NR 1(7) KWIECIEŃ 2004. Udział laboratorium w diagnostyce i monitorowaniu leczenia chorób tarczycy cz. 3. AxSYM BNP doświadczenia własne

NR 1(7) KWIECIEŃ 2004 Udział laboratorium w diagnostyce i monitorowaniu leczenia chorób tarczycy cz. 3 AxSYM BNP doświadczenia własne

Udział laboratorium w diagnostyce i monitorowaniu leczenia chorób tarczycy cz. 3 Od redakcji W bieżacym numerze naszego biuletynu przedstawiamy ciag dalszy (częsć pierwsza była drukowana w numerze 2/2003) zaleceń amerykańskiej National Academy of Clinical Biochemistry z roku 2002 dotyczące laboratoryjnej diagnostyki chorób tarczycy. Przedstawiamy tłumaczenie części poświęconej oznaczeniom hormonu tyreotropowego. Wszystkie tłumaczone fragmenty pochodzą z wydania LABORATORY SUPPORT FOR THE DIAGNOSIS AND MONITORING OF THYROID DISEASE Laurence M. Demers, Ph.D., F.A.C.B. and Carole A. Spencer Ph.D., F.A.C.B. Z orginałem w wersji angielskojezycznej można zapoznać się na stronach internetowych www.nacb.org Hormon stymulujący tarczycę (tyreotropina, TSH) Od ponad dwudziestu pięciu lat metody pomiaru TSH umożliwiały wykrywanie podwyższonych stężeń TSH typowych dla pierwotnej niedoczynności tarczycy. Nowoczesne metody oznaczania TSH posiadają większą czułość i umożliwiają pomiar TSH w niskim zakresie wartości charakterystycznym dla nadczynności gruczołu tarczowego. Nowe metody pomiaru TSH są oparte na nieizotopowych technikach immunometrycznych, co umożliwia wykonywanie oznaczeń w trybie automatycznym na różnorodnych wielozadaniowych platformach analitycznych. Omawiane metody umożliwiają w większości przypadków pomiar TSH z czułością funkcjonalną 0,02 mlu/l, która zapewnia uzyskanie właściwych wartości stężeń hormonu w pełnym ich zakresie (od stanów niedoczynności do nadczynności tarczycy). Czułość tego rzędu umożliwia np. odróżnienie głębokiej supresji wydzielania TSH obecnej w chorobie Gravesa (TSH<0,01 mlu/l) od supresji mniejszego stopnia (TSH w zakresie wartości 0,01-0,1 mlu/l) występującej w łagodnej (subklinicznej) nadczynności tarczycy i u niektórych pacjentów z chorobą pozatarczycową (ang. nonthyroidal illness, NTI). Poprawa czułości metod pomiaru TSH w ostatnim dziesięcioleciu wpłynęła na diagnostykę zaburzeń czynności tarczycy. Obecnie uważa się, że oznaczenie TSH jest bardziej czułe niż pomiar FT4 w rozpoznawaniu nadczynności i niedoczynności tarczycy. Z tego względu w niektórych krajach na pierwszy plan wysuwa się pomiar TSH jako test przesiewowy w rozpoznawaniu zaburzeń czynności tarczycy (pod warunkiem, że czułość funkcjonalna stosownego testu wynosi 0,02 mlu/l). W innych krajach nadal preferowane jest równoczesne oznaczanie TSH i FT4, gdyż wyłączny pomiar TSH może spowodować przeoczenie ośrodkowej niedoczynności tarczycy lub guzów przysadki wydzielających TSH. Ponadto oznaczanie wyłącznie TSH pozbawia możliwości sprawdzenia wiarygodności wyniku za pomocą pomiaru FT4 czy uwzględnienia interferencji lub rzadkich stanów, w których obserwuje się rozbieżności między stężeniami TSH i FT4. Swoistość Heterogenność TSH TSH jest heterogenną cząsteczką i w związku z tym różne jej izoformy obecne są we krwi i wyciągach z przysadki służących do standaryzacji testów [Medical Research Council (MRC) 80/558]. W przyszłości pierwotnym wzorcem dla testów immunochemicznych ma stać się ludzki rekombinowany TSH (rhtsh) 198. Obecnie stosowane testy immunochemiczne wykorzystują przeciwciała monoklonalne przeciw TSH, co praktycznie eliminuje reakcje krzyżowe z innymi hormonami glikoproteinowymi. Testy te mogą jednak wykrywać różne determinanty antygenowe w nieprawidłowych 2

izoformach TSH produkowanych przez niektóre osoby w eutyreozie oraz przez część pacjentów z zaburzeniami czynności przysadki. Na przykład, w ośrodkowej niedoczynności tarczycy spowodowanej niedoczynnością przysadki lub podwzgórza dochodzi do produkcji TSH o nieprawidłowym stopniu glikozylacji i zmniejszonej aktywności biologicznej. Większość testów wykrywa te izoformy, będąc w tym przypadku źródłem wyników prawidłowych lub nawet zawyżonych 195,197,199. Podobnie w przypadkach nadczynności tarczycy pochodzenia przysadkowego (guzy przysadki wydzielające TSH) testy te mogą dawać wyniki prawidłowe, gdyż wydzielane w tych stanach izoformy TSH charakteryzują się zwiększoną aktywnością biologiczną 196, 200, 201. Problemy techniczne Problemy techniczne, szczególnie trudności na etapie mycia, mogą być powodem fałszywie wysokich wartości TSH 202. Ponadto substancje interferujące obecne w próbce (np. przeciwciała heterofilne, HAMA) mogą być przyczyną wysokiego tła lub tworzyć mostki między przeciwciałem wiążącym i sygnałowym. W obu przypadkach silny sygnał ze stałego podłoża może być odczytany jako fałszywie wysoka wartość. 202, 203. Metody wykrywania interferencji podczas pomiaru TSH Tradycyjnie stosowana w laboratorium metoda weryfikacji pomiaru polegająca na rozcieńczeniu jest nie zawsze skuteczna w wykrywaniu interferencji związanych z oznaczaniem TSH. Różne testy cechują się odmienną wrażliwością na substancje interferujące, zatem najbardziej praktycznym sposobem weryfikacji pomiaru jest ponowne oznaczenie TSH metodą innego producenta i ocena rozbieżności między uzyskanymi wartościami. Zmienność stężeń TSH w jednej próbce mierzonych różnymi metodami przekraczająca oczekiwany poziom (>50%) wskazuje na obecność interferencji. Przydatne w ocenie niespodziewanego wyniku są również metody weryfikacji biologicznej (testy czynnościowe). Nieoczekiwanie niskie wartości TSH można sprawdzić, stosując test stymulacji za pomocą TRH, po podaniu którego stężenie TSH powinno wzrosnąć ponad dwukrotnie (wzrost 4,0 mlu/l) u zdrowych osób. 204 W przypadkach podejrzanie wysokich wartości TSH wyniki mogą wymagać weryfikacji za pomocą testu supresji z hormonami tarczycy (1 mg lewotyroksyny lub 200 µg lewotrijodotyroniny), których podanie powinno u zdrowych osób zahamować wydzielanie TSH Zalecenie 18. Postępowanie w przypadku niezgodnych wyników TSH u pacjentów ambulatoryjnych Niezgodne wyniki TSH u pacjenta ambulatoryjnego z stabilną czynnością tarczycy mogą być skutkiem błędu technicznego. Utrata swoistości metody może być wynikiem błędu laboratoryjnego, obecności substancji interferujących (np. przeciwciał heterofilnych) lub nietypowej izoformy TSH (por. zalecenie 7 i tabela 1). Lekarze mogą poprosić laboratorium o przeprowadzenie następujących kontroli: Potwierdzenie tożsamości próbki (powtórna identyfikacja) W przypadku nadmiernie wysokiej wartości TSH wykonanie ponownego oznaczenia w próbce rozcieńczonej, najlepiej surowicą od pacjenta z nadczynnością tarczycy w celu sprawdzenia kierunku odchyleń. Wykonanie oznaczenia metodą innego producenta (wysłanie do innego laboratorium w razie konieczności). Jeżeli różnica w wartościach uzyskanych różnymi metodami w tej samej próbce przekracza 50%, należy podejrzewać obecność substancji interferującej. Po wykluczeniu problemu technicznego przydatne mogą być testy czynnościowe: Test stymulacji z TRH w przypadku podejrzanie niskich wartości TSH. W przypadku osób zdrowych podanie TRH powinno zwiększyć stężenie TSH dwukrotnie (wzrost o co najmniej 4,0 mlu/l). W przypadku podejrzanie wysokich wartości TSH wskazane jest wykonanie testu supresji z lewotyroksyną (1 mg) lub lewotrijodotyroniną (200 µg). Doustne podanie hormonów tarczycy powinno spowodować u zdrowych osób zmniejszenie stężenia TSH o ponad 90% w ciągu 48 godzin. 3

i zmniejszyć jego stężenie w surowicy o ponad 90% w ciągu 48 godzin. Czułość W ujęciu historycznym jakość testu TSH oznaczała zdolność tego testu do odróżniania stanu eutyreozy (zakres wartości od 0,4 do 4,0 mlu/l) od nasilonej tyreotosykozy typowej dla choroby Gravesa (wartość poniżej 0,01 mlu/ l). Obecnie większość testów ma cechować się czułością (progiem detekcji) rzędu 0,02 mlu/l lub niższym (tzw. testy trzeciej generacji) 202. Zalecenie 19. Definicja czułości funkcjonalnej Czułość funkcjonalną powinno się stosować w celu oceny najniższego progu detekcji dla testu. Czułość funkcjonalną oznaczenia TSH określa się jako wartość, przy której współczynnik zmienności międzyseryjnej (ang. coefficient of variation, CV) wynosi 20% wg zalecanego protokołu (por. zalecenie 20). Producenci w większość zaprzestali używania pojęcia czułości analitycznej w odniesieniu do TSH, gdyż wartość ta obliczana na podstawie wewnątrzseryjnej precyzji oznaczenia kalibratorem o nominale zero, nie odpowiada czułości testu w praktyce klinicznej 126, 127. Miejsce czułości analitycznej zajęło zatem pojęcie czułości funkcjonalnej 202. Czułość funkcjonalną oblicza się na podstawie wartości, przy której zmienność międzyseryjna (współczynnik zmienności, CV) wynosi 20%. Parametr ten odpowiada najniższej wartości, jaką można zmierzyć za pomocą testu i opracować w postaci wyniku 202. Czułość funkcjonalną należy określić, postępując zgodnie z zalecanym protokołem (zalecenie 20), który opracowano w celu oceny rzeczywistego progu detekcji testu z uwzględnieniem różnorodnych czynników wpływających na precyzję oznaczenia TSH w praktyce klinicznej. Do czynników tych należą: Różnice dotyczące podłoża między surowicą pacjenta a standardowym rozcieńczalnikiem Pogarszanie precyzji z upływem czasu Różnice dotyczące poszczególnych serii odczynników Różnice dotyczące poszczególnych kalibracji aparatów i ich obsługi technicznej Efekt przeniesienia z surowic o wysokich stężeniach do surowic o niskich stężeniach Stosowanie wartości czułości funkcjonalnej jako progu detekcji metody (najniższe wykrywalne stężenie) jest podejściem ostrożnym, które zapewnia, że wydany z laboratorium wynik stężenia TSH nie odzwierciedla jedynie Zalecenie 20. Protokół oceny czułości funkcjonalnej pomiaru TSH a precyzja międzyseryjna Należy przeprowadzić co najmniej 10 oznaczeń w pulach ludzkich surowic o stężeniach zawartych w zakresie wykrywalnego TSH. Najniższa wartość puli surowic powinna przekraczać o 10% próg detekcji metody. Najwyższa wartość puli surowic powinna stanowić 90% maksymalnego stężenia wykrywanego przez test. Powinno to być ocenione na podstawie analizy puli surowic o najwyższych stężeniach, a następnie puli surowic o najniższych stężeniach. Sposób testowania powinien być taki sam jak w przypadku analizy materiału od pacjenta (tj. oznaczenia pojedyncze lub podwójne ( duplikaty )). Osoba obsługująca analizator nie powinna wiedzieć, które próbki są próbkami testowanymi. Oznaczenia powinny być wykonywane w rozsądnym pod względem klinicznym przedziale czasu (tzn. co 6 do 8 tygodni w przypadku pomiaru TSH u pacjentów ambulatoryjnych). Do testowania należy wykorzystać co najmniej dwie serie zestawów odczynników i dwie różne kalibracje. Podczas oceny tego samego testu na dwóch podobnych aparatach należy okresowo przeprowadzać podwójnie ślepe oznaczenia na każdym z aparatów w celu oceny korelacji wyników. 4

sygnału tła. Ponadto przyjęty 20- procentowy współczynnik zmienności oddaje w przybliżeniu maksymalny błąd precyzji umożliwiający jeszcze prowadzenie testów diagnostycznych. Zalecenie 21. Dotyczy laboratoriów oznaczających TSH Czułość funkcjonalna jest najważniejszym kryterium oceny metody oznaczania TSH. Powinna ona zatem decydować o wyborze metody (producenta). Względy praktyczne, takie jak aparatura, czas inkubacji, koszt i wsparcie techniczne, są ważne, jednak powinny w tym przypadku mieć drugorzędne znaczenie. Laboratoria powinny stosować przedziały czasowe kalibracji umożliwiające uzyskanie optymalnej czułości funkcjonalnej, nawet wówczas, gdy oznacza to konieczność częstszej ponownej kalibracji niż wynika to z zaleceń producenta: Należy wybrać metodę oznaczania TSH o czułości funkcjonalnej 0,02 mlu/l Należy ustalić czułość funkcjonalną niezależnie od producenta, stosując się do zalecenia 20. Nie ma naukowego uzasadnienia ponownego testowania za pomocą czulszego testu próbek zbadanych najpierw testem o mniejszej czułości. (Niedostateczna czułość jest przyczyną fałszywie wysokich, a nie fałszywie niskich wyników, których nie wychwytuje ponowne oznaczania!). Wartości referencyjne TSH Mimo nieznacznego wpływu wieku, płci i rasy na stężenia TSH ujawnionego przez ostatnio opublikowane badanie NHANES III US, nie ma potrzeby dostosowywania zakresu wartości referencyjnych do tych czynników w praktyce klinicznej 18. Stężenie TSH wykazuje dobowe wahania. Stężenie maksymalne występuje w nocy, a minimalne, stanowiące około 50% maksymalnego, między godziną 10.00 i 16.00 123, 124. Ta zmienność biologiczna nie wpływa na interpretację wyników, gdyż w większości przypadków TSH oznacza się u pacjentów ambulatoryjnych między godziną 8.00 a 18.00. Zakresy wartości referencyjnych są opracowane na podstawie próbek pobranych w tym czasie. Wartości referencyjne dla TSH powinno ustalać się w oparciu o materiał uzyskany w warunkach ambulatoryjnych, od osób z eutyreozą, bez dodatniego wywiadu w kierunku chorób tarczycy w przeszłości (ujemny musi być pod tym względem być również wywiad rodzinny), bez widocznego wola i bez przeciwciał przeciw tyreoperoksydazie (TPOAb). Różnice w zakresach wartości referencyjnych dla różnych metod są wynikiem odmienności epitopów rozpoznawanych przez przeciwciała zawarte w różnych zestawach odczynników oraz sposobu doboru zdrowych dawców. Rozkład stężeń TSH w populacji osób zdrowych w eutyreozie jest prawo-skośny. Rozkład ten normalizuje się po transformacji logarytmicznej. W celu ustalenia zakresu wartości referencyjnych i stosuje się przekształcone logarytmiczne wartości stężeń TSH (średnia wartość około 1,5 mlu/l, zakres od 0,4 do 4,0 mlu/l w populacji z prawidłową podażą jodu) (202, 206). Niemniej, biorąc pod uwagę dużą częstość łagodnej (subklinicznej) niedoczynności tarczycy w populacji ogólnej, należy podejrzewać, że obecny górny pułap wartości referencyjnych jest przesunięty wzwyż, gdyż grupy kontrolne mogą zawierać istotny odsetek osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy 18. Górna granica wartości referencyjnych dla TSH W ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci wartość tę stale obniżano, od około 10 do 4,0-4,5 mlu/l. Zmiana ta wiąże się z poprawą czułości i swoistości obecnie stosowanych metod immunochemicznych wykorzystujących przeciwciała monoklonalne, uznaniem faktu, że prawidłowe wartości stężeń TSH mają rozkład logarytmiczny a także z polepszeniem czułości i swoistości oznaczeń przeciwciał przeciwtarczycowych służących do wstępnego skriningu grup kontrolnych. W prospektywnym obserwacyjnym badaniu kohortowym grupy Whickham stwierdzono, że osoby z wyjściowym stężeniem TSH powyżej 2,0 mlu/l mają podwyższone ryzyko zapadnięcia na niedoczynność tarczycy w ciągu 20 lat, szczególnie w przypadku jednocześnie podwyższonego miana przeciwciał przeciwtarczycowych 35. Okazało się jednak, że nawet w grupie bez 5

Zalecenie 22. Zakresy wartości referencyjnych TSH Wartości referencyjne TSH powinno określić się na podstawie 95% przedziału ufności dla wartości zlogarytmizowanych uzyskanych od co najmniej 120 ochotników w eutyreozie poddanych rygorystycznemu skriningowi, który nie wykazał: obecności przeciwciał przeciwtarczycowych (przeciw tyreoperoksydazie lub tyreoglobulinie, TPOAb, TgAb). zaburzeń czynności tarczycy w przeszłości (w tym w rodzinie) wola (widocznego lub wyczuwalnego w badaniu palpacyjnym) przyjmowania leków (poza estrogenami) przeciwciał przeciwtarczycowych ryzyko ności tarczycy było większe. Prawdopodobnie osoby niedoczynw tej grupie miały niskie miana przeciwciał przeciwtarczycowych, które nie zostały wykryte mało czułymi testami aglutynacji do oznaczania przeciwciał antymikrosomalnych w pierwszym badaniu (przed dwudziestu laty) 207. Nawet obecnie stosowane czułe testy immunochemiczne wykrywające TPOAb nie umożliwiają identyfikacji wszystkich osób z skąpoobjawową niedoczynnością tarczycy. Być może, w przyszłości górna wartość referencyjna dla TSH w populacji osób w eutyreozie zostanie obniżona do 2,5 mlu/l, gdyż ponad 95% zdrowych ochotników poddanych rygorystycznemu skriningowi ma stężenia TSH w zakresie od 0,4 do 2,5 mlu/l. TSH w przedziale 0,1-0,4 mlu/l mogą wskazywać na nadmiar hormonów tarczycy, a u osób starszych dodatkowo na zwiększone ryzyko migotania przedsionków i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych 36, 37. Jest zatem istotne, aby w badaniach zmierzających do opracowania zakresu wartości referencyjnych wykluczać osoby z wolem oraz innymi chorobami i zaburzeniami. Kliniczne aspekty oznaczania TSH Badania przesiewowe w kierunku zaburzeń czynności tarczycy u pacjentów ambulatoryjnych Większość towarzystw naukowych zaleca w styce przesiewowej i klinicznej w kierunku zaburzeń diagnoczynności tarczycy u pacjentów ambulatoryjnych oznaczanie TSH metodami o czułości funkcjonalnej równej lub niższej od 0,02 mlu/l 4, 10, 210. Taki poziom czułości metody jest niezbędny do wykrycia stężeń nieznacznie odbiegających od normy. Testy mniej czułe mogą w tych przypadkach być źródłem wyników fałszywie ujemnych (tzn. dają wyniki mieszczące się w zakresie wartości referencyjnych, choć rzeczywiste stężenia TSH są obniżone) 202. Logarytmiczno-liniowy stosunek stężeń TSH i FT4 skłania do oznaczania TSH we wstępnej diagnostyce zaburzeń czynności tarczy- Rycina 1. Stosunek stężeń TSH i FT4 u osób ze stabilną czynnością tarczycy i prawidłową funkcją osi podwzgórze-przysadka. (Adaptacja z pozycji 20 piśmiennictwa). Dolna granica wartości referencyjnych dla TSH Przed erą testów immunochemicznych metody pomiaru TSH były zbyt mało czułe, aby wykryć stężenia hormonu w ich dolnym zakresie 209. Obecne metody umożliwiają pomiar TSH również w dolnych granicach jego stężeń i przyjmuje się, że granica ta wynosi około 0,2-0,4 mlu/l 202. Wraz z poprawą czułości testów zwiększyło się zainteresowanie rzeczywistą dolną granicą wartości referencyjnych, której przekroczenie wskazywałoby na łagodną (subkliniczną) nadczynność tarczycy. Obecne badania wskazują na to, że stężenia 6

cy, gdyż jedynie wahania stężenia TSH umożliwiają wykrycie łagodnego (subklinicznego) niedoboru lub nadmiaru hormonów tarczycy (por. poprzednie wydania Abbott Voice przyp. tłum.). Badania populacyjne wykazują, że łagodne (subkliniczne) zaburzenia czynności tarczycy charakteryzujące się nieprawidłowym poziomem TSH i stężeniami FT4 pozostającymi jeszcze w normie występują u znaczącego odsetka populacji (około 10% osób ma subkliniczną niedoczynność 10, 18, tarczycy, a około 2% subkliniczną nadczynność) 25, 211. Mimo niepodważalnej wysokiej czułości klinicznej pomiaru TSH, diagnostyka oparta na tej metodzie ma dwa zasadnicze ograniczenia. Wynikają one z tego, że taka strategia diagnostyczna zakłada, że po pierwsze czynność przysadki i podwzgórza jest prawidłowa, a po drugie, że stan hormonalny pacjenta jest stabilny, tzn. że nie był on ostatnio leczony z powodu nadczynności lub niedoczynności tarczycy (por. poprzednie wydania Abbott Voice, rozdział 2 A1, rycina 2 przy. tłum.) 19. Jeżeli występuje jeden z tych stanów, oznaczenie wyłącznie TSH może prowadzić do błędu diagnostycznego. Analiza przyczyn nieprawidłowych poziomów TSH przy prawidłowych stężeniach FT4 i FT3 powinna uwzględniać fakt, że stężenia TSH nie są w pełni stabilne i zależą od zmian czynności przysadki spowodowanych Rycina 2. Opóźnienie reakcji przysadki w postaci zmiany ilości wydzielanego TSH w okresach przejściowych po leczeniu nadi niedoczynności tarczycy. Stadium kliniczne Najdokładniejszy test Leczenie tyreostatykami lub radiojodem Nadczynność FT4 Zakres wartości referencyjnych dla eutyreozy TSH Miesiące TSH Okres przejściowy Substytucja lewotyroksyną Niedoczynność Okres przejściowy Prawidłowy stosunek TSH/FT4, powrót równowagi hormonalnej 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 FT4 TSH FT4 TSH czynnikami pozatarczycowymi (glikokortykosteroidami, somatostatyną, dopaminą). Czynniki te mogą zaburzyć stosunek stężeń TSH do FT4 69, 70, 71, 212. W przypadku stwierdzenia izolowanego nieprawidłowego stężenia TSH konieczne jest potwierdzenie wyniku wykonaniem powtórnego oznaczenia z nowej próbki krwi po upływie około 3 tygodni. Dopiero wówczas można postawić rozpoznanie subklinicznej dysfunkcji tarczycy. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia TSH przydatne jest oznaczenie przeciwciał antyperoksydazowych (TPOAb) w celu potwierdzenia autoimmunizacyjnego podłoża subklinicznej niedoczynności tarczycy. Im wyższe miano przeciwciał antyperoksydazowych, tym szybszy jest rozwój niedoczynności tarczycy. Stwierdzenie niskiego poziomu TSH nie przekłada się w tak jednoznaczny sposób na rozpoznanie subkliniczej nadczynności tarczycy, szczególnie u starszych osób i osób nie przyjmujących lewotyroksyny 34. Obecność wola wieloguzkowego wskazuje w tych przypadkach na subkliniczną nadczynność tarczycy 213. Nie ma zgodności co do optymalnego wieku, od którego należy rozpocząć badania przesiewowe w kierunku dysfunkcji tarczycy. Amerykańskie Towarzystwo Tyreologiczne (American Thyroid Society) zaleca skrining od 35 roku życia co pięć lat 10. Analiza takiego postępowania wydaje się je uzasadniać pod względem ekonomicznym i medycznym, szczególnie w odniesieniu do kobiet 215. Skrining w kierunku subklinicznych zaburzeń czynności tarczycy z wykorzystaniem pomiaru TSH będzie przedmiotem kontrowersji dopóki nie ustali się jednoznacznie klinicznych skutków nieprawidłowych war- tości TSH przy jednoczesnym prawidłowym poziomie hormonów tarczycy. Istnieje ponadto potrzeba ustalenia wartości TSH, od której wskazane jest leczenie subklinicznej dysfunkcji tarczycy 216, 217. Istnieje coraz więcej danych przemawiających za tym, że przewlekle utrzymujące się nieprawidłowe stężenia TSH mogą wiązać się z podwyższonym ryzykiem u pacjentów, którzy nie otrzymują leczenia. Jedno z ostatnich badań wykazało podwyższone ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u osób z obniżonym stężeniem TSH 37. Ponadto zwiększa się liczba doniesień 7

sugerujących, że subkliniczna niedoczynność tarczycy we wczesnej ciąży zwiększa ryzyko poronienia i może być przyczyną obniżonego ilorazu inteligencji u potomstwa 63-65. Badania te uzasadniają konieczność wykonywania badań przesiewowych w kierunku dysfunkcji tarczycy, szczególnie u kobiet w okresie rozrodczym. Pacjenci w starszym wieku Wyniki większości badań wskazują na konieczność wykonywania badań przesiewowych w kierunku dysfukcji tarczycy u osób w starszym wieku 10, 35, 214. Częstość występowania zarówno obniżonych jak i podwyższonych stężeń TSH z jednoczesnym prawidłowym stężeniem FT4 jest większa u osób starszych w porównaniu z młodszymi. Częstość zapalenia tarczycy typu Hashimito związana z podwyższonym stężeniem TSH i wykrywalnymi przeciwciałami antytyreoperoksydazowymi zwiększa się wraz z wiekiem 35. Częstość obniżonego stężenia TSH rośnie również z wiekiem 35. Obniżone stężenie TSH może być zjawiskiem przejściowym, jednak utrzymujące się zmniejszone stężenie tego hormonu obserwuje się u około 2% osób z populacji w starszym wieku bez innych wyraźnych objawów dysfunkcji tarczycy 36, 214. Może być to wynikiem zmienionego punktu nastawczego (set point) dla równowagi TSH/FT4, zmiany aktywności biologicznej TSH lub nieznacznego nadmiaru hormonów tarczycy 218. Parle i wsp. wykazali ostatnio zwiększone ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u osób z izolowanym obniżonym stężeniem TSH 37. Obserwacja ta wskazuje na konieczność poszukiwania przyczyn utrzymującego się obniżonego stężenia TSH 37. Wole wieloguzkowe, powinno być wykluczone jako przyczyna, zwłaszcza u osób zamieszkałych na obszarach ubogich w jod 213. U pacjentów z izolowanym obniżonym stężeniem TSH należy przeprowadzić dokładny wywiad dotyczący przyjmowanych leków, w tym także preparatów dostępnych bez recepty, z których niektóre zawierają T3. Jeżeli nie stwierdzi się obecności wola, a wywiad dotyczący przyjmowanych leków jest negatywny, po 4-6 tygodniach należy powtórzyć oznaczenie TSH wraz z oznaczeniem przeciwciał antyperoksydazowych. Jeżeli stężenie TSH jest nadal niskie, a przeciwciała antyperoksydazowe obecne, należy rozważyć możliwość dysfunkcji tarczycy na tle autoimmunizacyjnym. Terapia u pacjentów z izolowanym obniżonym stężeniem TSH powinna być zindywidualizowana. Terapia substytucyjna lewotyroksyną Stwierdzono w sposób jednoznaczny, że pacjenci z niedoczynnością tarczycy mają stężenia FT4 w górnej jednej trzeciej zakresu wartości referencyjnych, jeśli substytucja L-T 3 doprowadziła do stężenia TSH w ramach zakresu wartości terapeutycznych (zakres wartości od 0,5 do 2,0 mlu/l). Lewotyroksyna (LT4) (a nie preparaty wysuszonej tarczycy) jest preferowanym lekiem stosowanym w niedoczynności tarczycy. Stan eutyreozy osiąga się zwykle u osób dorosłych, stosując dawkę 1,6 µg na kg masy ciała na dobę. Dzieci wymagają zwykle większych dawek (do 4,0 µg), a osoby starsze mniejszych (1,0 µg) 221, 222. Dawka początkowa i czas potrzebny do wprowadzenia pełnej dawki substytucyjnej powinny być zindywidualizowane i dostosowane do wieku, masy ciała i współistniejących chorób układu sercowo-naczyniowego. Kobiety ciężarne i kobiety w okresie pomenopauzalnym mogą wymagać większych dawek substytucyjnych lewotyroksyny 223. Celem substytucyjnego leczenia pierwotnej niedoczynności tarczycy lewotyroksyną jest uzyskanie stężeń TSH od 0,5 do 2,0 mlu/l. W przypadku wtórnej (ośrodkowej) niedoczynności tarczycy wywołanej dysfunkcją przysadki lub podwzgórza celem leczenia substytucyjnego są stężenia FT4 mieszczące się w górnej jednej trzeciej zakresu wartości referencyjnych. Typowe postępowanie zmierzające do osiągnięcia pełnej dawki substytucyjnej lewotyroksyny polega na stopniowym zwiększaniu dawki hormonu o 25 µg na dobę co 6-8 tygodni aż do uzyskania optymalnej substytucji, przy której stężenie TSH mieści się w granicach od 0,5 do 2,0 mlu/l. Na rycinie 2 pokazano, że proces dostosowania się stężeń TSH do nowego poziomu tyroksyny jest powolny. U pacjentów z długotrwałą, głęboką niedoczynnością tarczycy może dojść do przerostu 8

Zalecenie 23. Leczenie substytucyjne lewotyroksyną pacjentów z pierwotną niedoczynnością tarczycy LT4 (a nie preparaty wysuszonej tarczycy) jest lekiem z wyboru w przewlekłym leczeniu substytucyjnym niedoczynności tarczycy. Eutyreozę uzyskuje się zwykle, stosując przeciętną dawkę 1,6 µg lewotyroksyny na kg masy ciała na dobę. Dawka początkowa oraz czas jej zwiększenia do osiągnięcia podtrzymującej dawki substytucyjnej powinny być dostosowane do wieku, masy ciała i stanu układu sercowo-naczyniowego. Początkowa dawka lewotyroksyny wynosi zwykle 50-100 µg na dobę. Oznaczenie TSH po sześciu tygodniach od rozpoczęcia leczenia umożliwia stwierdzenie, czy konieczne jest zwiększanie dawki LT4, którą zwykle zwiększa się o 25-50 µg do osiągnięcia dawki podtrzymującej, zapewniającej eutyreozę. Dzieci zwykle wymagają większych dawek lewotyroksyny, dochodzących do 4,0 µg na kg masy ciała na dobę, co związane jest z szybkim metabolizmem. Stężenia TSH i FT4 powinno interpretować się w odniesieniu do wartości referencyjnych uwzględniających wiek dziecka i stosowaną metodę pomiaru stężenia hormonów. Podczas leczenia substytucyjnego pierwotnej niedoczynności tarczycy za docelowy poziom TSH świadczący o eutyreozie uważa się stężenia w zakresie 0,5-2,0 mlu/l. Stężenie TSH dostosowuje się do nowych poziomów FT4 z pewnym opóźnieniem po rozpoczęciu leczenia (por. zalecenie 2, poprzednie wydania Abbott Voice). Zatem w celu oceny skuteczności zmiany dawki lub preparatu tyroksyny konieczne jest oznaczenie TSH po upływie 6-8 tygodni od modyfikacji terapii. Brak dyscypliny pacjenta polegający na zaniechaniu przyjmowania lewotyroksyny lub przyjmowaniu jej z przerwami skutkuje rozbieżnymi wynikami oznaczeń TSH i FT4 (podwyższone stężenia obu hormonów) (por. zalecenie 2, poprzednie wydania Abbott Voice). Z tego względu pomiar zarówno TSH jak i FT4 jest wskazany w monitorowaniu leczenia pacjentów podejrzewanych o niesubordynację. Zapotrzebowanie na tyroksynę zmniejsza się z wiekiem. Osoby starsze wymagają niekiedy mniej niż 1,0 µg lewotyroksyny na kg masy ciała na dobę. Ponadto u starszych pacjentów zwiększanie dawki lewotyroksyny powinno odbywać się wolniej. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca początkowa dawka lewotyroksyny powinna wynosić 25 µg na dobę. Zaleca się, aby zwiększać ją o 25 µg co 2-3 tygodnie aż do osiągnięcia pełnej dawki podtrzymującej. Niektórzy są zdania, że docelowe stężenie TSH powinno być wyższe w grupie osób starszych i wynosić od 0,5 do 3,0 mlu/l. W ciężkiej niedoczynności tarczycy początkowa dawka lewotyroksyny powinna być większa, aby wysycić bardzo liczne receptory pozbawione ligandu. W przypadku zastosowania niższej dawki początkowej efekt leczenia może być niedostateczny w związku z szybkim wychwytem podanego hormonu przez liczne puste miejsca wiążące. Zapotrzebowanie na tyroksynę wzrasta w okresie ciąży. Stan czynnościowy tarczycy powinno sprawdzać się w każdym trymestrze, oznaczając TSH i FT4. Dawkę lewotyroksyny należy zwiększyć w ciąży (zwykle o 50 µg/dobę) w celu utrzymania stężenia TSH w zakresie 0,5-2,0 mlu/l, a stężenia FT4 w górnej jednej trzeciej zakresu wartości referencyjnych. U kobiet w okresie pomenopauzalnym rozpoczynających hormonalną terapię zastępczą należy zwiększyć dawkę lewotyroksyny, aby utrzymać stężenie TSH w pożądanym zakresie wartości. Zaleca się coroczne oznaczanie TSH u pacjentów przyjmujących lewotyroksynę w stałej dawce. Na optymalny czas pobierania krwi nie ma wpływu pora dnia, w której pacjent przyjmuje lewotyroksynę. Zaleca się przyjmowanie lewotyroksyny przed posiłkiem, codziennie o tej samej porze dnia, co najmniej w czterogodzinnym odstępie od zażycia innych leków i witamin. Jeżeli pacjent przyjmuje hormon przez udaniem się na spoczynek, powinien zażyć go 2 godziny po ostatnim posiłku. Pacjenci rozpoczynający przewlekłe leczenie cholestyraminą, siarczanem żelaza, węglanem wapnia, sukralfatem i alkaliami zawierającymi wodorotlenek glinu lub osoby spożywające białko soi powinni zwiększyć dawkę lewotyroksyny w celu utrzymania pożądanych stężeń TSH, gdyż substancje te upośledzają wchłanianie lewotyroksyny. Dawka lewotyroksyny powinna też zostać zwiększona u pacjentów leczonych rifampicyną lub lekami przeciwdrgawkowymi, gdyż przyśpieszają one metabolizm tego hormonu. 9

Zalecenie 24. Terapia supresyjna lewotyroksyną Uważa się, że TSH jest czynnikiem stymulującym wzrost zróżnicowanego raka tarczycy. Przeciętna dawka lewotyroksyny potrzebna do istotnego obniżenia (supresji) stężenia TSH wynosi 2,1 µg na kg masy ciała na dobę. Docelowe stężenie TSH u pacjentów leczonych supresyjnie z powodu zróżnicowanego raka tarczycy powinno być ustalone indywidualnie i dostosowane do wieku pacjenta, współistniejących chorób układu sercowo-naczyniowego i ryzyka wznowy nowotworu. Wielu klinicystów przyjmuje za docelowy poziom TSH podczas terapii supresyjnej lewotyroksyną stężenie 0,05-0,1 mlu/l u pacjentów niskiego ryzyka i stężenie < 0,01 mlu/l u pacjentów wysokiego ryzyka wznowy nowotworu. Niektórzy klinicyści przyjmują za docelowe stężenie TSH mieszczące się w dolnych granicach wartości terapeutycznych u pacjentów z niewykrywalnymi poziomami tyreoglobuliny (Tg) i bez wznowy w ciągu 5-10 lat od tyreoidektomii. W przypadku dostatecznej podaży jodu, stosowanie lewotyroksyny w celu zmniejszenia wola jest mało skuteczne. Z upływem czasu wieloguzkowe wole wykazuje autonomię, której towarzyszą suboptymalne stężenia TSH. U pacjentów tych należy oznaczyć TSH przez rozpoczęciem leczenia supresyjnego lewotyroksyną. komórek tyreotropowych przysadki. Stan ten może pominać gruczolaka przysadki, lecz przerost cofa się przyw ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia skutecznej substytucji lewotyroksyną 224. Pacjenci przyjmujący rifampicynę i leki przeciwdrgawkowe wpływające na metabolizm lewotyroksyny wymagają zwiększonych dawek tego hormonu w celu utrzymania optymalnego stężenia TSH. W przypadku podejrzenia braku współpracy pacjenta (niestosowania się do zaleceń terapeutycznych) wskazane jest monitorowanie leczenia za pomocą oznaczeń zarówno TSH jak i FT4. Stwierdzenie podwyższonych poziomów FT4 i TSH często wskazuje na brak dyscypliny pacjenta w przyjmowaniu leku. Na szczególną uwagę zasługuje spożycie dodatkowych (lub większych) dawek lewotyroksyny przez pacjenta przed planowaną wizytą, który uprzednio zaniedbywał leczenie. Wówczas dochodzi do szybkiego wzrostu FT4, za którym nie nadążają zmiany stężenia (obniżenie) TSH (rycina 2). Można powiedzieć, że stężenie TSH jest retrospektywnym markerem kontrolnym wyrównania niedoczynności tarczycy analogicznie do hemoglobiny glikowanej (HBA1c) w cukrzycy. Po zmianie dawki lewotyroksyny lub jej preparatu konieczne jest odczekanie co najmniej 6 tygodni przed ponownym oznaczeniem TSH. Dopiero wówczas stężenie TSH odzwierciedla stopień wyrównania niedoczynności tarczycy. W przypadku podawania stałej dawki tyroksyny zaleca się coroczne oznaczanie stężenia TSH. Na optymalny czas pobrania krwi do oznaczenia TSH nie ma wpływu pora dnia, w której pacjent przyjmuje wotyroksynę 133. Jeżeli jednak za cel terapii przyjmuje się leoptymalne stężenie FT4, i w monitorowaniu leczenia wykorzystuje się oznaczenie tego hormonu, w dniu pobrania krwi nie należy podawać lewotyroksyny, gdyż poziom FT4 istotnie wzrasta (o około 13% w porównaniu z poziomem wyjściowym) do 9 godzin od podania hormonu 225. Najbardziej właściwe jest podawanie lewotyroksyny przed posiłkiem, o tej samej porze dnia, codziennie, w odstępie co najmniej 4 godzin od zażycia innych leków i witamin. Wynika to stąd, że wiele leków może mieć wpływ na wchłanianie i metabolizm lewotyroksyny. Należą tu przede wszystkim cholestyramina, siarczan żelaza, białka soi, sukralfat, alkalia zawierające wodorotlenek glinu, leki przeciwdrgawkowe i rifampicyna 4, 226. Terapia supresyjna lewotyroksyną Stosowanie lewotyroksyny w celu obniżenia (supresji) stężenia TSH poniżej wartości prawidłowych jest wskazane głównie u pacjentów z dobrze zróżnicowanym rakiem tarczycy, dla którego TSH jest czynnikiem stymulującym 227. Jednakże skuteczność terapii supresyjnej z wykorzystaniem lewotyroksyny została oceniona jedynie w niekontrolowanych badaniach retrospektywnych, a ich wyniki są sprzeczne 228, 229. Podczas tego rodzaju leczenia istotne jest dostosowanie stopnia obniżenia (supresji) stężenia TSH do wieku, stanu 10

klinicznego, współistniejących chorób sercowo-naczyniowych i ryzyka wznowy nowotworu i uwzględnienie potencjalnie niekorzystnego wpływu jatrogennej subklinicznej nadczynności tarczycy na układ krążenia i układ kostny 36. Wielu klinicystów przyjmuje za cel terapii supresyjnej stężenie TSH w zakresie od 0,05 do 0,1 mlu/l u pacjentów niskiego ryzyka i stężenie TSH <0,01 mlu/l u pacjentów wysokiego ryzyka nawrotu choroby nowotworowej. Niektórzy lekarze zmniejszają dawkę lewotyroksyny w celu osiągnięcia niskich prawidłowych stężeń TSH u pacjentów z niewykrywalnymi poziomami tyreoglobuliny (Tg) i bez wznowy w ciągu 5-10 lat po tyreoidektomii. Terapia supresyjna w wolu nieendemicznym uznawana jest w zasadzie za nieskuteczną 230. Ponadto pacjenci z wolem guzowatym mają często wyjściowe obniżone stężenie TSH w wyniku autonomii gruczołu tarczowego 213. Oznaczanie TSH u pacjentów hospitalizowanych z chorobami pozatarczycowymi Większość hospitalizowanych pacjentów z chorobami pozatarczycowymi (NTI) ma prawidłowe stężenia TSH, Rycina 3. Stosunek stężeń TSH i FT4 w różnych sytuacjach klinicznych jednak u wielu obserwuje się przejściowe nieprawidłowe stężenia TSH w zakresie od 0,02 do 20 mlu/l mimo braku dysfunkcji tarczycy 20, 87, 92, 93. Proponuje się wprowadzenie dla chorych hospitalizowanych szerszego zakresu wartości referencyjnych (od 0,02 do 20 mlu/l), który zwiększyłby dodatnią wartość predykcyjną pomiaru TSH 10, 92, 93, 231. U pacjentów hospitalizowanych z objawami choroby tarczycy lub wywiadem takiej choroby w przeszłości należy oznaczać TSH wraz z FT4 (lub T4) (zalecenia 6 i 25). Niekiedy przyczyna nieprawidłowego stężenia TSH u chorych hospitalizowanych jest oczywista, jak np. podczas leczenia dopaminą lub glikokortykosteroidami 87, 92. W innych przypadkach nieprawidłowe stężenie TSH jest zjawiskiem przejściowym spowodowanym samą chorobą pozatarczycową i normalizuje się w okresie zdrowienia. Spotyka się przejściowe, niewielkie obniżenie stężenia TSH do wartości 0,02-0,2 mlu/l w ostrej fazie choroby, po którym dochodzi do nieznacznego podwyższenia tego stężenia w okresie zdrowienia na zasadzie zjawiska z odbicia 103. Ważne jest, aby stosować metodę oznaczania TSH o czułości funkcjonalnej 0,02 mlu/l u pacjen- tów hospitalizowanych. Umożliwia to wiarygodną ocenę stopnia supresji wydzielania TSH. Ocena stopnia zahamowania wydzielania TSH umożliwia odróżnienie chorych z nadczynnością tarczycy z bardzo niskimi poziomami TSH (<0,02 mlu/l) od osób z chorobą pozatarczycową prowadzącą do jedynie niewielkiego obniżenia stężenia TSH 20. Diagnostyka nadczynności tarczycy u hospitalizowanych pacjentów może stanowić wyzwanie, gdyż obecnie stosowane metody oznaczania FT4 mogą być źródłem nieprawidłowo wysokich i nieprawidłowo niskich wartości stężeń u osób z NTI pozostających w rzeczywistości w stanie eutyreozy 101, 232. W tych przypadkach oznaczenie całkowitych 11

Zalecenie 25. Oznaczanie TSH u pacjentów hospitalizowanych Łączne oznaczenie TSH i FT4 (lub T4) jest najbardziej optymalnym postępowaniem w diagnostyce dysfunkcji tarczycy u chorych pacjentów hospitalizowanych. Właściwym postępowaniem jest stosowanie poszerzonego zakresu wartości referencyjnych dla stężeń TSH (od 0,05 do 10,0 mlu/l) u pacjentów hospitalizowanych, gdyż w tej grupie osób stężenia TSH mogą być przejściowo obniżone w ostrej fazie choroby i nieznacznie podwyższone w okresie zdrowienia. U pacjentów hospitalizowanych stężenia TSH w zakresie od 0,05 do 10,0 mlu/l zwykle odzwierciedlają jeszcze eutyreozę lub nieznacznego stopnia dysfunkcję tarczycy, którą można dokładniej zdiagnozować po ustąpieniu ostrych objawów choroby. Stwierdzenie to odnosi się jedynie do pacjentów nie przyjmujących leków, takich jak dopamina, które bezpośrednio hamują wydzielanie TSH przez przysadkę. Niskie prawidłowe stężenie TSH i obniżone stężenie T4 oraz T3 mogą oznaczać ośrodkową niedoczynność tarczycy będącą wynikiem długotrwałej choroby. Nie wiadomo obecnie, czy stan ten wymaga natychmiastowego leczenia kwestia ta jest nadal kontrowersyjna. W przypadku podejrzenia dysfunkcji tarczycy u hospitalizowanych pacjentów z NTI oznaczenie przeciwciał antyperoksydazowych może być pomocne w różnicowaniu zaburzeń czynności tarczycy na podłożu autoimmunizacyjnym od chorób pozatarczycowych. T4 i T3 może być pomocne w potwierdzeniu rozpoznania, jeżeli uzyskane wyniki odniesie się do ciężkości choroby pozatarczycowej (zalecenie 6). Stężenie TSH poniżej 0,02 mlu/l w mniejszym stopniu potwierdza nadczynność tarczycy u pacjentów hospitalizowanych niż ambulatoryjnych. Jedno z badań wykazało, że 14% hospitalizowanych pacjentów z TSH < 0,005 mlu/l było w rzeczywistości w stanie eutyreozy. U tych pacjentów stwierdzono jednak odpowiedź na stymulację TRH w postaci zwiększonego wydzielania TSH, podczas gdy u pacjentów z rzeczywistą nadczynnością tarczycy zjawiska tego nie zaobserwowano 20. Trudności diagnostyczne u pacjentów hospitalizowanych stwarza także skąpoobjawową niedoczynność tarczycy, gdyż obecność schorzenia pozatarczycowego wiąże się z podwyższonymi stężeniami TSH. Jeżeli stężenia hormonów tarczycy (FT4 lub T4) są prawidłowe, odbiegające od prawidłowych stężenia TSH (w zakresie od 0,02 do 20,0 mlu/l) związane z rzeczywistą łagodną (subkliniczą) dysfunkcją tarczycy najpewniej nie będą miały wpływu na stan pacjenta i przebieg leczenia, zatem można je zweryfikować w późniejszym okresie, 2-3 miesiące po wypisaniu ze szpitala. Z drugiej strony jawna niedoczynność tarczycy nawet u ciężko chorych pacjentów hospitalizowanych manifestuje się niskimi stężeniami FT4 i wyraźnie podwyższonymi stężeniami TSH (>20 mlu/l) 92. Ośrodkowa niedoczynność tarczycy Logarytmiczno-liniowa zależność między stężeniami TSH i FT4 powoduje, że pacjenci z pierwotną niedoczynnością tarczycy mają stężenia TSH przekraczające Zalecenie 26 Substytucyjne podawania lewotyroksyny w leczeniu ośrodkowej niedoczynności tarczycy W przypadku niedoczynności tarczycy spowodowanej niedoczynnością przysadki lub podwzgórza celem leczenia substytucyjnego polegającego na podawaniu lewotyroksyny jest uzyskanie stężeń FT4 mieszczących się w górnej jednej trzeciej wartości referencyjnych poziomów tego hormonu. Podczas monitorowania leczenia na podstawie stężeń FT4, należy zaniechać podanie lewotyroksyny w dniu planowanego pobrania krwi, gdyż stężenie FT4 może być wyższe o około 13% od wartości podstawowych przez 9 godzin po przyjęciu dawki lewotyroksyny. 12

10 mlu/l (rycina 1, rozdział 2 A1, poprzednie wydania Abbott Voice). Jeżeli stopień zwiększenia stężenia TSH wydaje się nieadekwatny do niskich stężeń hormonów tarczycy, konieczne jest wykluczenie ośrodkowej przyczyny niedoczynności tarczycy (niedoczynności przysadki, względnie podwzgórza). Strategia oparta na oznaczaniu TSH w pierwszej kolejności w diagnostyce dysfunkcji tarczycy może prowadzić do przeoczenia ośrodkowej niedoczynności tarczycy 19. Ośrodkowa niedoczynność tarczycy charakteryzuje się paradoksalnie prawidłowym lub nieznacznie podwyższonym stężeniem TSH w większości przypadków 29. W jednym z badań wykazano, że 35% pacjentów z ośrodkową niedoczynnością tarczycy miało nieznacznie obniżone poziomy TSH, podczas gdy 41% miało prawidłowe, a 25% podwyższone stężenia tego hormonu 233. Obecnie zjawisko to zostało gruntownie wyjaśnione. Okazuje się, że paradoksalnie podwyższone stężenie TSH w przypadku ośrodkowej niedoczynności tarczycy jest wynikiem wykrywania przez stosowane metody biologicznie nieaktywnych izoform TSH produkowanych w stanach uszkodzenia przysadki lub w przypadku niedostatecznej stymulacji przysadki przez podwzgórze za pośrednictwem TRH 197. Powodem uzyskiwania w gruncie rzeczy fałszywych wyników jest to, że przeciwciała monoklonalne stosowane w obecnych testach do oznaczeń TSH Zalecenie 27. Kliniczne zastosowania testu TSH o czułości funkcjonalnej 0,02 mlu/l Oznaczenie TSH jest pod względem diagnostycznym najbardziej czułym testem w wykrywaniu subklinicznej jak również jawnej pierwotnej niedoczynności i nadczynności tarczycy u pacjentów ambulatoryjnych. Większość (>95%) zdrowych osób w eutyreozie ma stężenia TSH poniżej 2,5 mlu/l. Pacjenci ambulatoryjni ze stężeniami TSH przekraczającymi tę wartość w następnym pomiarze po upływie 3-4 tygodni mogą być we wczesnej fazie niedoczynności tarczycy, szczególnie wtedy, gdy dodatkowo stwierdza się u nich obecność przeciwciał antyperoksydazowych (TPOAb). Oznaczanie TSH umożliwia dobór odpowiedniej dawki lewotyroksyny w leczeniu substytucyjnym pierwotnej niedoczynności tarczycy (por. zalecenie 23) oraz monitorowanie efektu leczenia supresyjnego zróżnicowanego raka tarczycy (por. zalecenie 24). Pomiar TSH jest bardziej wiarygodny niż oznaczenie FT4 u hospitalizowanych pacjentów z chorobami pozatarczycowymi pod warunkiem, że nie przyjmują oni dopaminy. U pacjentów hospitalizowanych należy oznaczać TSH w połączeniu z pomiarem FT4 (lub T4) (por. zalecenie 6, poprzednie wydania Abbott Voice i zalecenie 26). Oznaczanie TSH jest nieprzydatne w diagnostyce ośrodkowej niedoczynności tarczycy, gdyż obecnie stosowane testy wykrywają biologicznie nieaktywne izoformy tego hormonu. Ośrodkowa niedoczynność tarczycy charakteryzuje się paradoksalnie prawidłowym lub nieco podwyższonym stężeniem TSH oraz upośledzoną odpowiedzią (w postaci niedostatecznego wytwarzania TSH) na stymulację przez TRH (mniej niż dwukrotny wzrost stężenia TSH po stymulacji lub wzrost 4,0 mlu/l). W przypadku niskiego stężenia FT4 i jedynie nieznacznie podwyższonego stężenia TSH (<10 mlu/l) należy wziąć pod uwagę ośrodkową niedoczynność tarczycy. Oznaczanie TSH jest istotnym badaniem prenatalnym umożliwiającym wykrycie subklinicznej niedoczynności tarczycy u matki (por. zalecenie 4, poprzednie wydania Abbott Voice). Obniżone stężenie TSH w obecności wola wieloguzkowego wskazuje na obecność subklinicznej nadczynności tarczycy spowodowanej autonomią tarczycy. Oznaczenie TSH służy potwierdzeniu tego, że podwyższone stężenia hormonów tarczycy są wynikiem jej nadczynności, a nie zaburzeń dotyczących białek osocza wiążących te hormony (np. FDH, por. poprzednie wydania Abbott Voice). Oznaczenie TSH jest podstawowym badaniem służącym wykryciu dysfunkcji tarczycy spowodowanej amiodaronem (por. zalecenie 5, poprzednie wydania Abbott Voice). 13

wiążą się z różnymi izoformami hormonu bez względu na ich biologiczną aktywność. Wynika to stąd, że aktywność biologiczna TSH nie jest zdeterminowana budową części białkowej decydującej o antygenowości, lecz stopniem glikozylacji i połączeń z kwasem sialowym reszt aminokwasowych cząsteczki hormonu. Wydaje się, że prawidłowe wydzielanie TRH jest niezbędne do prawidłowego łączenia z kwasem sialowym TSH i łączenia jego podjednostek w dojrzałą, biologicznie aktywną cząsteczkę hormonu 29, 197, 234. Biologiczna aktywność TSH w ośrodkowej niedoczynności tarczycy wydaje się być odwrotnie proporcjonalna do stopnia wiązania z kwasem sialowym jak również do stężenia krążącej FT4 29. Wykonanie testu stymulacji za pomocą TRH może być przydatne w diagnostyce ośrodkowej niedoczynności tarczycy 235. Za diagnostyczną dla omawianego stanu uznaje się słabą (mniej niż dwukrotny przyrost stężenia TSH, przyrost stężenia TSH 4,0 mlu/l) i opóźnioną odpowiedź na stymulację 197, 204, 235, 236. Ponadto odpowiedź na TSH wydzielane wskutek stymulacji przez TRH w postaci zwiększenia stężenia T3 jest również słaba i koreluje z aktywnością biologiczną TSH 197, 237, 238. Zespoły nieprawidłowego wydzielania TSH Jak pokazano w tabeli 1 (poprzednie wydania Abbott Voice) zaburzenia dotyczące białek wiążących hormony lub problemy techniczne związane z samym oznaczeniem są najczęstszą przyczyną rozbieżności stężeń TSH i FT4. Te paradoksalne rozbieżności manifestujące się wysokimi stężeniami hormonów tarczycy przy jednoczesnym braku obniżenia stężenia TSH określa się mianem zespołów nieprawidłowego wydzielania TSH. Zwiększa się obecnie liczba przypadków wykrywania takich rozbieżności, co jest spowodowane coraz szerszym zastosowaniem czułych testów zdolnych do wykrywania stężeń TSH nieznacznie odbiegających od normy (rozdział 3 C-2). W przypadkach rozbieżnych wartości TSH i FT4 istotne jest, aby najpierw wykluczyć obecność zaburzeń białkowych i problemy techniczne związane z samym oznaczeniem (por. tabela 1). Potwierdzenie wyników wymaga ponownego oznaczenia TSH wraz z wolnymi i całkowitymi hormonami tarczycy metodą innego producenta. Dopiero po wykluczeniu wspomnianych powyżej, najczęstszych przyczyn rozbieżności, należy wziąć pod uwagę obecność guza przysadki wydzielającego TSH lub oporność na hormony tarczycy. W tych przypadkach najpierw wykluczenia wymaga obecność guza przysadki wydzielającego TSH. Dopiero w drugiej kolejności należy rozważyć rozpoznanie oporności na hormony tarczycy (thyroid hormone resistance, THR). Należy jednak pamiętać, że oba te zespoły mogą współistnieć 247. Profil hormonalny w przypadku guzów przysadki wydzielających TSH jest podobny do profilu hormonalnego w zespole THR, jednak oba stany pomagają różnicować: oznaczenie podjednostki alfa TSH i badania obrazowe. Ponadto w diagnostyce różnicowej pomocny może być test stymulacji przez TRH. Osłabiona odpowiedź na stymulację przez TRH i w teście supresji T3 jest szczególnie charakterystyczna dla guzów wydzielających TSH. W przypadkach THR testy te w większości przypadków dają prawidłowe wyniki 245. Guzy wydzielające TSH Guzy przysadki wydzielające nadmierne ilości TSH występują rzadko, stanowiąc mniej niż 1% przypadków nieprawidłowego wydzielania TSH 27, 28. Guzy te mają zwykle postać makrogruczolaka wykrywalnego techniką rezonansu magnetycznego, powodują objawy nadczynności tarczycy i wysokie stężenia TSH we krwi 28. Po wykluczeniu technicznej przyczyny wysokiego stężenia TSH (np. spowodowanego obecnością przeciwciał heterofilnych, HAMA), rozpoznanie guza przysadki wydzielającego TSH stawia się na podstawie: braku wzrostu TSH po stymulacji TRH obecności podwyższonego stężenia podjednostki alfa TSH wysokiego stosunku stężenia podjednostki alfa do stężenia TSH stwierdzenia nieprawidłowej masy (w obrębie siodła tureckiego przyp. tłum.) techniką rezonansu magnetycznego. 14

Zalecenie 28. Zalecenie dla producentów testów do oznaczania TSH Producenci, którzy wytwarzają kilka testów do pomiaru TSH o różnych czułościach, powinni zaprzestać sprzedaży testów o gorszej czułości. Nie ma uzasadnienia uzależnianie ceny testu do oznaczania TSH od jego czułości. Z naukowego punktu widzenia powtarzanie oznaczenia TSH testem o większej czułości w celu weryfikacji wyniku uzyskanego testem o mniejszej czułości nie ma uzasadnienia. Producenci powinni służyć laboratoriom dodatkową pomocą w celu ustalenia czułości funkcjonalnej pomiaru TSH, dostarczając na prośbę laboratoriów pulę ludzkich surowic o niskim stężeniu TSH. Producenci powinni służyć informacją na temat czynników wpływających na kalibrację, szczególnie w przypadkach, w których czynniki te zależą od miejsca (kraju) wykonywania oznaczeń. Producenci powinny przedstawić odzysk TSH z preparatu referencyjnego TSH przy deklarowanej czułości funkcjonalnej. Ulotki zawarte w zestawach odczynnikowych powinny: - podawać rzeczywistą czułość funkcjonalną metody zgodnie z protokołem przedstawionym w zaleceniu 20. - podawać czułość funkcjonalną możliwą do osiągnięcia w różnych laboratoriach klinicznych - przedstawiać typową wartość precyzji międzyseryjnej, którą powinno się osiągnąć w laboratorium klinicznym. - zalecać posługiwanie się pojęciem czułości funkcjonalnej, a nie analitycznej w celu określenia najniższego wykrywalnego stężenia substancji (progu detekcji) (posługiwanie się pojęciem czułości analitycznej skłania laboratoria do przyjmowania nierealistycznego progu detekcji). Oporność na hormony tarczycy Oporność na hormony tarczycy (THR) jest zwykle spowodowana zmianą budowy receptora dla hormonów tarczycy, wywołaną mutacją genu receptora TR-beta, która pojawia się z częstością 1 na 50.000 żywych urodzeń 239-242. Mimo że objawy kliniczne są zróżnicowane, pacjenci charakteryzują się podobnym profilem hormonalnym. Charakterystyczne jest podwyższenie stężenia FT4 i FT3 (od nieznacznego do przekraczającego 2-3 razy górną granicę wartości referencyjnych) i prawidłowe lub niewiele podwyższone stężenie TSH, które dodatkowo zwiększa się po stymulacji przez TRH 242, 243. Niemniej, należy podkreślić, że w tych przypadkach wydzielanie TSH nie jest zaburzone, bowiem nieprawidłowość polega na obniżonej odpowiedzi tkankowej na działanie hormonów tarczycy, co wiąże się z koniecznością wydzielania zwiększonych ilości hormonów tarczycy w celu utrzymania metabolizmu na prawidłowym poziomie. Pacjenci z THR mają zwykle wole w wyniku przewlekłego nadmiernego wydzielania hybrydowych izoform TSH o zwiększonej aktywności biologicznej 199, 244. Kliniczne objawy nadmiaru hormonów tarczycy są zróżnicowane. U części pacjentów, u których defekt receptora jest kompensowany dużą ilością krążących hormonów tarczycy, metabolizm i stężenia TSH zbliżone są do normy (uogólniona oporność na hormony tarczycy). Pozostali pacjenci są w stanie hipermetabolicznym, a defekt receptora dotyczy przede wszystkim przysadki (przysadkowa oporność na hormony tarczycy). Cechą charakterystyczną THR jest brak supresji TSH z jednoczesną prawidłową odpowiedzią na stymulację przez TRH mimo podwyższonych stężeń hormonów tarczycy 242, 245. Mimo że stan ten jest rzadkością, zawsze należy go uwzględnić w przypadku pacjentów z podwyższonymi poziomami hormonów tarczycy i paradoksalnie prawidłowymi lub podwyższonymi poziomami TSH 242, 246. Pacjenci tacy często otrzymują nieprawidłowe rozpoznanie (nadczynność tarczycy) i błędne leczenie (tyreoidektomia lub ablacja gruczołu radiojodem) 242. 15

Wstępne doświadczenia z diagnostycznego zastosowania testu AxSYM BNP Wiktor Piechota 1, Wiesław Piechota 2 1. Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii i 2 Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie Wstęp Peptyd natriuretyczny typu B (BNP) jest hormonem sercowym wydzielanym przez kardiomiocyty komór w odpowiedzi na ich rozciąganie. Jego stężenie jest zatem podwyższone w warunkach zwiększonych ciśnień końcowo-rozkurczowych w komorach. 1,2 Z tego względu oznaczanie stężenia BNP znalazło zastosowanie w diagnostyce niewydolności serca, jak również w ocenie rokowania pacjentów i w monitorowaniu terapii. 3 Od niedawna dostępny jest test immunochemiczny do oznaczania BNP za pomocą analizatora AxSYM firmy Abbott Laboratories (BNP AxSYM). Cel pracy Celem naszego wstępnego badania była próba określenia korelacji wyników oznaczeń wykonanych testem AxSYM BNP z wybranymi zmiennymi klinicznymi i biochemicznymi w populacji pacjentów szpitalnych z niewydolnością serca i/lub innymi schorzeniami układu krążenia, stanowiącymi czynniki ryzyka niewydolności serca (choroba wieńcowa, przebyty zawał serca). Tak zebrane dane posłużą wstępnej ocenie diagnostycznej przydatności testu. Materiał i metody W badaniu wzięło udział 40 hospitalizowanych pacjentów w wieku 41-84 lata (średnio 70 lat) (22 mężczyzn, 18 kobiet) z niewydolnością serca (28 pacjentów, 70%) lub innymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa lub przebyty zawał serca) (12 pacjentów, 30%) bez jawnej niewydolności serca. U wszystkich pacjentów oznaczono stężenie BNP testem AxSYM BNP firmy Abbott i wykonano badanie echokardiograficzne aparatem Vingmed. Ocena echokardiograficzna obejmowała wizualizację serca w standardowych projekcjach. Wykonano podstawowe pomiary (grubość ścian lewej komory, wielkość jam serca), oceniano globalną i odcinkową kurczliwość mięśnia lewej komory. Frakcję wyrzutową lewej komory obliczono wg zmodyfikowanej metody Simpsona. Zastawki oceniano pod względem morfologicznym i czynnościowym (Doppler kolorowy i spektralny metodą fali pulsacyjnej i ciągłej). U wszystkich pacjentów oznaczono ponadto stężenie kreatyniny, troponiny I (AxSYM Troponin I) oraz N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-pro-BNP, Roche Diagnostics). Ponadto u wszystkich pacjentów z rozpoznaną wcześniej niewydolnością serca zebrano wywiad odnośnie tolerancji wysiłku i stopnia jej ograniczenia przez duszność i na tej podstawie określono dla nich klasę czynnościową wg New York Heart Association (NYHA). Korelację między zmiennymi obliczano wg Pearsona po uprzedniej transformacji logarytmicznej zmiennych, które nie wykazywały rozkładu normalnego lub nieparametrycznym testem Spearmana. Wyniki Rozkład stężeń BNP w badanej grupie przedstawiono na rycinie 1. 16

Liczba wyników Wyniki oznacze BNP w grupie 40 badanych pacjentów 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0-200 200 600 1000 1400 1800 0 400 800 1200 1600 2000 St enie BNP (pg/ml) BNP pg/ml 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0-200 Wykres rozrzutu: NYHA vs. BNP BNP = -321,8 + 335,00 * NYHA Korelacja: r =,55449; p<0,01 1 2 3 4 NYHA 95% p.ufno ci Rycina 1. Rozkład częstości wyników oznaczeń BNP w całej badanej grupie pacjentów (n=40) Rycina 2. Korelacja między stężeniami BNP i klasami NYHA (n=28) BNP w grupie chorych z niewydolnością serca wynosiło 290 pg/ml (59.6-1763 pg/ml) (mediana i zakres) i 35.9 pg/ml (3-297 pg/ml) u pacjentów bez niewydolności. Spośród 28 pacjentów z potwierdzoną wcześniej niewydolnością serca podwyższone stężenia BNP (powyżej 100 pg/ml punkt odcięcia zalecany przez firmę Abbott) odnotowano u 26, co przekłada się na czułość diagnostyczną AxSYM BNP wynoszącą 93%. Stwierdzono istotną korelację między stężeniami BNP a klasą czynnościową NYHA ( R (Spearman) = 0,554; p<0,01) (rycina 2) oraz między stężeniami BNP (logarytm) a frakcją wyrzutową lewej komory (korelacja ujemna) ocenianą echokardiograficznie (R(Pearson) = -0,7147; p<0,001) (rycina 3). Stwierdzono również wysoką zgodność wartości BNP z NT-pro-BNP (R (Pearson) =0,928; p<0,001, dane zlogarytmowane, rycina 4). W grupie pacjentów z niewydolnością serca odnotowano istotną dodatnią korelację między stężeniem BNP i stężeniami troponiny I (R (Spearman) = 0,522, p= 0,004). Log BNP Korelacja: frakcji wyrzutowej lewej komory i Log BNP Log BNP = 4,0878 -,0408 * LVEF Korelacja (Pearson): r = -,7147 (p<0,001) 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5 20 30 40 50 60 70 80 Frakcja wyrzutowa lewej komory(lvef) (%) 95% p. ufno ci Rycina 3. Korelacja między BNP i frakcją wyrzutową lewej komory (n=40) LogBNP 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Log NT-proBNP vs. Log BNP LogBNP = -1,132 + 1,0482 * lognt-probnp Pearson: r =,92802 0,0-0,5 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 lognt-probnp 95% p.ufno ci Rycina 4. Korelacja między BNP i NT-proBNP (n=40) 17

Omówienie wyników W niniejszej pracy uzyskano wysoką czułość oznaczeń BNP, przekraczającą 90%. Jest to wynik porównywalny lub lepszy od uzyskanych w innych badaniach 4, nawet jeżeli uwzględni się stosunkowo małą liczbę uczestników. Tak wysokie oszacowanie czułości może także wynikać ze znacznego zaawansowania niewydolności serca w badanym materiale blisko połowa pacjentów była w III i IV klasie NYHA. O wysokiej wartości pomiarów BNP świadczy dość wysoka ujemna korelacja ich stężeń z frakcją wyrzutową lewej komory, zbliżona do wyników uzyskiwanych w innych badaniach 5,6 oraz istotna, choć nieco słabsza korelacja dodatnia stężeń BNP z klasą czynnościową NYHA (mniejsza siła korelacji może być wynikiem subiektywizmu w określaniu klasy NYHA zarówno ze strony lekarza jak i pacjenta), którą opisują również inny autorzy. 7 Na uwagę zasługują istotne korelacje między stężeniem BNP i troponiny I, co pozostaje w zgodzie z obserwacjami dotyczącymi dość częstego występowania umiarkowanie podwyższonych stężeń troponin u pacjentów z niewydolnością serca, szczególnie w jej zaawansowanych stadiach (III i IV klasa NYHA). 8 W badaniu stwierdzono wysoką korelację wartości stężeń obu peptydów natriuretycznych (BNP i NT-pro-BNP). Wnioski: 1. Test AxSYM BNP odznacza się dobrą czułością diagnostyczną w odniesieniu do niewydolności serca. 2. Wyniki oznaczeń BNP są dobrze skorelowane z zaawansowaniem niewydolności serca mierzonym frakcją wyrzutową lewej komory i klasą czynnościową NYHA. 3. Stężenia BNP są bardzo wysoce skorelowane z pokrewnym N-końcowym propeptydem natriuretycznym typu B (NT-proBNP) także wykorzystywanym w diagnostyce niewydolności serca. 4. Oznaczenia BNP są znacząco skorelowane z markerem uszkodzenia (martwicy) mięśnia serca troponiną I. Piśmiennictwo 1. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K i wsp. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation. 1997;96:509 516. 2. Maeda K, Takayoshi T, Wada A i wsp. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J. 1998;135:825 832. 3. Muders F, Kromer EP, Griese DP i wsp. Evaluation of plasma natriuretic peptides as markers for left ventricular dysfunction. Am Heart J. 1997;134:442 449. 5. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR i wsp. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998, 351: 9-13. 6. Davis M, Espiner E, Richards G i wsp. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnea. Lancet 1994; 343: 440-444. 7. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG i wsp. Neuroendocrine prediction of left ventricular dysfunction and heart failure after acute myocardial infarction. Heart 1999; 81: 114-20. 8. Mariel AS. Reviews in Cardiovasc Med, Vol 2, Suppl. 2, 2001. 9. Missov E, Colozari C, Pau B i wsp. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation 1997, 96: 2953-8. Komitet Naukowy Redakcja Dagna Bobilewicz - Warszawa Jan Kulpa - Kraków Wiesław Piechota - Warszawa Andrzej Łypka - Abbott Laboratories Poland ABBOTT Laboratories Poland Sp. z o.o. 02-672 Warszawa, ul. Domaniewska 41 tel. (0-22) 606 10 75, fax (0-22) 606 10 80 18

20