Szpiczak mnogi IgA z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi opis przypadku

DONIESIENIA KLINICZNE Beata KUMIEGA 2 Teresa WOLSKA-SMOLEÑ 1 Aleksander B. SKOTNICKI 1 Szpiczak mnogi IgA z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi opis przypadku IgA multiple myeloma with adverse prognostic factors a case report 1 Katedra i Kliniki Hematologii Collegium Medium UJ w Krakowie Kierownik: Prof. hab. med. Aleksander B. Skotnicki 2 Oddzia³ Chorób Wewnêtrznych z Pododdzia³em Hematologii Wojewódzkiego Szpitala Podkarpackiego w Kroœnie Ordynator: Dr n. med. Andrzej Paprocki Dodatkowe s³owa kluczowe: szpiczak mnogi delecja chromosomu 13 talidomid bortezomib Additional key words: multiple myeloma the chromosome 13 deletion thalidomide bortezomib Adres do korespondencji: Beata Kumiega 38-400 Krosno, ul. Lelewela 10/28 Tel.: 0-660 443 750 e-mail: bkumiega@interia.pl Szpiczak IgA jest drug¹, co do czêstoœci postaci¹ szpiczaka mnogiego. Œrednie prze ycie w szpiczaku mnogim wynosi 3 lata i zale y od obecnoœci okreœlonych czynników rokowniczych. Status cytogenetyczny sta³ siê najwa niejszym z nich. Delecja chromosomu 13 jest niezale nym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym w szpiczaku mnogim i ³¹czy siê ze specyficznymi cechami biologicznymi. Pacjenci z zaburzeniami dotycz¹cymi chromosomu 13 maj¹ mniejsze prawdopodobieñstwo odpowiedzi na leczenie i krótsze œrednie ca³kowite prze ycie. Przedstawiamy przypadek chorego z postaci¹ choroby, oporn¹ nawet na nowe strategie terapeutyczne (talidomid, bortezomib). Opis przypadku T.N. 43-letni chory zosta³ przekazany dnia 16.10.2006 do Kliniki Hematologii CMUJ w Krakowie z Kliniki Nefrologii z podejrzeniem szpiczaka mnogiego. W Klinice Nefrologii pacjent hospitalizowany by³ z powodu niewydolnoœci nerek rozpoznanej w szpitalu rejonowym. Od 6 tygodni zauwa y³ bóle pleców, barków, prawego biodra. Powy szym dolegliwoœciom towarzyszy³o os³abienie, ³atwe mêczenie siê, poty nocne bez innych objawów ogólnych. W Klinice Nefrologii wdro ono leczenie zachowawcze (p³yny, furosemid, deksametazon, kwas pamidronowy) uzyskuj¹c poprawê funkcji nerek. Badania laboratoryjne wykonane przy przyjêciu do Kliniki Hematologii by³y nastêpuj¹ce: OB 120/150, Hb 9,1 g/dl, erytrocyty 2,81 x 10 12 /l, leukocyty 6,08 x 10 9 /l, p³ytki 34 x 10 9 /l, kreatynina 130 umol/l (w Klinice Nefrologii- 334,8 umol/l), mocznik 12,9 mmol/l (w Klinice Nefrologii- 24.9 mmol/l), kwas moczowy 257 umol/l (w Klinice Nefrologii - 541 umol/l), wapñ 2,37 mmol/l (w Klinice Nefrologii - 3,48 mmol/l), proteinogram- bia³ko ca³kowite 112,0 g/l, albuminy 37,94 % (30,0 g/l), alfa1- globuliny 0.12 %, alfa2- globuliny 1,46%, beta- globuliny 60,49%, gammaglobuliny 0 (w surowicy bia³ko monoklonalne zawarte ca³kowicie we frakcji beta), IgG 3.6 g/l (n: 7,0-16,0 g/l), IgA 47,1 g/l (n: 0,7-4,0), IgM poni ej 0.17 g/l (n: 0,4-2,3 g/l), ³añcuchy kappa 0,76 g/l (n: 1,7-3,7 g/l), ³añcuchy lambda 14,6 g/l (n: 0,9-2,1 g/l), k/l 0,05 (n: 1,35-2,65), beta2 mikroglobulina 7,64 mg/l, CRP 9,38 mg/l, w badaniu moczu stwierdzono obecnoœæ monoklonalnej strefy ³añcuchów lekkich- ³añcuchy kappa poni ej 7,91 mg/l, ³añcuchy lambda 37,4 mg/l. W wykonanym badaniu cytologicznym szpiku kostnego stwierdzono 57% komórek plazmatycznych (rycina 1) a w badaniu histopatologicznym szpiku kostnego wykazano 90% naciek plazmocytów CD138+ wykazuj¹cych ³añcuchy lekkie immunoglobulin lambda. Badanie radiologiczne koœæca ujawni³o zmiany osteolityczne tylko w koœciach miednicy. Wobec powy szych danych rozpoznano szpiczaka mnogiego IgA lambda w stopniu zaawansowania IIIB wg Durie- IgA multiple myeloma is the second most frequent variant of multiple myeloma. The median survival is about 3 years and depends on presence, or not, certain prognostic factors. Cytogenetic status has become the most important of them. The presence of the chromosome 13 deletion is an independent adverse prognostic marker in multiple myeloma and is associated with specific biological features. Patients with the chromosome 13 alterations are less likely to respond to treatment and have a shorter median overall survival. We present a case of IgA multiple myeloma, which was even resistant to new therapeutic strategies (thalidomide, bortezomib). Salmona, a wg IPI- stadium 3. W Klinice wykonano równie badanie cytogenetyczne szpiku kostnego. Analiza FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ) ujawni³a delecjê w rejonie pr¹ ka 13q14.3 w 104 z 200 analizowanych j¹der interfazalnych oraz utratê ca³ego chromosomu 13 pary w 16 z 200 analizowanych j¹der. Aberracjê: -13/del 13q14.3 stwierdzono w 60% analizowanych komórek. Od 19.10.2006 chory rozpocz¹³ leczenie cytostatyczne wg schematu CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametason) oraz comiesiêczne wlewy do ylne kwasu pamidronowego w dawce 90 mg. Ze wzglêdu na obni- ony poziom hemoglobiny w³¹czono leczenie darbepoetyn¹ alfa w dawce 500 ug co 3 tygodnie podskórnie. Od paÿdziernika 2006 do stycznia 2007 pacjent otrzyma³ cztery kursy CTD, wymagaj¹c równoczeœnie regularnych przetoczeñ koncentratu krwinek czerwonych. Z powodu braku spodziewanych efektów leczenia erytropoetyn¹ odstawiono darbepoetynê alfa. Kilka dni po podaniu czwartego kursu CTD chory przyjêty zosta³ do kliniki z nasilonymi dolegliwoœciami bólowymi dolnego odcinka krêgos³upa, uniemo liwiaj¹cymi poruszanie siê. Wykonane badania laboratoryjne wykaza³y niedokrwistoœæ i ma³op³ytkowoœæ wiêkszego stopnia ni przy rozpoznaniu, niewielk¹ redukcjê bia³ka ca³kowitego i bia³ka monoklonalnego, podwy szenie poziomu CRP i LDH, natomiast prawid³ow¹ funkcjê nerek. Badanie KT odcinków Th, L i S, krêgos³upa oprócz nasilonych zmian osteolitycznych koœci krêgos³upa, eber i miednicy ujawni³o lity naciek obejmuj¹cy przestrzeñ Th4 do S1, wnikaj¹cy do kana³u krêgowego ze znacznym uciskiem worka oponowego i jego zawartoœci (rycina 2, 3) Opisany naciek penetrowa³ dodatkowo do otworów miêdzykrêgowych, przechodz¹c w kierunku jamy op³ucnej oraz w kierunku miêœni grzbietu. Do leczenia w³¹czono deksametazon i narkotyczne œrodki przeciwbólowe, przetoczono koncentraty krwinek czerwonych i p³ytkowych, wykonano radioterapiê odcinka Th11-L5 krêgos³upa (20 Gy w piêciu frakcjach). W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano 459

wyraÿne zmniejszenie dolegliwoœci bólowych., co umo - liwi³o pacjentowi poruszanie siê. Z uwagi na opornoœæ na dotychczasow¹ terapiê (niedokrwistoœæ, ma³op³ytkowoœæ œwiadcz¹ce o intensywnym zajêciu szpiku kostnego, nadal wysoki poziom bia³ka monoklonalnego w surowicy, progresja zmian kostnych, pojawienie siê nacieków pozakostnych) pacjenta zakwalifikowano do chemioterapii wg schematu VMPT (bortezomib, melfalan, prednison, talidomid). Przed w³¹czeniem jednak zaplanowanego leczenia, chory przyjêty zosta³ do kliniki w stanie ciê kim z niewydolnoœci¹ oddechow¹, z ponownie nasilonymi trudnoœciami w poruszaniu siê. W badaniu fizykalnym zauwa ono w okolicy potylicznej czaszki po stronie prawej oraz na szyi po tej samej stronie bolesny guz o twardej konsystencji (rycina 4) Nad lewym p³ucem do okolicy k¹ta ³opatki badano st³umienie wypuku z os³abieniem szmeru pêcherzykowego. Poza poprzednio opisanymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych wykazano znacznie podwy szony poziom CRP (59,8 mg/l). Badanie RTG klatki piersiowej potwierdzi³o obecnoœæ p³ynu w lewej jamie op³ucnowej a RTG czaszki obecnoœæ du ego osteolitycznego ubytku w koœci potylicznej. Wykonano punkcjê lewej jamy op³ucnowej z ewakuacj¹ p³ynu, ponownie przetoczono koncentrat krwinek czerwonych i p³ytkowych, a nastêpnie dnia 28.02.2007 rozpoczêto chemioterapiê wed³ug schematu EDAP (etopozyd, cisplatyna, arabinozyd cytozyny, deksametazon). Zastosowane leczenie pacjent przeby³ bez istotnych powik³añ, jedynie z niewielk¹ biegunk¹, granulocytopeni¹ wymagaj¹c¹ podania GCS-F. W wyniku wdro onej chemioterapii uzyskano poprawê stanu ogólnego, ust¹pienie dusznoœci a tak e obserwowanych przy przyjêciu nacieków czaszki, szyi. Zaobserwowano równie po raz pierwszy normalizacjê poziomu bia³ka ca³kowitego, proteinogramu. Po miesi¹cu pacjent przyjêty zosta³ do kliniki celem podania zaplanowanego wczeœniej cyklu VMPT. W trakcie prowadzonej chemioterapii dosz³o do gwa³townej progresji klinicznej (odroœniêcie guza prawej po³owy potylicy, prawej strony szyi oraz dodatkowo pojawienie siê twardego nacieku eber po stronie lewej z p³ynem w jamie op³ucnowej). Wobec tego zrezygnowano z dwóch ostatnich iniekcji bortezomibu, decyduj¹c siê na podanie II cyklu EDAP. Efekt powy szego leczenia by³ równie zadowalaj¹cy ze wzglêdu na poprawê stanu ogólnego, ust¹pienie dolegliwoœci bólowych i stwierdzanych zmian guzowatych., regresjê p³ynu op³ucnowego oraz poprawê wyników biochemicznych (spadek parametrów bia³kowych). Chory otrzyma³ nastêpnie dwa kursy EDAP z kolejnymi przetoczeniem koncentratu krwinek czerwonych i p³ytkowych (w trakcie i po zakoñczeniu chemioterapii) oraz paliatywne napromienienie okolicy potylicznej czaszki i eber po stronie lewej. Zaobserwowano natomiast gorsze efekty leczenia wyra aj¹ce siê odrastaniem guzów czaszki, szyi i œciany klatki piersiowej miêdzy kolejnymi kursami chemioterapii, ponownym wzrostem poziomu bia³ka monoklonalnego, utrzymuj¹c¹ siê niedokrwistoœci¹ i ma³op³ytkowoœci¹ (wynikaj¹cymi najpewniej z intensywnego zajêcia szpiku kostnego). Wykonane ok. 2 tygodnie po podaniu IV cyklu EDAP badanie cytologiczne szpiku kostnego wykaza³o 78% naciek plazmocytów. Ze wzglêdu na brak mo liwoœci uzyskania trwa³ej poprawy stanu pacjenta leczeniem cytostatycznym oraz wyczerpanie dawki leczenia radioterapeutycznego pacjenta zakwalifikowano do leczenia objawowego. Kilka dni po wypisaniu ze szpitala pacjent zmar³ wœród objawów wyraÿnej progresji klinicznej z cechami niewydolnoœci oddechowej i skazy ma³op³ytkowej. Omówienie Szpiczak mnogi (MM myeloma multiplex) jest jednym z najczêstszych nowotworów hematologicznych [8]. Jest chorob¹ zaliczan¹ do gammapatii monoklonalnych, charakteryzuj¹cych siê obecnoœci¹ klonu komórek plazmatycznych, które produkuj¹ bia³ko monoklonalne bêd¹ce jednorodn¹ immunoglobulin¹ (jedna klasa ³añcuchów ciê kich i jeden typ ³añcuchów lekkich) lub jej fragmentem. Szpiczak IgA jest drug¹, co Rycina 1 Obraz cytologiczny szpiku kostnego. Obecne dojrza³e i niedojrza³e plazmocyty z wyraÿnymi j¹derkami. Bone marrow smear. Rycina 2 Tomografia komputerowa odcinka lêdÿwiowego krêgos³upa. Nieprawid³owa masa powoduj¹ca destrukcjê ebra prawego oraz zmiana osteolityczna w przedniej czêœci trzonu krêgu piersiowego. Widoczne czêœci krêgu z wyraÿn¹ sklerotyczn¹ przebudow¹ struktury kostnej i licznymi drobnymi ogniskami rozrzedzenia. Computed tomography of the lumbar spine. do czêstoœci postaci¹ szpiczaka mnogiego (30% przypadków), po czêstszym szpiczaku IgG (55%) [15]. Chorzy z MM prze ywaj¹ œrednio 3-4 lata, ale zauwa a siê w tutaj zasadnicze ró nice. S¹ pacjenci, którzy umieraj¹ w ci¹gu kilku miesiêcy po rozpoznaniu, inni natomiast yj¹ ponad 5, a nawet 10 lat. Wynika to z heterogennoœci choroby, dotycz¹cej zarówno biologii komórki nowotworowej jak i czynników zwi¹zanych z gospodarzem. Dlatego wa nym zadaniem jest okreœlenie czynników prognostycznych, które s¹ istotne dla zrozumienia przebiegu klinicznego choroby, zakwalifikowania pacjenta do odpowiedniej grupy ryzyka i podjêcia w³aœciwych dzia³añ terapeutycznych. Kryteria diagnostyczne szpiczaka mnogiego obejmuj¹ obecnoœæ bia³ka monoklo- 460 B. Kumiega i wsp.

Rycina 3 Tomografia komputerowa krêgos³upa. Rozsiane zmiany osteolityczne krêgów. W tylnej czêœci trzonu krêgu L1 nieprawid³owa masa z widoczn¹ destrukcj¹ tkanki kostnej, penetruj¹ca w kierunku kana³u krêgowego, silnie modeluj¹ca tyln¹ powierzchniê worka oponowego. Computed tomography of the spine. Rycina 4 Chory T.N. Naciek koœci potylicznej zniekszta³caj¹cy prawy zarys czaszki i szyi. Case T.N. nalnego we krwi i/lub moczu oraz klonu komórek plazmatycznych w szpiku kostnym lub w biopsji tkankowej. Natomiast do rozpoznania objawowego szpiczaka mnogiego niekonieczny jest obecnie poziom bia³ka monoklonalnego przekraczaj¹cy 30 g/l czy zwiêkszenie iloœci komórek plazmatycznych w szpiku ponad 10%. Rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego wymaga obecnoœci okreœlonych uszkodzeñ organów lub tkanek (myeloma-related organ or tissue impairment ROTI). Do tego typu uszkodzeñ nale ¹: zwiêkszony poziom wapnia we krwi, niewydolnoœæ nerek, niedokrwistoœæ z poziomem hemoglobiny 2,0 g/dl poni ej dolnej granicy normy, uszkodzenia koœci pod postaci¹ zmian osteolitycznych lub osteoporozy z lub bez z³amañ kompresyjnych oraz inne jak zespó³ nadlepkoœci krwi, amyloidoza, nawracaj¹ce infekcje bakteryjne, pozaszpikowe nacieki plazmocytów. Niezwykle istotnym krokiem w diagnostyce i leczeniu choroby jest okreœlenie czynników prognostycznych, poniewa umo liwiaj¹ rokowanie co do czasu prze ycia. Mo na je podzieliæ na: 1) zale ne od masy guza i powik³añ choroby, 2) zale ne od gospodarza i 3) zwi¹zane z wrodzonymi w³asnoœciami z³oœliwego klonu komórkowego [6,16]. Niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi pierwszej grupy obecnymi u przedstawianego pacjenta w momencie rozpoznania by³y: wysoki poziom beta2- mikroglobuliny tj. 7,64 mg/l, niedokrwistoœæ z poziomem Hb 9,1 g/dl i ma³op³ytkowoœæ z liczb¹ p³ytek krwi 34 x 10 9 /l (co wynika z zajêcia szpiku kostnego), du y odsetek komórek plazmatycznych w rozmazie szpiku kostnego tj. ok. 57% (90% naciek plazmocytów w bad. hist.-pat.), niewydolnoœæ nerek z poziomem kreatyniny 334,8 umol/l, hiperkalcemia z poziomem Ca 3,48 mmol/l, hipoalbuminemia z poziomem albumin 30 g/l, podwy szone stê enie CRP tj. 9,38 mg/ml. Nale y zauwa yæ, e stê enie B2-mikroglobuliny jest u ytecznym czynnikiem rokowniczym w momencie diagnostyki, ale nie w trakcie dalszego przebiegu choroby, a wykorzystuje siê j¹ wraz ze stê eniem albumin do okreœlenia stadium wg IPI [11]. Natomiast odwracalna niewydolnoœæ nerek, obecna u przedstawianego pacjenta a wystêpuj¹ca u 20% do 60% pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nie wp³ywa zasadniczo na prze ycie pacjentów w porównaniu z chorymi maj¹cymi prawid³ow¹ funkcjê nerek [1]. Niekorzystne czynniki zale ne od gospodarza tj. wiek (powy ej 65r ) i stan ogólny (stan sprawnoœci pacjenta powy ej 2 wg WHO) by³y w tym przypadku nieobecne. Znalezionymi niekorzystnymi cechami klonu nowotworowego by³y: typ bia³ka monoklonalnego- IgA lambda i zaburzenia cytogenetyczne pod postaci¹ aberracji -13/del 13q14.3. Stadium zaawansowania choroby reprezentuj¹ce masê guza oceniono jako IIIB wg systemu klasyfikacyjnego Durie- Salmona orazzgodnie z przewidywaniami- jako stadium 3 wg IPI [11]. Nale y dodaæ, e przewidywany œredni okres prze ycia pacjenta w stadium IIIB wg DS wynosi 24 miesi¹ce oraz 29 miesiêcy w stadium 3 wg IPI [11]. Szpiczak mnogi jest chorob¹ nowotworow¹, charakteryzuj¹c¹ siê g³êbok¹ niestabilnoœci¹ genetyczn¹. Nieprawid³owoœci ka- 461

riotypu obserwowane s¹ u 30% do 50% przypadków, jeœli wykorzystuje siê badanie cytogenetyczne metod¹ klasyczn¹ i prawie u wszystkich pacjentów, jeœli pos³ugujemy siê technik¹ FISH [16]. Ró nice w detekcji wynikaj¹ z niskiej zdolnoœci proliferacyjnej plazmocytów i trudnoœci w uzyskaniu odpowiedniej iloœci metafaz, koniecznych do analizy kariotypu metod¹ klasyczn¹. Najczêstszymi zaburzeniami s¹: 1) translokacje obejmuj¹ce locus ³añcuchów ciê kich immunoglobulin (region 14q32), 2) trisomie chromosomów 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 oraz 3) aberracje chromosomu 13 [13,15,16]. Jednym z pierwszych chromosomowych zaburzeñ, które wyró ni³y grupê pacjentów o z³ym rokowaniu by³a ca³kowita lub czêœciowa delecja chromosomu 13. Wykazano np. e chorzy z wysokim poziomem beta2- mikroglobuliny i anomali¹ chromosomu 13 maj¹ ca³kowite prze ycie krótsze (ok. 25 miesiêcy) ni pacjenci bez tych zaburzeñ (OS ok. 111 miesiêcy) [12]. Œrednie prze ycie pacjentów z tym zaburzeniem cytogenetycznym jest podobne w grupie leczonej chemioterapi¹ klasyczn¹ i w grupie leczonej intensywnie z przeszczepieniem komórek macierzystych, przy czym rokowania nie poprawia nawet tandemowe przeszczepienie komórek macierzystych [10,12]. Anomaliê chromosomu 13 wykrywa siê u 15% do 20% pacjentów wykorzystuj¹c cytogenetykê klasyczn¹ i u 50% pacjentów, jeœli u ywa siê techniki FISH [9,16]. Donosi siê o gorszym rokowaniu tej anomalii genetycznej, jeœli stwierdzona zostanie metod¹ cytogenetyki klasycznej [12]. Delecja chromosomu 13 jest obserwowana w podobnym % u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w trakcie diagnostyki jak i wznowy, wystêpuje we wszystkich stadiach choroby. Koreluje natomiast z chorob¹ agresywn¹ i wystêpuje u 70% pacjentów z bia³aczk¹ plazmocytow¹ [2]. Du o rzadziej zaburzenie to obserwuje siê w gammapatii monoklonalnej o nieznanym znaczeniu tzw. MGUS (ok. 20% u ywaj¹c techniki FISH) [3]. Nale y zauwa yæ, e pacjenci ze szpiczakiem mnogim poprzedzonym MGUS maj¹ delecjê chromosomu 13 w 70% przypadków w porównaniu z MM de novo, gdzie zaburzenie to dotyczy 31% pacjentów. Wyci¹gniêto, wiêc wniosek, e monosomia chromosomu 13, bêd¹ca, co prawda wczesnym zdarzeniem w patogenezie choroby, ale póÿniejszym ni translokacje obejmuj¹ce locus ³añcucha ciê kiego immunoglobulin, wi¹ e siê z transformacj¹ MGUS do MM i odró nia szpiczaki mnogie post-mgus od postaci de novo [3]. Natomiast nie wykazano zwi¹zku aberracji chromosomu 13 z okreœlonym typem bia³ka M. Bior¹c pod uwagê wszystkie wymienione czynniki ryzyka pacjent mia³ postaæ choroby z rokowaniem niekorzystnym. Zgodnie ze standardem postêpowania terapeutycznego u pacjentów ze szpiczakiem mnogim poni ej 65 r.., u chorego zastosowano chemioterapiê indukuj¹c¹ remisjê z talidomidem, co poprzedzaæ mia³o wysokodawkowan¹ chemioterapiê z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Talidomid jest lekiem dzia³aj¹cym wielokierunkowo poprzez: 1) zahamowanie wzrostu komórek szpiczakowych i pobudzenie apoptozy, 2) zahamowanie angiogenezy podœcieliska szpiku, 3) os³abienie interakcji plazmocytów z komórkami podœcieliska szpiku, 4) wzbudzenie reakcji limfocytów T i NK przeciw komórkom szpiczakowym oraz 5) zahamowanie produkcji niektórych cytokin [9,22]. Obecnie rekomendowane leczenie indukuj¹ce z zastosowaniem talidomidu, poparte jest wynikami wielu badañ potwierdzaj¹cych wy sz¹ skutecznoœæ talidomidu stosowanego z deksametazonem nad samym deksametazonem czy chemioterapi¹ wg schematu VAD (winkrystyna, doxorubicyna, deksametason) [7, 19]. Stosuj¹c talidomid z deksametazonem jako leczenie I rzutu uzyskiwano ponad 60% obiektywnych odpowiedzi, definiowanych jako co najmniej 50% redukcjê bia³ka M we krwi [12]. Podczas leczenia talidomidem rokowanie jest gorsze w przypadku obecnoœci zaburzeñ cytogenetycznych, podwy szonego poziomu beta2-mikroglobuliny, co obserwowano u naszego pacjenta [4]. W momencie rozpoznania pacjent prezentowa³ niewydolnoœæ nerek, która ust¹pi³a pod wp³ywem wdro onego leczenia zachowawczego z zastosowaniem deksametazonu. Podobnie korzystne efekty leczenia obserwuje siê stosuj¹c talidomid w monoterapii, jak i w po³¹czeniu z deksametazonem. Niewydolnoœæ nerek nie ma istotnego wp³ywu na toksycznoœæ powy szego leczenia, jednak donoszono, e terapia talidomidem mo e wywo³aæ ciê k¹ hiperkalemiê u pacjentów dializowanych [21]. Poniewa zastosowane cztery kursy CTD okaza³y siê nieskuteczne, a nawet dosz³o do rozwoju nacieków pozaszpikowych, rozwa ono u pacjenta leczenie II rzutu z zastosowaniem bortezomibu, co jest obecnie postêpowaniem rekomendowanym w przypadku choroby opornej i nawrotowej. Bortezomib jest nowym lekiem, którego mechanizm dzia³ania polega na hamowaniu proteasomu czyli kompleksu enzymatycznego, degraduj¹cego bia³ka istotne w regulacji cyklu komórkowego. Celem dzia³ania leku jest szlak NF-kB, aktywny w niektórych komórkach nowotworowych, a promuj¹cy wytwarzanie czynników wzrostu, moleku³ adhezyjnych i czynników antyapoptotycznych. Efektem dzia³ania bortezomibu (hamowanie aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-kB) jest wobec tego zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych, indukcja apoptozy, zahamowanie angiogenezy a tak e os³abienie interakcji plazmocytów z podscieliskiem szpiku kostnego [9, 22]. Bardzo wa n¹ cech¹ tego leku jest zwiêkszenie wra liwoœci komórek szpiczakowych na leki cytostatyczne. Bortezomib okaza³ siê skuteczny w leczeniu opornego i nawrotowego szpiczaka mnogiego zarówno w monoterapii (35% ca³kowitych odpowiedzi), jak i w skojarzeniu ze sterydami (50% ca³kowitych odpowiedzi) lub chemioterapi¹ [22]. W badaniach Polskiej Grupy Szpiczakowej odpowiedÿ na monoterapiê bortezomibem w opornej lub nawrotowej postaci choroby uzyskano nawet u 47,5% chorych [8]. Wykazano poza tym, e pacjenci z delecj¹ chromosomu 13 po leczeniu bortezomibem maj¹ podobn¹ do chorych bez tego zaburzenia cytogenetycznego czêstoœæ odpowiedzi i prze ycia [14]. Natomiast gorsz¹ odpowiedÿ na leczenie bortezomibem wykazano w grupie pacjentów starszych i z du ym (ponad 50%) naciekiem plazmocytów w szpiku kostnym, a pacjenci nie odpowiadaj¹cy na leczenie mieli krótsze œrednie prze ycie (6 do 9 miesiêcy) [20]. Udowodniono równie dobre efekty lecznicze po³¹czenia bortezomibu, melfalanu, prednisonu i talidomidu (VMPT) w opornej i nawrotowej postaci szpiczaka mnogiego (czêœciowa remisja PR- 67% w tym bardzo dobra czêœciowa odpowiedÿ VGPR- 43%) [17]. Dlatego te zadecydowano o podaniu pacjentowi chemioterapii wg powy szego schematu. Niestety przed uzyskaniem leku (Velcade) chory zosta³ przyjêty do kliniki z wyraÿn¹ progresj¹, dlatego zastosowano chemioterapiê ratunkow¹ typu EDAP. Jak donosi piœmiennictwo schemat EDAP jest skuteczny u 40% chorych opornych na wczeœniejsze leczenie. Dane dotycz¹ jednak chorych nie reaguj¹cych na terapiê MP czy VAD [5]. Opisywanym istotnym powik³aniem takiego leczenia jest gor¹czka neutropeniczna. Natomiast ciê ka mielosupresja bywa krótka z mo liwoœci¹ podawania kolejnych kursów leczenia po 3-4 tygodniach. Nie opisywano równie ciê kich pozaszpikowych powik³añ, w tym niewydolnoœci nerek [5]. Powy szy schemat chemioterapii okaza³ siê u opisywanego pacjenta skuteczniejszy od poprzednio stosowanego leczenia, zarówno pod wzglêdem klinicznym jak i laboratoryjnym. Po drugim cyklu chemioterapii zaobserwowano jednak narastaj¹c¹ opornoœæ na stosowane leczenie. Niespe³na miesi¹c po czwartym cyklu wg schematu EDAP pacjent zmar³ nagle w domu wœród objawów niewydolnoœci oddechowej. Szpiczak mnogi IgA w stadium zaawansowania IIIB wg DS z obecnoœci¹ aberracji chromosomu 13 jest postaci¹ choroby Ÿle rokuj¹c¹. Nawet zastosowanie nowych strategii terapeutycznych (talidomid, bortezomib) mo e nie przynieœæ spodziewanego efektu leczenia. Dlatego nadal aktualne wydaje siê stwierdzenie, e jest to choroba nieuleczalna, a ci¹g³y postêp w jej leczeniu jest spraw¹ pierwszoplanow¹. Piœmiennictwo 1. Alexanian R., Barlogie B., Dixon D.: Renal failure in multiple myeloma: pathogenesis and prognostic implications. Arch. Intern. Med. 1990, 150, 1693. 2. Avet- Loiseau H., Facon T., Grosbois B. et al.: Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history, immunological features, and clinical presentation. Blood 2002, 99, 2185. 3. Avet- Loiseau H., Li JY., Morineau N. et al.: Monosomy 13 is associated with the transition of monoclonal gammapathy of undetermined significance to multiple myeloma. Blood 1999, 94, 2583. 4. Barlogie B., Desikan R., Eddlemon P. et al.: Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single- agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001, 98, 492. 5. Barlogie B., Velasquez WS., Alexanian R. et al.: Etoposide, dexamethason, cytarabine, and cisplatin in vincristine, doxorubicin, and dexamethasone- refractory myeloma. J. Clin. Oncol. 1989, 7, 1514. 6. Blade J.: Multiple myeloma: diagnosis, staging and criteria of response. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association 2007, 1, 102. 7. Cavo M., Zamagni E., Tosi P. et al.: Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine- 462 B. Kumiega i wsp.

doxorubicin- dexamethasone ( VAD ) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005, 106, 35. 8. Dmoszyñska A.: Terapie celowane w szpiczaku plazmocytowym. Acta Haematologica Polonica 2005, 36, suplement 1, 52. 9. Dmoszyñska A.: Aktualne pogl¹dy na leczenie szpiczaka plazmocytowego. Acta Haematologica Polonica 2006, 37, suplement 4, 37. 10. Fonseca R., Harrington D., Oken MM. et al.: Biological and prognostic significance of interphase fluorescence in situ hybridization detection of chromosome 13 abnormalities in multiple myeloma. Cancer Research 2002, 62, 715. 11. Greipp PR., San Miguel J., Durie BG. et al.: International staging system for multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 3412. 12. Harousseau J.L., Richardson P.: Multiple Myeloma. Hematology Jan 2004, 1, 237. 13. Hideshima T., Bergsagel PL., Kuehl WM. et al.: Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications. Blood 2004, 104, 607. 14. Jagannath S., Richardson PG., Sonneveld P. et al.: Bortezomib appears to overcome the poor prognosis conferred by chromosome 13 deletion in phase 2 and 3 trials. Leukemia 2007, 21, 151. 15. Kraj M.: Szpiczak plazmocytowy. Onkologia kliniczna Wydawnictwo Medyczne Borgis Warszawa 2006, tom II, 1321. 16. Kuehl W.M., Bergsagel L.: Early genetic events provide the basis for a clinical classification of multiple myeloma. Hematology 2005, 2005, 346. 17. Palumbo A., Ambrosini M.T., Benevolo G. et al.: Bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide for relapsed multiple myeloma. Blood 2007, 109, 2767. 18. Palumbo A., Avonto I., Falco P. et al.: Novel treatment approaches in multiple myeloma. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association 2007, 1, 108. 19. Rajkumar SV., Blood E., Vesole D. et al.: Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Co- operative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2006, 24, 431. 20. Richardson PG., Barlogie B., Berenson J. et al.: A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N. Engl. J. Med. 2003, 348, 2609. 21. Richardson P.G., Mitsiades C., Schlossman R. et al.: New drugs for myeloma. The Oncologist 2007, 12, 664. 22. Skotnicki A.B., Dmoszyñska A., Jurczyszyn A., Wolska-Smoleñ T.: Nowe mo liwoœci terapeutyczne w szpiczaku mnogim. Acta Haematologica Polonica 2006, 37, Supl. 1, 18. 463