl, pentopryl, peryndopryl, piwopryl, chinapryl, chinaprylat, ramipryl, spirapryl, spiraprilat, trandolapryl, zofenopryl, ceronapryl, enalapryl, indolapryl, ilzynopryl, alacepryl i cilazapryl. Korzystny inhibitor ACE obejmuje np. lizynopryl albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie. Odpowiedni antagoniści AlI obejmują, np. losartan, irbesartan, walsartan i kandesartan. Korzystnym antagonistą AlI jest kandesartan. W EP 482498 opisane są metody zapobiegania cukrzycy i komplikacjom cukrzycowym polegające na podawaniu leku obniżającego poziom cholesterolu w połączeniu z inhibitorem ACE. W publikacji tej przedstawiona jest teoria, że za neurotoksyczność odpowiedzialne są lipoproteiny o niskiej gęstości. W EP 482498 nie wskazano ani nie sugerowano zastosowania inhibitora reduktazy HMG CoA (statyny) do leczenia neuropatii cukrzycowej lub poprawy prędkości przewodnictwa nerwowego i przepływu krwi przez nerw u pacjentów cierpiących na neuropatię cukrzycową. W EP 482498 nie wskazano ani nie sugerowano specyficznych kombinacja takiego inhibitora reduktazy HMG CoA jak kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6- -izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy lub jego
PL 198 098 B1 3 farmaceutycznie dopuszczalne sole z antagonistą AlI lub inhibitorem ACE lub kombinacji, które wykazywałyby większy efekt niż tylko addytywny. Wynalazek dotyczy zastosowania leku statyny - kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2- -[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu neuropatii cukrzycowej. Korzystnie statynę stosuje się w kombinacji z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy obejmującej epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, kwas 3,4-dihydro-2,8-diizopropylo-3-tiokso- -2H-1,4-benzoksazyno-4-octowy (AD-5467), (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro(chromano-4,4'-imidazolidyno)-2-karboksamid, 8'-chloro-2',3'-dihydrospiro(pirolidyno-3,6'(5'H)-pirolo(1,2,3-d)(1,4)benzooksazyno)-2,5,5'-trion (ADN-138), (R)-(-)-2-(4-bromo-2-fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-4-spiro-3'-pirolidyno-1,2',3,5'-tetron (AS-3201), zenarestat, sorbinil, metylosorbinil, imirestat, minalrestat (WAY-121509), benazepryl, benazeprilat, kaptopryl, delapryl, fentiapryl, fozinopryl, imidopryl, libenzapryl, moeksypryl, pentopryl, peryndopryl, piwopryl, chinapryl, chinaprylat, ramipryl, spirapryl, spiraprylat, trandolapryl, zofenopryl, ceronapryl, enalapryl, indolapryl, lizynopryl, alacepryl, cilazapryl, losartan, irbesartan, walsartan i kandesartan. Korzystnie też statynę stosuje się w kombinacji z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy obejmującej insulinę, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, 5-[[6-(2-fluorofenylo)metoksy]-2-naftalenylo]metylo-2,4-tiazolidynodion (MCC-555), kwas (S)-2-etoksy-3[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy, kwas 3-{4-[2(4-tert-butoksykarbonyloaminofenylo)etoksy]fenylo}-(S)-2-etoksypropanowy, glimepiryd, glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, glikwidon i tolazamid, metforminę, akarbozę i repaglinid. Korzystnie statynę - kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)- amino]pitymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy stosuje się w kombinacji z lizynoprylem. Korzystnie statynę - kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)- amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy stosuje się w kombinacji z kandesartanem. Korzystnie statyną jest sól wapniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo- (metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydrohept-6-enowego. Wynalazek ponadto dotyczy kombinacji farmaceutycznej inhibitora reduktazy HMG CoA i antagonisty AlI, w której inhibitorem reduktazy HMG CoA jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2- -[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie, korzystnie sól wapniową a antagonistą AlI jest kandesartan. Korzystna kombinacja farmaceutyczna obejmuje kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2- -[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, korzystnie sól wapniową i kandesartan, w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Wynalazek również dotyczy kombinacji farmaceutycznej inhibitora reduktazy HMG CoA i inhibitora ACE, w której inhibitorem reduktazy HMG CoA jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2- -[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie, korzystnie sól wapniowa, a inhibitorem ACE jest lizynopryl. W korzystnej kombinacji farmaceutycznej kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo- (metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie, korzystnie sól wapniowa i lizynopryl są w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Jak widać z powyższego statyny mają nowe zastosowanie do leczenia neuropatii cukrzycowej, szczególnie do poprawy prędkości przewodnictwa nerwowego i przepływu krwi przez nerw u pacjentów cierpiących na cukrzycę. Rozwiązania według wynalazku mogą zostać wykorzystane w leczeniu neuropatii u pacjentów cierpiących na cukrzycę. Podawanie statyny pacjentowi cierpiącemu na neuropatię cukrzycową wpływa na poprawę prędkości przewodnictwa nerwowego i/lub przepływu krwi przez nerw u pacjenta. Statyny można podawać w kombinacji z innymi lekami stosowanymi do leczenia cukrzycy albo powikłań cukrzycowych, takich jak neuropatia, nefropatia, retinopatia i zaćma. Przykłady takiego leczenia obejmują czynniki uwrażliwiające na insulinę, insulinę oraz doustne środki hipoglikemiczne (które podzielono na cztery klasy leków: pochodne sulfonylomocznika, biguanidy, prandialowe regulatory glukozy i inhibitory alfa-glukozydazy). Przykłady czynników uwrażliwiających na insulinę obejmują np. troglitazon, roziglitazon, pioglitazon, (5-[[6-(2-fluorofenylo)metoksy]-2-naftalenylo]metylo-2,4-tiazolidynodion
4 PL 198 098 B1 (MCC-555), kwas (S)-2-etoksy-3[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy i kwas 3- -{4-[2(4-tert-butoksykarbonyloaminofenylo)etoksy]fenylo}-(S)-2-etoksy propanowy. Przykłady sulfonylomoczników obejmują glimepiryd, glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, glikwidon i tolazamid. Przykładem biguanidów jest metformina. Przykładem inhibitora alfa-glukozydazy jest akarboza. Przykładem prandialowych regulatorów glukozy jest repaglinid. Kombinację farmaceutyczną można podawać przez dawkowanie każdego ze składników kombinacji pacjentowi w oddzielnych pojedynczych postaciach dawkowania, razem albo kolejno. Alternatywnie, kombinacja farmaceutyczna może być podana w jednej postaci dawkowania. Stąd, dalszy aspekt wynalazku obejmuje kompozycję farmaceutyczną obejmującą kombinację farmaceutyczną, jak opisana, wraz z nośnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie i/lub rozcieńczalnikiem. Kombinacja farmaceutyczna według wynalazku może być podawana w sposób standardowy np. doustnie albo pozajelitowo, w takich postaciach użytkowych, jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszki, zawiesiny albo roztwory wodne lub olejowe, emulsje, zawiesiny albo roztwory wodne lub olejowe do wstrzyknięć. Postacie takie muszą obejmować substancję nośnikową, zaróbkę, substancję zwilżającą, bufor, czynnik wypełniający, przeciwutleniacz, środek dyspergujący itp. W szczególności, korzystne są kombinacje do podawania doustnego. Dawka statyny, inhibitora reduktazy aldozy, antagonisty AlI albo inhibitora ACE przeznaczona do podawania zależy od kilku czynników, np. wieku, ciężaru ciała i zaawansowania leczonego stanu, jak również drogi podania, postaci i schematu dawkowania, żądanego rezultatu. Długotrwałe podawanie inhibitora ACE w dawkach skutecznych terapeutycznie może być szkodliwe albo dawać niepożądane efekty uboczne, np. może prowadzić do istotnego pogorszenia funkcji nerek, w tym hiperkaliemii, neutropenii, obrzęku nerwowonaczyniowego, zaczerwienienia albo biegunki czy suchego kaszlu. Podawanie ARI w dawkach koniecznych do zahamowania reduktazy aldozy wystarczającego do wywołania istotnego korzystnego działania terapeutycznego może również spowodować szkodliwe działania albo efekty uboczne. Rozwiązania według niniejszego wynalazku zmniejszają problemy wynikające z podawania ARI albo inhibitora ACE samych, a ponadto zapewniają uzyskanie większego działania terapeutycznego niż możliwe do uzyskania przy użyciu pojedynczego czynnika podawanego osobno. Neuropatia cukrzycowa obejmuje złożony mechanizm albo wiele mechanizmów, które zapoczątkowują kaskadę zmian biochemicznych, które z kolei prowadzą do zmian strukturalnych. Mogą one powodować powstawanie różnorodnych populacji pacjentów. Kolejną zaletą wynalazku jest możliwość dostosowania leczenia do potrzeb konkretnej populacji. Kombinacja Czynnika z inhibitorem ACE, korzystnie lizynoprylem, oraz kombinacja Czynnika z antagonistą AlI, korzystnie kandesartanem działa addytywnie albo synergistycznie w leczeniu neuropatii, w szczególności wpływa na NCV albo przepływ krwi przez nerw u pacjentów z cukrzycą. Jednostki dawkowania, takie jak tabletki albo kapsułki zwykle zawierają, przykładowo, od 1 do 100 mg statyny, i/lub od 0,1 do 500 mg inhibitora reduktazy aldozy i/lub od 0,1 do 500 mg inhibitora ACE. Korzystnie jednostki dawkowania zawierają przykładowo, od 5 do 80 mg statyny, i/lub od 0,1 do 100 mg inhibitora reduktazy aldozy i/lub od 0,1 do 100 mg antagonisty AlI i/lub od 0,1 do 100 mg inhibitora ACE. Rozwiązania według wynalazku umożliwiają prowadzenie sposobu leczenia neuropatii cukrzycowej, w którym skuteczną terapeutycznie ilość statyny i inhibitora reduktazy aldozy albo antagonisty AlI albo inhibitora ACE podaje się do organizmu np. doustnie albo pozajelitowo. Jeśli leczony pacjent ma ciśnienie krwi normalne, inhibitor ACE albo antagonista AlI podawane są w ilościach niższych niż konieczne do wywołania spadku ciśnienia. Jeżeli leczony pacjent ma podwyższone ciśnienie krwi, inhibitor ACE albo antagonista AlI podawane są w ilościach zwykle stosowanych do wywołania spadku ciśnienia. Działanie kombinacji farmaceutycznej według wynalazku można badać wykorzystując jeden albo wiele znanych z publikacji modeli neuropatii cukrzycowej. Rozwiązania według wynalazku można wykorzystać w zapobieganiu, zwolnieniu rozwoju, albo do poprawy przewodnictwa nerwów u pacjentów cierpiących na cukrzycę, stąd są szczególnie korzystne w leczeniu neuropatii cukrzycowej. Działanie lecznicze można wykazać, przykładowo, przez pomiar znaczników, takich jak prędkość przewodnictwa nerwowego, przepływ krwi przez nerw, pomiar amplitudy potencjałów wywołanych w nerwie, jakościowe badanie czucia, badanie funkcji autonomicznych i zmian morfometrycznych. Doświadczalnie, można przeprowadzić badania analogiczne do opisanych w Diabetologia 1992, tom 35: 12-18 i 1994, tom 37: 651-663. Rozwiązania według wynalazku można wykorzystać w leczeniu albo zapobieganiu rozwoju choroby związanej z upośledzeniem prędkości przewodnictwa nerwowego u zwierzęcia ciepłokrwistego
PL 198 098 B1 5 (w tym człowieka), wymagającego takiego leczenia, które obejmuje podawanie zwierzęciu ilości skutecznej terapeutycznie kombinacji farmaceutycznej albo kompozycji opisanej wyżej. Rozwiązania według wynalazku można wykorzystać w odwracaniu zaburzonej prędkości przewodnictwa nerwowego u zwierzęcia ciepłokrwistego (w tym człowieka), wymagającego takiego leczenia, obejmujący podawanie zwierzęciu ilości skutecznej terapeutycznie kombinacji farmaceutycznej albo kompozycji opisanej wyżej. Dawki Czynnika można podawać w zależności od pożądanego działania obniżającego cholesterol w zakresie 5-80 mg dziennie w dowolnej liczbie dawek jednostkowych. Odpowiednie dawki statyn, inhibitorów ACE, inhibitorów reduktazy aldozy albo antagonistów AlI są takie jak handlowo dostępne i można je dalej zmniejszać według przedstawionych tutaj zaleceń lub według zaleceń podanych w publikacjach takich jak Monthly Index of Medical Specialities (P.O.BOX 43, Ruislip, Middlesex, UK). Poniżej przedstawione nieograniczające przykłady służą jedynie ilustracji wynalazku. P r z y k ł a d 1 Do odpowiednich kompozycji farmaceutycznych inhibitora reduktazy aldozy (ARI) należą: Tabletka 1 mg/tabletkę ARI 100,00 Laktoza Ph. Eur. 182,75 Sól sodowa kroskarmelozy 12,00 Pasta skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) 2,25 Stearynian magnezu 3,00 Tabletka 2 mg/tabletkę ARI 50,00 Laktoza Ph. Eur. 223,75 Sól sodowa kroskarmelozy 6,00 Skrobia kukurydziana 15,00 Poliwinylopirolidon (5% wag./obj. pasty) 2,25 Stearynian magnezu 3,00 Tabletka 3 mg/tabletkę ARI 1,00 Laktoza Ph. Eur. 93,25 Sól sodowa kroskarmelozy 4,00 Skrobia kukurydziana (5% wag./obj. pasty) 0,75 Stearynian magnezu 1,00 Kapsułka 1 mg/kapsułkę ARI 10,00 Laktoza Ph. Eur. 448,50 Stearynian magnezu 1,50 P r z y k ł a d 2 Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne inhibitora ACE obejmują: Tabletka 1 mg/tabletkę Inhibitor ACE 100,00 Skrobia kukurydziana 50,00 Żelatyna 7,50 Celuloza mikrokrystaliczna 25,00 Stearynian magnezu 2,50 Tabletka 2 mg/tabletkę Inhibitor ACE 20,00 Skrobia preżelowana 82,00 Celuloza mikrokrystaliczna 82,00 Stearynian magnezu 1,00 P r z y k ł a d 3 Kapsułka mg Czynnik 5,00 Laktoza 42,50 Skrobia kukurydziana 20,00
6 PL 198 098 B1 Celuloza mikrokrystaliczna 32,00 Skrobia preżelowana 3,30 Hydrotalcyt 1,10 Stearynian magnezu 1,10 Kapsułki zawierające 1, 2, 5 albo 10 mg Czynnika można uzyskać w podobny sposób stosując mniej albo więcej laktozy, utrzymując ciężar wypełnienia równy 105 mg. P r z y k ł a d 4 Kapsułka mg Czynnik 5,00 Lizynopryl 10,00 Laktoza 42,50 Skrobia kukurydziana 20,00 Celuloza mikrokrystaliczna 32,00 Skrobia preżelowana 3,30 Hydrotalcyt 1,10 Stearynian magnezu 1,10 P r z y k ł a d 5 Pacjenta wymagającego leczenia neuropatii cukrzycowej leczy się Czynnikiem (10 mg) i lizynoprylem (10 mg). Lizynopryl podaje się dwa razy dziennie, zaś Czynnik raz dziennie. P r z y k ł a d 6 Męskie szczury Sprague-Dawley, w wieku 19 tygodni na początku badania, podzielono na dwie grupy, grupę kontrolną bez cukrzycy i grupę u której wywołano cukrzycę przez podanie dootrzewnowe streptozotocyny (40-45 mg/kg; świeży roztwór w soli fizjologicznej). Cukrzycę potwierdzono w 24 godziny później przez oznaczenie hiperglikemii i glukozurii (Visidex II i Diastix, Ames, Slough, UK). Szczury z cukrzycą badano co tydzień i codziennie ważono. Zwierzęta były odrzucane z badania, jeśli stężenie glukozy we krwi spadło poniżej 20 mm, zaś ciężar ciała rósł w ciągu 3 dni. Próbki pobierano z żyły ogonowej albo tętnicy szyjnej po końcowym doświadczeniu w celu oznaczenia stężenia glukozy (metoda GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Niemcy). Po 6 tygodniach nieleczonej cukrzycy grupy szczurów leczono Czynnikiem przez dalsze 2 tygodnie rozpuszczonym w wodzie do picia. Na zakończenie okresu leczenia, szczury znieczulono tiobutabarbitonem przez wstrzyknięcie dootrzewnowe (50-100 mg/kg). Tchawicę cewnikowano w celu sztucznej wentylacji i stosowano cewnik do tętnicy szyjnej w celu badania ciśnienia krwi. Prędkość przewodnictwa motorycznego badano (jak to uprzednio opisano; Cameron i in., Diabetologia 1993, tom 36: 299-304) pomiędzy guzem kulszowym i kolanem, na rozgałęzieniach nerwów do mięśnia przedniego podudzia, które jest reprezentatywne dla całego nerwu kulszowego pod względem podatności na cukrzycę i skutki leczenia. Prędkość przewodnictwa czuciowego w nerwie odpiszczelowym badano pomiędzy pachwiną a kostką (jak to uprzednio opisano; Cameron i in., Quarterly Journal of Experimental Physiology, 1989, tom 74:917-926). Przepływ krwi przez nerw kulszowy badano polarografii mikroelektrodowej klirensu wodoru (jak opisano przez Cameron i in., Diabetologia, 1994, 37:651-663). Nerw eksponowano pomiędzy guzem kulszowym i kolanem po czym skórę wokół nacięcia przyszyto do metalowego pierścienia tworząc rodzaj basenu wypełnionego olejem parafinowym, którego temperaturę utrzymywano w zakresie 35-37 C za pomocą podgrzewania promieniowaniem. Mikroelektrodę platynową izolowaną szkłem wprowadzono w środkowej części nerwu i spolaryzowano na 250 mv względem skórnej elektrody odniesienia. Do gazów oddechowych dodano 10% wodoru, zmniejszając odpowiednio stężenie azotu do 70% i tlenu do 20%. Kiedy przepływ wodoru rejestrowany przez elektrodę ustabilizował się uzyskując stan równowagi w krwi tętniczej, dopływ wodoru zamknięto, zwiększając równocześnie zawartość azotu. Krzywą klirensu wodoru rejestrowano do uzyskania poziomu podstawowego, określanego jako nie obniżanie się prądu elektrody przez 5 minut. W celu oceny przepływu krwi, krzywe digitalizowano i dopasowano krzywą wykładniczą do danych stosując oprogramowanie komputerowe z nieliniową regresją. Najlepiej dopasowany wykładnik stanowił miarę przepływu krwi.
PL 198 098 B1 7 Dane Wszystkie dane wyrażono jako średnią ± SEM (liczba szczurów w nawiasie). Prędkość przewodnictwa motorycznego nerwu kulszowego Wartości kontrolne kontrola bez cukrzycy 64,04±0,46(10) 8 tygodniowa cukrzyca + nośnik 50,35±0,93(6) Atorwastatyna 9cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 20 mg/kg 61,53±0,76(6) cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 50 mg/kg 63,59±0,69(6) Czynnik cukrzyca + 2 tygodnie dawki 20 mg/kg 63,34±0,61(8) oznaczenie reakcji na dawkę 5 grup po 8 szczurów - dawka w zakresie 0,3-20 mg/kg ED 50 = 2,3 mg/kg Prędkość przewodzenia czuciowego nerwu piszczelowego Wartości kontrolne kontrola bez cukrzycy 61,0 m/s 9±0,67(10) 8 tygodniowa cukrzyca + nośnik 52,77 m/s±0,79(6) Atorwastatyna cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 20 mg/kg 59,77±0,67(6) cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 50 mg/kg 60,72±0,79(6) Czynnik cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 20 mg/kg 60,57m/s±0,83(8) Oznaczenie reakcji na dawkę 5 grup po 8 szczurów - dawka od 0,3-20 mg/kg ED 50 = 0,9 mg/kg Przepływ krwi przez nerw kulszowy Wartości kontrolne kontrola bez cukrzycy 17,89 ml/min/100 g (tkanki nerwu)±0,65(10) 8 tygodni cukrzyca + nośnik 8,82 ml/min/100 g±0,56(6) Atorwastatyna cukrzyca + 2 tygodnie dawki 50 mg/kg 16,96±1,39 ml/min/100 g(6) Czynnik cukrzyca + 2 tygodnie dawki 20 mg/kg 16,19±0,51 ml/min/100 g(8) Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie leku statyny - kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu neuropatii cukrzycowej. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek statynę stosuje się w kombinacji z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy obejmującej epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, kwas 3,4-dihydro-2,8-diizopropylo-3-tiokso-2H-1,4-benzoksazyno-4-octowy (AD-5467), (2S,4S)-6-fluoro- -2',5'-dioksospiro(chromano-4,4'-imidazolidyno)-2-karboksamid (SNK 860), 8'-chloro-2',3'-dihydrospiro- (pirolidyno-3,6'(5'h)-pirolo(1,2,3-d)(1,4)benzooksazyno)-2,5,5'-trion (ADN-138), (R)-(-)-2-(4-bromo-2- -fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-4-spiro-3'-pirolidyno-1,2',3,5'tetron (AS-3201), zenarestat, sorbinyl, metylosorbinyl, imirestat, minalrestat (WAY-121509), benazepryl, benazeprilat, kaptopryl, delapryl, fentiapryl, fozynopryl, imidapryl, libenzapryl, moeksypryl, pentopryl, peryndopryl, piwopryl, chinapryl, chinaprylat, ramipryl, spirapryl, spiraprylat, trandolapryl, zofenopryl, ceronapryl, enalapryl, indolapryl, lizynopryl, alacepryl, cilazapryl, losartan, irbesartan, walsartan i kandesartan. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek statynę stosuje się w kombinacji z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy obejmującej insulinę, troglitazon, roziglitazon, pioglitazon 5- -[[6-(2-fluorofenylo)metoksy]-2-naftalenylo]metylo-2,4-tiazolidynodion (MCC-555), kwas (S)-2-etoksy- -3[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy, kwas 3-{4-[2(4-tert-butoksykarbonyloaminofenylo)etoksy]fenylo}-(S)-2-etoksypropanowy, glimepiryd, glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, glikwidon i tolazamid, metforminę, akarbozę i repaglinid.
8 PL 198 098 B1 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek statynę - kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy stosuje się w kombinacji z lizynoprylem. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek statynę - kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy stosuje się w kombinacji z kandesartanem. 6. Zastosowanie według zastrz. 1-5, znamienne tym, że lekiem statyną jest sól wapniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)- -3,5-dihydrohept-6-enowego. 7. Kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA i drugą substancję aktywną, znamienna tym, że jako inhibitor reduktazy HMG CoA zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, a jako drugą substancję aktywną zawiera antagonistę AlI, którym jest kandesartan. 8. Kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że obejmuje kwas (E)-7-[4- -(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept- -6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie i kandesartan, w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. 9. Kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że obejmuje sól wapniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]- (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego i kandesartan. 10. Kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA i drugą substancję aktywną, znamienna tym, że jako inhibitor reduktazy HMG CoA zawiera kwas (E)-7-[4-(4- -fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, a jako drugą substancję aktywną zawiera inhibitor ACE, którym jest lizynopryl. 11. Kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że obejmuje kwas (E)-7- -[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie i lizynopryl w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. 12. Kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, że obejmuje sól wapniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5- -ylo](3r,5s)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego i lizynopryl. Rysunki
PL 198 098 B1 9
10 PL 198 098 B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.