ESMYA (ulipristal acetate):

ESMYA (ulipristal acetate): Poradnik dla patomorfologów PRM-Associated Endometrial Changes (PAEC) Ważna informacja dla wszystkich patologów oceniających materiał ginekologiczny. Octan uliprystalu jest wskazany do przeprowadzenia jednego cyklu leczenia przedoperacyjnego w przypadku umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy występujących u kobiet dorosłych w wieku rozrodczym. Octan uliprystalu jest wskazany w przerywanym (okresowym) leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy występujących u kobiet dorosłych w wieku rozrodczym, które nie kwalifikują się do operacji ze względów medycznych lub z uwagi na decyzję pacjentki Octan ulipristalu należy do leków z grupy modulatorów receptora progesteronowego (PRM; ang. Progesteron Receptor Modulators), zwanych także selektywnymi modulatorami receptora progesteronowego (SPRM; ang. Selective Progesteron Receptor Modulators). Pod wpływam leczenia PRM mogą pojawiać się nowe zmiany morfologiczne w błonie śluzowej jamy macicy określane jako zmiany endometrium związane z leczeniem PRM (PAEC, ang. PRM-Associated Endometrial Changes). Niniejszy poradnik dla patologów zawiera opis tych zmian oraz wskazówki ułatwiające właściwą ocenę endometrium w rutynowej diagnostyce histopatologicznej. Do poradnika dołączono Charakterystykę Produktu Leczniczego Esmya. P u b l i k o w a n y m a t e r i a ł z o s t a ł o p r a c o w a n y i z a t w i e r d z o n y p r z e z D r A l i s t a i r a W i l l i a m s a, z U n i w e r s y t e t u w E d y n b u r g u ( Z j e d n o c z o n e K r ó l e s t w o ) o r a z D r M i c h a e l a G l a n t a, D y r e k t o r a M e d y c z n e g o w f i r m i e O r c h a r d S o f t w a r e C o r p o r a t i o n, I n d i a n a p o l i s ( S t a n y Z j e d n o c z o n e ). DANE KONTAKTOWE: Dział Medyczny Medical Information Service Gedeon Richter Polska Sp. z o. o. Gedeon Richter/PregLemSA ul. ks. J. Poniatowskiego 5, Route de Frontenex 41A 05-825 Grodzisk Mazowiecki 1207 Geneva, Switzerland E-mail: Email: lekalert@grodzisk.rgnet.org medinfo@richter.hu +48-22-755-96-48 1

Spis treści 1.Wstęp...3 2. Opis zmian PAEC obserwowanych w programie badań klinicznych III-ej fazy z octanem ulipristalu... 5 3. Reprezentatywne zdjęcia ilustrujące PAEC...7 4. Różnice w obrazie histologicznym pomiędzy PAEC, a niezrównoważonym działaniem estrogenów i rozrostem błony śluzowej jamy macicy...10 5. Wnioski... 12 2

1. Wstęp Octan uliprystalu jest wskazany do przeprowadzenia jednego cyklu leczenia przedoperacyjnego w przypadku umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy występujących u kobiet dorosłych w wieku rozrodczym. Octan uliprystalu jest wskazany także w przerywanym (okresowym) leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy występujących u kobiet dorosłych w wieku rozrodczym, które nie kwalifikują się do operacji ze względów medycznych lub z uwagi na decyzję pacjentki. Octan ulipristalu należy do leków z grupy modulatorów receptora progesteronowego (PRM; ang. Progesteron Receptor Modulators), zwanych także selektywnymi modulatorami receptora progesteronowego (SPRM; ang. Selective Progesteron Receptor Modulators). 1 Te ligandy receptora progesteronowego wywierają specyficzne działanie w tkankach zależnych od progesteronu, wywołując efekt kaskadowy, który może być całkowicie lub częściowo agonistyczny lub antagonistyczny. 2 Leczenie PRM prowadzi do powstawania charakterystycznych zmian w błonie śluzowej jamy macicy właściwych dla tej grupy leków, a określanych terminem zmiany endometrium związane z leczeniem PRM (PRM Associated Endometrial Changes, PAEC). Leczenie produktem Esmya polega na podawaniu doustnie raz dziennie 1 tabletki 5mg podczas cykli leczenia, z których każdy trwa do 3 miesięcy. Leczenie może być rozpoczęte tylko podczas miesiączki: pierwszy cykl leczenia powinien być rozpoczęty podczas pierwszego tygodnia menstruacji. Kolejne cykle leczenia powinny rozpocząć się najwcześniej podczas pierwszego tygodnia drugiej menstruacji po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Zmiany w endometrium ulegają regresji po zaprzestaniu leczenia. U niektórych pacjentek produkt Esmya może również spowodować pogrubienie endometrium wykrywane w badaniu ultrasonograficznym narządów miednicy, które także cofa się po przerwaniu leczenia i wystąpieniu miesiączki. W przyszłości patomorfolodzy mogą otrzymywać do badania materiał tkankowy z resekcji macicy pochodzący od pacjentek leczonych uprzednio produktem Esmya oraz materiał z biopsji endometrium pobrany przez klinicystów w celu ustalenia przyczyn pogrubienia endometrium. Dlatego ważna jest znajomość cech PAEC oraz ich odróżnienie od innych zmian błony śluzowej jamy macicy np. powstających w następstwie niezrównoważonej progesteronem ekspozycji na estrogeny oraz różnych typów przerostu endometrium. Celem tego poradnika jest: przedstawienie lekarzom informacji na temat zmian PAEC i ich dokładnego opisu porównanie obrazu histologicznego PAEC ze zmianami występującymi w wyniku niezrównoważonego działania estrogenów i rozrostem endometrium, co ułatwi prawidłową ocenę histopatologiczną endometrium w rutynowej diagnostyce. Jednym z docelowych miejsc działania modulatorów SPRM jest błona śluzowa jamy macicy, w której pojawiają się zmiany nieobserwowane po podaniu innych środków. Są to m.in. pogrubienie endometrium i zmiany torbielowate przypominające rozrost torbielowaty, jednak bez cech proliferacji gruczołowej charakterystycznych dla rozrostu endometrium. 3,4 3

Według Williams et al., kluczowe cechy, które odróżniają PAEC od proliferacyjnego endometrium lub rozrostu to: (a) niska aktywność mitotyczna; (b) poronne wakuole podjądrowe; (c) apoptoza; oraz (d) brak zaniku podścieliska i stłoczenia gruczołów. Zmiany te cofają się, po zaprzestaniu leczenia octanem uliprystalu i po powrocie menstruacji. 5 W kwietniu 2006 r. zmiany PAEC były tematem warsztatów pt. Modulatory receptora progesteronowego a endometrium zorganizowanych przez Amerykański Narodowy Instytut ds.zdrowia (NIH) 6,3. Od tamtej pory kontynuowano zbieranie doświadczeń dotyczących charakteru morfologicznych zmian w endometrium. Zakończone w ostatnim czasie dwa duże, kontrolowane badania kliniczne z octanem ulipristalu, z kompleksową oceną błony śluzowej jamy macicy (patrz niżej) znacznie poszerzyły naszą wiedzę na temat zmian morfologicznych w endometrium spowodowanych przez SPRM. Niniejszy poradnik zawiera: opis charakterystycznych zmian morfologicznych błony śluzowej jamy macicy (PAEC) stwierdzanych podczas dwóch dużych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych III fazy (PGL07-021 / PEARL I i PGL07-022/PEARL II), w których pacjentki z objawowymi mięśniakami macicy były leczone octanem ulipristalu w dawce 5 mg lub 10 mg raz na dobę przez 3 miesiące podsumowanie różnic histologicznych pomiędzy PAEC, a niezrównoważonym działaniem estrogenów i rozrostem endometrium reprezentatywne zdjęcia ze zmian PAEC, zmian powstałych w wyniku niezrównoważonego działania estrogenów oraz przerostu endometrium (do poradnika dołączono materiał pomocniczy w postaci CD-ROMu, zawierający reprezentatywne zdjęcia w wysokiej rozdzielczości). 1 Chabbert-Buffet N, Mesuri G, Bouchard P, Spitz IM. (2005) Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Human Reproduction Update 11; 293-307. 2 Chwalisz K, Perez MC, DeManno D, Winkel C, Schubert G, Elger W. (2005) Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocrine Reviews 26; 423-438. 3 Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L, et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol 2008; 21:591-8. 4 Olga B Ioffe, Richard J Zaino and George L Mutter, et al. Endometrial changes from short-term therapy with CDB-4124, a selective progesterone receptor modulator. Modern Pathology (2009) 22, 450 459. 5 Williams AR, Bergeron C, Barlow DH, Ferenczy A. Endometrial Morphology After Treatment of Uterine Fibroids With the Selective Progesterone Receptor Modulator, Ulipristal Acetate. Int J Gynecol Pathol 2012; 31(6):556-69. 6 Horne FM and Blithe DL, (2007) Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences Human Rep Update 13; 1-14. 4

2. Opis zmian PAEC obserwowanych w badaniach klinicznych III fazy z Octanem Ulipristalu 2.1 WSTĘP PGL07-021 (PEARL I) i PGL07-022 (PEARL II) to nazwy dwóch badań klinicznych III fazy oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania octanu ulipristalu w leczeniu mięśniaków macicy. Oba były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami prowadzonymi w grupach równoległych, kontrolowanymi placebo (PEARL I) lub agonistą GnRH, octanem leuproliny (PEARL II). W obu wspomnianych badaniach uczestniczyły kobiety przed menopauzą, zgłaszające nadmierne krwawienie z jamy macicy spowodowane obecnością dużych mięśniaków. Biopsje endometrium wykonywano przed rozpoczęciem leczenia, pod koniec leczenia (po 3 miesiącach) oraz po 6 miesiącach obserwacji bez leczenia farmakologicznego (u pacjentek, u których nie wykonano histerektomii lub wyłyżeczkowania jamy macicy). Materiał z biopsji był oceniany przez trzech niezależnych patomorfologów specjalizujących się w patologii ginekologicznej, którzy nie znali przydziału pacjentek do poszczególnych grup terapeutycznych. Wyniki były podawane w skali, w której wykorzystano konwencjonalną ocenę obrazu histologicznego endometrium, a także kryteria stosowane przy opisie niefizjologicznych zmian związanych z PAEC. Skalę oceny przedstawiono w Tabeli 1. U pacjentek leczonych octanem ulipristalu występowały odwracalne, niefizjologiczne zmiany w endometrium, określane jako PAEC. W badaniach III fazy obserwowano je u 60% pacjentek leczonych produktem Esmya przez 3 miesiące. Zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Endometrium poddane leczeniu octanem ulipristalu charakteryzowało się wieloma zmianami w zakresie gruczołów, podścieliska i naczyń. 5

Tabela 1 Skala oceny biopsji endometrium stosowana w badaniach klinicznych pivotal fazy III (PEARL I and PEARL II) Kategoria Klasy główne Podklasy Opis dodatkowy Reprezentatywność Reprezentatywno ść Nie Brak materiału tkankowego, wyłącznie błona śluzowa kanału szyki macicy; problemy techniczne Tak Zmiana łagodna Łagodne zmiany endometrium Zanik; endometrium nieaktywne, wzrostowe, wydzielnicze, menstruacyjne, niefizjologiczne, inne (opis) Rozpoznanie pierwotne rozrost, prosty bez atypii rozrost, złożony bez atypii Rozrost rozrost, prosty atypowy rozrost, złożony atypowy Nowotwór złośliwy Gruczolakorak endometrialny Inny nowotwór złośliwy Typ, stopień Typ Obserwacje Polipy NIeobecne Obecne Łagodne Hyperplastyczne Zanikowe Czynnościowe RAk Inne obserwacje Niefizjologiczne zmiany w nabłonku: wydzielanie, mitozy, apoptozy Nasilone zmiany torbielowate Nietypowe zmiany naczyniowe: naczynia włosowate typu chicken-wire ; naczynia grubościenne; naczynia o nadmiernie poszerzonym świetle W obrębie każdej Kategorii do jednej pacjentki może odnosić się tylko jedno rozpoznanie z rubryki Podklasy. W przypadku rozbieżności pomiędzy ekspertami zastosowanie mają zasady konsensusu (zgodne z wytycznymi FDA pt. Produkty lecznicze zawierające estrogen i estrogen/progestageny w leczeniu objawów naczynioruchowych oraz objawów zaniku sromu i pochwy - zalecenia dotyczące oceny klinicznej ). Wyjątkiem jest reprezentatywności materiału. Materiał określany jest jako reprezentatywny, jeśli zostanie za taki uznany przez przynajmniej jedną osobę oceniającą. Uwagi dodatkowe są odnotowywane bez konieczności osiągnięcia konsensusu. 6

2.2 SZCZEGÓŁY OBRAZU MORFOLOGICZNEGO ENDOMETRIUM OBSERWOWANE PODCZAS LECZENIA OCTANEM ULIPRISTALU 2.2.1 Gruczoły endometrium wykazują zaburzenia architektoniki i są często torbielowato poszerzone. Układ i kształt gruczołów endometrium różnił się w poszczególnych przypadkach. W wielu obserwowano rozproszone, torbielowato poszerzone gruczoły, przemieszane z małymi rurkowatymi, aż do bardziej poszerzonych, krętych lub nieregularnych złożonych gruczołów. W kilku przypadkach uwidoczniono głównie rozlane torbielowate gruczoły (rzadko torbielowaty gruczoł był obecny z obwodowym kołnierzem z komórek podścieliska, niezmiennie otoczonym przez wydzielniczy lub urzęsiony nabłonek metaplastyczny). Natłok gruczołów występował jedynie ogniskowo, zwykle na obszarach o różnorodnej architektonice gruczołów. Ponieważ materiał pobierano głównie drogą biopsji aspiracyjnej to często dochodziło do artefaktycznych wgłobień gruczołów. Pobranie bioptatu powodowało fragmentację podścieliska i dawało często obraz zrębu pokrytego z dwóch stron przez nabłonek gruczołowy, co wskazuje na jego pochodzenie spomiędzy dwóch torbielowato poszerzonych gruczołów lub gruczołu i powierzchni endometrium (kolumny zrębowe). 2.2.2 Nabłonek gruczołowy jest nieaktywny i zbudowany z pojedynczej warstwy niskich komórek sześciennych z nielicznymi mitozami. Nabłonek gruczołowy wyglądał zazwyczaj na nieaktywny. Gruczoły były wyścielone pojedynczą warstwą komórek sześciennych lub niskich walcowatych, bez stratyfikacji jądrowej. Czasami obserwowano metaplazję rzęskową, która zwykle dotyczyła nabłonka wyściełającego torbielowato poszerzone gruczoły. 2.2.3 Obraz niefizjologicznego wydzielniczego endometrium, w którym gruczoły mają kręty przebieg (przypominają te w fazie wydzielniczej), jednak ze słabo wyrażoną aktywnością wydzielniczą. Często stwierdzano aktywność mitotyczną, jednak na ogół słabo nasiloną, a także sporadycznie obecność komórek apoptotycznych. Nierzadko obserwowano objawy niefizjologicznego różnicowania wydzielniczego, z wakuolizacją cytoplazmy komórek nabłonka gruczołowego. Zmiany te występowały często ogniskowo, a w większości gruczołów wakuolizacja była nieobecna. W wielu przypadkach w nabłonku powierzchni obserwowano wydzielanie typu apokrynowego. Światła gruczołów, w tym torbielowatych, było często wypełnione wodnistą wydzieliną. 7

2.2.4 Gruczoły są nieregularnie rozmieszczone w bogatokomórkowym podścielisku, które nie wykazuje zmian przeddoczesnowych. Podścielisko endometrium było zbite i nie wykazywało obecności zmian przeddoczesnowych, a gruczoły były rozproszone w szerokich kolumnach zrębu komórkowego. Często obserwowano nieprawidłowe unaczynienie, zwykle pod postacią skupień tętniczek o pogrubiałych ścianach, zawierających komórki mięśni gładkich, a także niekiedy naczynia włosowate typu chicken-wire i poszerzone cienkościenne naczynia krwionośne. 3. Reprezentatywne zdjęcia ilustrujące PAEC Ryc. 1-4: Zestawy zdjęć przedstawiają spektrum zmian PAEC. Obrazy od poszczególnych pacjentek wykazywały różny stopień torbielowatego poszerzenia gruczołów(a-d) i były wyścielone nabłonkiem niskim walcowatym aż do spłaszczonego, nieaktywnym aż do wydzielniczego, bez stratyfikacji jądrowej lub mitoz (E-G). Obserwowano ogniskowe zagęszczenia gruczołów (A-B), w tym czasami torbielowato poszerzonych, wyścielonych przez nabłonek z cechami wydzielania, które były otoczone przez zbite podścielisko (D i F). Komórkowość podścieliska była zróżnicowana, nie stwierdzano zmian przeddoczesnowych, jednak miejscami widywano złożone drobne naczynia krwionośne, niekiedy grubościenne i tworzące skupienia (A, H-K). 8

Rycina 1 A-D (powyżej): Torbielowate poszerzenie (A-C) i ogniskowe zagęszczenie gruczołów (A-B); poszerzony gruczoł wyścielony przez nabłonek z cechami wydzielania i otoczony przez zagęszczone podścielisko (D); skupienie złożonych drobnych, grubościennych naczyń (A strzałka) zdjęcie zamieszczono dzięki uprzejmości Dr M. Glanta. Zestaw zdjęć na Ryc. 2 E-G (powyżej): W większości pól obserwuje się niski nabłonek walcowaty nieaktywny lub ze słabo wyrażonymi cechami wydzielania. Zdjęcie opublikowane dzięki uprzejmości Dr M. Glanta. 9

Zestaw zdjęć na Ryc. 3 H-K (powyżej): Na tym zestawie zdjęć widać zmiany naczyniowe w podścielisku występujące w PAEC. Częste są niewielkie nieregularne skupienia naczyń włosowatych i małych (H, J, K), aż do większych tętniczek o pogrubiałych ścianach (I). Zdjęcia opublikowane dzięki uprzejmości Dr M. Glanta. Zestaw zdjęć na Ryc. 4 L-P (powyżej): Na tym zestawie zdjęć widać kolejne zmiany obserwowane w PAEC. Nabłonek jest nieaktywny lub wykazuje słabo wyrażone cechy fazy wzrostowej (nieliczne mitozy i apoptozy, L), niekiedy widoczne są cechy metaplazji rzęskowej (N) lub nietypowe zmiany wydzielnicze (M). W miejscach gdzie gruczoły są pofałdowane lub mają kształt gwiazdkowaty oraz w niektórych przypadkach na skutek fragmentacji podścieliska podczas biopsji, widoczne są kolumny zrębowe wyścielone po obu stronach nabłonkiem morfologicznie odpowiadającym temu, który wyścielał torbielowato poszerzone gruczoły (O, P). Zdjęcia opublikowane dzięki uprzejmości Dr. M. Glanta. 10

Zdjęcia materiału biopsyjnego z endometrium w wyższej rozdzielczości znajdują się na CD-ROM-ie dołączonym do tego poradnika. 11

4. Różnice w obrazie histologicznym pomiędzy PAEC, niezrównoważonym działaniem estrogenów i rozrostem endometrium. Patolog, który nie zetknął się wcześniej ze zmianami PAEC może początkowo rozważać rozpoznanie niezrównoważonego działania estrogenów lub rozrostu endometrium, ponieważ w obu tych stanach stwierdza się torbielowate poszerzenie gruczołów i ich nieregularne rozmieszczenie. Jednak poszerzone gruczoły występujące w PAEC różnią się od tych obserwowanych w rozroście endometrium. U pacjentek z rozrostem endometrium poszerzone gruczoły są wyścielone warstwowym nabłonkiem, wyższym niż prawidłowy, z licznymi figurami podziału, który morfologicznie przypomina ten ze środkowego lub późnego okresu fazy wzrostowej. W PAEC gruczoły są również poszerzone, jednak wyścielone nabłonkiem nieaktywnym często spłaszczonym i zanikowym, który jest niższy niż ten występujący typowo w fazie wzrostowej. Najważniejszą cechą obserwowaną w całym materiale z PAEC jest niski sześcienny nabłonek nieaktywny lub wykazujący słabo wyrażone cechy fazy wzrostowej, całkowicie odmienny od aktywnego mitotycznie wysokiego nabłonka walcowatego widocznego w niezrównoważonej stymulacji estrogenami i rozroście endometrium. 12

Zestaw zdjęć na Ryc. 5 Q-U (powyżej): Na tym zestawie porównano zmiany PAEC ze zmianami występującymi w niezrównoważonym działaniu estrogenów i rozroście endometrium. W przedstawionym tutaj przypadku PAEC (Q) obecne są rozproszone, torbielowato poszerzone gruczoły wyścielone nabłonkiem nieaktywnym, natomiast w złożonym rozroście endometrium widoczne są bardzo stłoczone gruczoły z nabłonkiem wzrostowym (R, S). W przypadku zaburzonego wzorca proliferacji (ang. disordered proliferative pattern; DPP) (T,U) obraz pokazuje mniejsze stłoczenie gruczołów wyścielonych nabłonkiem wzrostowym; widoczne są także poszerzone żyłki. Jednak w przypadku DPP z większą liczbą torbielowato poszerzonych gruczołów i słabiej wyrażonymi cechami proliferacji nabłonka obrazy pod małym powiększeniem są podobne. W takich przypadkach w ustaleniu prawidłowego rozpoznania pomocna jest obecność słabo wyrażonych cech wydzielania oraz zmian naczyniowych. Zdjęcia opublikowano dzięki uprzejmości Dr M. Glanta. 13

W poniższej tabeli przedstawiono różnice histologiczne pomiędzy PAEC a niezrównoważonym działaniem estrogenów i rozrostem endometrium. Tabela 2. Cechy histologiczne PAEC, niezrównoważonego działania estrogenów i rozrostu endometrium Cecha histologiczna PAEC Niezrównoważone działanie estrogenów Rozrost endometrium (złożony) Architektonika gruczołów Torbielowate poszerzenie Zazwyczaj obecne Obecne Może nie występować, być ogniskowe lub jest rozlane Zaburzona architektonika (jak w DPP*) Ogniskowo Ogniskowo Zmiany rozlane Złożona architektonika Nieobecna Ogniskowo Zmiany rozlane Pączkowanie w stronę podścieliska Nieobecna Może występować Obecne Rozrosty brodawkowate do światła Nieobecna Mogą występować Obecne Zagęszczenie gruczołów Nieobecna Występuje ogniskowo (DPP*) Obecne Stosunek gruczołypodścieliska zwiększony (DPP) Niezmieniony lub ogniskowo Niezmieniony Zwiększony Nabłonek gruczołowy Typ komórek Płaskie sześcienne Wysokie walcowate Wysokie walcowate Stratyfikacja jąder Mitozy Wakuolizacja cytoplazmy Wydzielina w świetle Wielkość jądra Kształt jądra Jąderka Nieobecna Obecna Obecna Sporadyczne Zazwyczaj częste Częste Często Rzadko Rzadko Zwykle nieobecna Zwykle nieobecna Może występować Małe, owalne Małe lub średnie Duże, okrągłe Owalny Owalny lub zaokrąglony Zaokrąglony Zazwyczaj nieobecne Atypia jądrowa Nieobecna Nieobecna Metaplazja płaskonabłonkowa ( morule ) Gęstość podścieliska Komórki piankowate Rozpad zrębu Wewnątrznaczyniowe zakrzepy włóknikowe Zazwyczaj występują Występują Nieobecna Sporadycznie Często Zbite, umiarkowanie komórkowe Podścielisko Obfite, może być bogatokomórkowe lub obrzęknięte Nieobecne Rzadko Obecne Nieobecny Obecny Obecny Nieobecne Obecne Obecne Może występować lub jest nieobecna Zazwyczaj bogatokomórkowe, może być skąpe *DPP = zaburzony wzorzec proliferacji (ang. disordered proliferative pattern; DPP) związany z niezrównoważoną stymulacją estrogenową jest nadmiernie wyrażoną normalną fazą proliferacyjną, w której obserwuje się ogniska zaburzonej architektury gruczołów, z nieregularnym fałdowaniem gruczołów i stłoczeniem sąsiednich gruczołów, wyścielonych aktywnymi wysokimi komórkami nabłonka walcowatego. 14

Zdjęcia w wysokiej rozdzielczości ze zmian w bioptatach endometrium typowych dla PAEC, niezrównoważonego działania estrogenów oraz rozrostu endometrium (prostego i złożonego) znajdują się na dołączonym CD-ROMie. 5. Wnioski Bezpośrednie działanie PRM na endometrium prowadzi do powstania zmian histologicznych właściwych dla tej grupy leków, określanych jako zmiany endometrium związane z leczeniem modulatorami receptora progesteronowego, w skrócie PAEC. Typowo w obrazie histologicznym widoczny jest nabłonek nieaktywny, ze słabo wyrażonymi cechami fazy wzrostowej oraz nierównomierny rozrost podścieliska i nabłonka, który prowadzi do znacznego, torbielowatego poszerzenia gruczołów, z towarzyszącymi cechami wpływu estrogenów (proliferacja) i progestagenów (wydzielanie) na komórki nabłonka. Takie zmiany obserwowano u około 60% pacjentek leczonych produktem Esmya przez 3 miesiące. Są one odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Nie należy ich mylić ze zmianami występującymi wskutek niezrównoważonej stymulacji estrogenami lub z rozrostem endometrium. 15

16