Leczenie biologiczne w nieswoistych zapaleniach jelit - Dlaczego? Co? Kiedy? VI Małopolskie Dni Edukacji w Nieswoistych Zapaleniach Jelit
Co to są nieswoiste zapalenia jelit? Grupa chorób w których dochodzi do rozwoju immunologicznie mediowanego zapalenia z punktem wyjścia w przewodzie pokarmowym
Co to jest zapalenie?
Jaka jest patogeneza NZJ
Jakie to są choroby? Choroba Crohna (CD) Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) Niesklasyfikowane nieswoiste zapalenie jelita grubego (IBDU)
Jak często występują NZJ 3 500 000 chorych w Europie 25% chorych ma objawy <18 roku życia 10-15% ma ustalone rozpoznanie < 18 roku życia
NZJ - coraz częściej? Benchimol E Gut 2009
Przewód pokarmowy
Interakcja NZJ a 1,5 2 m 2 powierzchnia skóry 100 m 2 powierzchnia płuc 200 m 2 powierzchnia jelit 10 4 genów 10 5 białek 10 13 zróżnicowanych komórek 10 14 bakterii jelitowych (~2 kg)
Jakie są objawy NZJ? Z przewodu pokarmowego Z poza przewodu pokarmowego 10
Jak przebiega NZJ? Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1430-38
Skumulowane prawdopodobieństwo (%) Przebieg kliniczny choroby Crohna 100 90 80 70 60 50 Penetrująca 40 30 20 10 Zapalna Zwężająca 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 MIESIĄCE Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244.
Dobór właściwego leczenia 13
Jakie są cele leczenia NZJ? Uzyskanie i utrzymanie remisji Zapewnienie prawidłowego wzrostu i dojrzewania Zapobieganie powikłaniom Związanymi z chorobą Związanymi z leczeniem Ograniczenie operacji Zapewnienie dobrej jakości życia
Co to są leki biologiczne? Leki biologiczne - grupa leków ściśle związana z cząsteczkami biologicznie czynnymi naturalnie występującymi w organizmie człowieka, działających przez wpływ na mediowane przez nie mechanizmy. Leki biologiczne mogą: naśladować funkcje prawidłowych białek ludzkich wpływać na interakcje między różnymi biologicznie czynnymi cząsteczkami wpływać na receptory komórkowe
Jakie leki? Corte C i wsp. WJG 2013
Leki biologiczne Lek Rejestracja No leczonych pacjentów Infliximab 1998 (2006 od 6 rż) Mechanizm działania Droga podania Dawka 2 mln Anty-TNF I.V. 5-10mg/kg co 4-8 tyg. Adalimumab 2007 Anty-TNF S.C. 40 mg co 1-2 tyg/ Certolizumab 2008 Aty-TNF S.C. 400 mg co 4 tyg. Natalizumb 2006/2008 CD Antyintegryna α4 Ustekinumab 2009 Anty- IL12&23 Vedolizumab 2013 Antyintegryna α4β7 IV SC 90 mg co 12 tyg. IV 300mg
Jakie są wskazania do leków biologicznych? Choroba Leśniowskiego-Crohna Choroba oporna na leczenie konwencjonalne Niemożność indukcji remisji Mimo sterydoterapii Niemożność utrzymania remisji Mimo optymalizacji leczenia immunomodulującego Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Choroba oporna na leczenie konwencjonalne Niemożność indukcji remisji Mimo sterydoterapii Niemożność utrzymania remisji Mimo optymalizacji leczenia aminosalicylanami i inmmunomodulatorami
Infliximab Pierwszy lek biologiczny zarejestrowany w NZJ Po raz pierwszy był zastosowany u dziecka w 1993 Rejestracja w ChL-C 1998 Rejestracja w WZJG 2005 Rejestracja dla dzieci - 2006
Infliximab - WZJG Badanie ACT Tydzień 8 69% odpowiedź (vs. 37% placebo) 39% remisja (ve. 15% placebo) Tydzień 54 52% utrzymanie odpowiedzi 345 utrzymanie remisji
Infliximab - remisja śluzówkowa IFX
Adalimumab Jest skuteczna u pacjentów, którzy: Nie odpowiedzieli na infliximab Utracili odpowiedź na infliximab
m Adalimumab w utracie odpowiedzi na infliximab
Certulizumab Trzeci lek biologiczny Podawany podskórnie 1 x w miesiącu Indukuje i utrzymuje remisję w umiarkowanej i ciężkiej postaci ChL-C (zwłaszcza w wysokim CRP) Brak rejestracji w Europie
Natalizumab Humanizowane IgG4 przeciwciało monoklonalne wiążące α1β7 i α1β1 i hamuje migrację i aktywację komórek zapalnych i różnych tkankach Skuteczny w umiarkowanej i ciężkiej postaci ChL-C u dzieci i młodzieży Remisja 445 (vs. 26% palcebo) po 6 mies. Odpowiedź u 54% (vs. 15% placebo) u pacjentów leczonych anty-tnf
Ustekinumab Indukuje remisję i wykazuje trend w utrzymaniu remisji Pacjenci którzy nie odpowiedzieli na infliximab lepiej odpowiadają ustekinumab Nie znany profil działań niepożądanych
Możliwe działania niepożądane leczenia biologicznego Poważne reakcje związane z infuzją Zakażenia Nowotwory
Działania niepożądane IFX Rodzaj Zaprzestanie leczenia z powodu nasilonej reakcji niepożądanej Reakcja związana z wlewem lub w miejscu iniekcji Częstość 10% 3%-20% Reakcja tocznio-podobna 1% Ciężkie zakażenia 3% Zmiany skórne? 1-20% Gruźlica 0.05% (5/10,000) Chłoniak nieziarniczy (combo) 0.06% (6/10,000) Inne Opisy kazuistyczne
Infekcje a anty-tnf 36% pacjentów leczonych infliximabem doświadcza zakażeń najczęściej dróg moczowych Ryzyko zakażeń wymagających antybiotykoterapii 30-34% vs 27-37% na placebo Nie zwiększa się z czasem trwania leczenia Zakażenia oportunistyczne Połączenie ze sterydami znamiennie zwiększa ryzyko Ryzyko uaktywnienia gruźlicy, histoplasmozy Reaktywacja WZW B występuje po odstawieniu infliximabu
Zapobieganie zakażeniom Wykluczenie z diety: niepasteryzowanego mleka (Listeria monocytogenes) serów pleśniowych, surowego lub niedogotowanego mięsa, surowych jajek (Salmonella) Podróże do egzotycznych krajów: kontrolne badanie morfologii krwi z obrazem bakteriologiczne i parazytologiczne badanie stolca Szczepienia Unikanie narażenia na infekcje
Ryzyko zakażeń związane z leczeniem NZJ Sterydy Poważne 1.97 (1.42 2.73) Narkotyczne leki p/bólowe 2.07 (1.52 2.82) IFX 1 lek IMM 2 i > leki IMM 1.48 (1.09 2.00) 2.9 (1.5-5.3) 14.5 (4.9-43) Lichtenstein, G et al. DDW 2010 Toruner, M et al. Gastroenterology 2008
Postępowanie profilaktyczne Szczepienia DPT - co 10 lat HPV - 3 dawki u kobiet < 26 r. ż. Grypa co rock Pneumokoki co 5 lat HAV, HBV oznaczenie przeciwciał i szczepienie Ospa, MMR jeśli bez leczenia immunomodulacyjnego i biologicznego Meningokoki jeśli ryzyko ekspozycji
Anty-TNF a ryzyko nowotworu 1:3 000 4 000 pacjentów z ChL-C (NHL) - populacja 1:12 000 1 dodatkowy przypadek nowotworu na 2380 osób leczonych anty- TNF między 20-29 r. ż ( nie koniecznie związany z anty-tnf) Jeżeli żaden z 2000 pacjentów nie będzie lezcony anty-tnf 100 wymaga hospitalizacji 60 wymaga operacji Ryzyko chorób nowotworowych IFX 0,53/100 pacjentolat Bez IFX 0,49 /100 pacjentolat
t
Podsumowanie Blokery anty-tnf, kiedy prawidłowo stosowane mają podobną skuteczność i podobne działania niepożądane U 24, 500 pacjentów, ryzyko ciężkich zakażeń i zgonu było związane ze sterydami a nie z infliximabem Stosowanie infliximabu vs. leczenie konwencjonalne 12,216 więcej remisji 4255 mniej operacji 33 mniej zgonów Ryzyko nowotworów vs. placebo 0,53 vs 0,49 pacjentolat