Cele farmakologii klinicznej 1. Dążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego, poprawa opieki nad pacjentem - maksymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa (farmakoterapia indywidualizowana) 2. Praca badawcza (badania kliniczne) 3. Dydaktyka (studenci i lekarze) 4. Praca usługowa - informacje o lekach - planowanie badań - poradnictwo - analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki
Wchłanianie Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków: stała szybkości wchłaniania (Ka) stężenie leku we krwi (C): początkowe (C0), maksymalne (Cmax) czas, po którym obserwujemy stężenie (t): początkowe (t0),maksymalne (tmax) czas opóźnienia wchłaniania (tlag) dostępność biologiczna
Parametry określające dostępność biologiczną Wielkość powierzchni pod krzywą zmiany stężenia leku we krwi (AUC area under the curve) Maksymalne stężenie leku we krwi (C maks) Czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (t maks) Dostępność biologiczna Bezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo Względna porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej
Dostępność biologiczna droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%) właściwości fizykochemiczne preparatu warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze) stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany ph lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby) efekt pierwszego przejścia interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania
Lek oryginalny i generyczny Lek odtwórczy: identyczne proporcje tej samej substancji czynnej co lek innowacyjny, podany powinien być tą samą drogą proces produkcji leku powinien być zgodny z zasadami GMP te same wskazania terapeutyczne co lek referencyjny wykazana biorównoważność z lekiem referencyjnym (analiza składu, biodostępność). Leki generyczne mogą różnić się: wielkością kształtem zawartością substancji pomocniczych (substancje wypełniające, konserwujące) Substancje pomocnicze nie powinny wywierać własnego działania farmakologicznego oraz działań niepożądanych.
Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące dystrybucję leków: stałe szybkości dystrybucji (K1.2, K2.1) objętość dystrybucji (Vd): bezwzględna - wyrażana w litrach względna wyrażana w litrach/kilogram współczynnik dystrybucji (Δ ) stopień wiązania leku z białkami krwi (EPB) Wykorzystanie praktyczne Obliczanie dawki uderzeniowej D* = Vd x Ct Ct stężenie terapeutyczne Vd = A C A-ilość leku w organizmie (mg) C- stężenie leku we krwi (mg/l)
Objętość dystrybucji prawdziwa - objętość organizmu, do której dociera lek 3-5 l (4,3% masy ciała) lek rozmieszcza się w łożysku naczyniowym (heparyna) 10-20 l (ok. 23% masy ciała) lek rozmieszcza się w płynie pozakomórkowym (antybiotyki aminoglikozydowe) 25 30 l (ok. 34% masy ciała) lek rozmieszcza się w płynie wewnątrzkomórkowym ok. 40 l (60-70% masy ciała) lek rozmieszcza się we wszystkich płynach organizmu (fenytoina, oksazepam, teofilina) 100% masy ciała lek silnie łączy się z tkankami (np. tłuszczową, kostną) i kumuluje w narządach (amiodaron, werapamil, digoksyna)
Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Inhibitory Induktory Cymetydyna Propranolol Erytromycyna Doustne leki antykoncepcyjne Ciprofloksacyna Sok z grapefruita Alkohol etylowy Barbiturany Nikotyna Rifampicyna
Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące eliminację leków z organizmu: 1. stała szybkości eliminacji (Kel) 2. biologiczny okres półtrwania (t0,5) 3. klirens (Cl)
Farmakokinetyka Liniowa - szybkość poszczególnych procesów farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku, a wykres tej zależności ma charakter liniowy Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne nowoczesna metoda rozpatrująca dane dotyczące zarówno farmakokinetyki jak i farmakodynamiki. Umożliwia ilościową analizę związku między dawką, stężeniem a efektem działania leku.
Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowej t½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki AUC jest proporcjonalne do dawki stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki
Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowej szybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku
Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany
Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowej salicylany fenytoina prednizolon dikumarol teofilina winkrystyna TLPD (po przedawkowaniu)