ĆWICZENIE 2 Farmakokinetyka wlewu dożylnego Celem ćwiczenia jest wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych leku podanego drogą wlewu dożylnego w modelu 1-kompartmentowym z wykorzystaniem programu TopFit 2.0 oraz analiza zależności pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi leku na podstawie symulacji komputerowej wlewu dożylnego i po jego zakończeniu w modelu 1- kompartmentowym. Wprowadzenie. Podanie leku drogą wlewu dożylnego polega na wprowadzeniu do krążenia pewnej (zwykle dużej) dawki leku D przez czas T, ze stałą szybkością k 0 (proces zerowego rzędu). Proces ten może być rozważany jako wielokrotne podanie leku przy nieskończenie małych przedziałach dawkowania. Stężenie leku we krwi w czasie trwania wlewu dożylnego opisuje równanie: Gdy czas trwania wlewu jest równy pięciu biologicznym okresom półtrwania danego leku, d k0 C 1- e V K -KT k 0 D T iv zostanie osiągnięty stan stacjonarny (C ss ) (w około 95 %). W tym momencie ustala się stan równowagi między szybkością podawania leku (szybkość wlewu, k 0 ) a szybkością jego eliminacji (K). Css k0 K V d k Cl 0 s W przypadku niektórych leków, ze względu na stosunkowo długi czas ustalania się C ss przed rozpoczęciem wlewu podaje się jednorazową dawkę dożylną w celu szybkiego osiągnięcia pożądanego stężenia leku. 1
Stałą szybkości eliminacji pierwszego rzędu można obliczyć z wyników otrzymanych po zakończeniu wlewu: C Cmaks e Kt lnc lnc maks K t Cmaks maksymalne stężenie leku w chwili zakończenia wlewu (t = 0)Jeżeli wlew trwał wystarczająco długo: C C K t ss e Cmaks C ss Wykonanie ćwiczenia lnc ln Css K t a) Farmakokinetyka wlewu dożylnego - model 1-kompartmentowy w oparciu o program komputerowy TopFit 2.0. Choremu podawano pewien lek we wlewie dożylnym przez 12 h ze stałą prędkością 40 mg/h. W tabeli 1 przedstawiono uzyskane wyniki pomiarów stężenia (C) [mg/l] tego leku w osoczu krwi w czasie trwania wlewu (T) [h] i po jego zakończeniu (t ) [h]. Oblicz podstawowe parametry farmakokinetyczne w oparciu o program komputerowy TopFit 2.0. Tabela 1. Stężenia leku w odpowiednich punktach czasowych T, podczas wlewu [h] C [mg/l] 1 3,3 2 5,4 4 7,6 6 8,7 8 9,3 10 9,6 12 9,5 t, po zakończeniu wlewu C [mg/l] 2 4,1 4 1,8 6 0,76 8 0,33 10 0,14 2
1. Uruchomić program TopFit2.0. 2. Otwiera się strona MENU SELECTION a na niej MAIN MENU, z którego należy wybrać opcję 4 EDIT HEADER. Otwiera się strona HEADER, która należy opisać, zmieniając okienka tabulatorem, a następnie wcisnąć klawisz F1 (Save). 3. Z MAIN MENU wybrać opcję 5 EDIT DATA. 4. Otwiera się strona FORMULATION DATA. Po wciśnięciu klawisza spacji wybiera się sposób podania leku (bolus/infusion). 5. Wcisnąć klawisz F7. Otwiera się strona DOSING TABLE. Przy pomocy spacji należy rozwinąć listę jednostek czasu i podanej dawki. W tabelce należy wpisać czas t = 0, podaną dawkę leku i czas trwania wlewu a następnie zatwierdzić klawiszem F1. 6. Wcisnąć klawisz F8. Otwiera się strona DATA SETS. Po jej opisaniu należy zatwierdzić klawiszem F1. 7. Podwójnie wcisnąć klawisz F8. Do tabeli należy wpisać dane dotyczące stężeń oznaczonych w odpowiednich punktach czasowych z tabeli powyżej. Nacisnąć F1 trzykrotnie. 8. Z MAIN MENU wybrać opcję 8 ENTER METHODS MENU, a z METHODS MENU opcję 2 STANDARD COMPARTMENT MODELS. 9. Z SELECT DISPOSITION MODEL należy wybrać opcję 1 ONE COMPARTMENT. 10. Ze STANDARD COMPARTMENT MODELS należy wybrać opcję 1 SELECT DATA SETS. 11. Na stronie LIST SELECTION należy zaznaczyć myszą z lewej strony przy pozycji 1 i wcisnąć F1. 12. Ze STANDARD COMPARTMENT MODEL wybrać opcję 6 START ITERATION. 13. Na stronie RESULTS MENU wybrać opcję 2 VIEW GRAPHICS. Przeanalizować przebieg wykresu z asystentem. 14. Po naciśnięciu F10 na ekranie ponownie pojawia się RESULTS MENU, z którego należy wybrać opcję 1 VIEW RESULTS. 15. Otwiera się strona LIST SELECTION. Aby przeglądać dane należy zaznaczyć READY (F1). Przedstaw uzyskane wyniki: C ss, k e, t 0,5, Cl s, V d i MRT w tabeli 2 a następnie omów z asystentem prowadzącym ćwiczenie. 3
Tabela 2. Wartości parametrów farmakokinetycznych leku w modelu 1-kompartmentowym po podaniu leku we wlewie dożylnym Parametr farmakokinetyczny Jednostka Wartość C ss k e t 0,5 Cl s V d MRT b) Komputerowa symulacja wlewu dożylnego zależności pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi podczas wlewu dożylnego i po jego zakończeniu w modelu 1- kompartmentowym. 1. Uruchomić plik o nazwie wlew. 2. Wpisać dane dotyczące wlewu dożylnego: - czas trwania wlewu (T): 5 h - szybkość wlewu (k 0 ): 200 mg/h - stała szybkości eliminacji (K): 0,8 h -1 - objętość dystrybucji (V d ): 20 l 3. Przedyskutuj przebieg otrzymanych wykresów c = f(t) i ln(c) = f(t) z asystentem prowadzącym ćwiczenie. 4. W celu zmiany parametrów wlewu wpisać zm i nacisnąć ENTER. 5. Każdorazowo wpisać symbol parametru, który ma być zmieniony. Po zmianie parametru naciskamy klawisz w, aby na ekranie pojawił się wykres. Interpretujemy podane wykresy, zapisując wnioski. Parametry wlewu należy zmieniać i wpisywać wartości zgodnie z listą podaną poniżej: - objętość dystrybucji (V d ): 10 l, następnie 40 l - stała szybkości eliminacji K: 0,4 h -1, następnie 1,6 h -1 - szybkość wlewu (k 0 ): 100 mg/h, następnie 400 mg/h - czas trwania wlewu (T): 2,5 h, następnie 10 h. 4
Tabela 3. Wpływ parametrów farmakokinetycznych na stężenie w stanie stacjonarnym (C ss ) i stałą szybkości eliminacji (K) Zmieniany parametr C ss K V d K k 0 T c) Rozwiązywanie zadań i przedyskutowanie wyników z asystentem. Zagadnienia do przygotowania: Farmakokinetyka wlewu dożylnego 5