ZAKAŻENIA CLOSTRIDIUM DIFFICILE ROZPOZNANIE I POSTĘPOWANIE U OSÓB W STARSZYM WIEKU

PRACA POGLĄDOWA ZAKAŻENIA CLOSTRIDIUM DIFFICILE ROZPOZNANIE I POSTĘPOWANIE U OSÓB W STARSZYM WIEKU INFECTIONS WITH CLOSTRIDIUM DIFFICILE DIAGNOSTICS AND TREATMENT IN THE ELDERLY HANNA PITUCH, DOROTA WULTAŃSKA Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego m m Hanna Pituch Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Warszawski Uniwersytet Medyczny ul. Chałubińskiego 5, 02-004 Warszawa Tel.: 22 628 27 39 hanna.pituch@wum.edu.pl Wpłynęło: 11.07.2018 Zaakceptowano: 10.08.2018 Opublikowano on-line: 12.09.2018 Cytowanie: Pituch H, Wultańska D. Zakażenia Clostridium difficile rozpoznanie i postępowanie u osób w starszym wieku. Zakażenia XXI wieku 2018;1(4):161 168. doi: 10.31350/zakazenia/2018/4/Z2018033 Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2018. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy. STRESZCZENIE: Obciążenie podmiotów leczniczych związane z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile infection CDI) zwiększyło się w ostatnich latach ze względu na wzrost częstości przypadków CDI i wydłużony okres hospitalizacji pacjentów z CDI. Zakażenie Clostridium difficile dotyczy w szczególności ludzi w starszym wieku ze względu na liczne uwarunkowania, jak: upośledzenie układu odpornościowego, zaburzenia mikrobiomu jelitowego, niedożywienie, duże zużycie antybiotyków i częstsze narażenie na działanie leków innych niż antybiotyki. Dwa na trzy przypadki CDI związane z opieką zdrowotną występują u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dodatkowo osoby w starszym wieku są bardziej narażone na nawroty CDI (ang. recurrence CDI rcdi) jako najważniejszego problemu w leczeniu. Główne opcje terapeutyczne obejmują leki takie jak: metronidazol, wankomycyna i w mniejszym stopniu fidaksomycyna oraz przeszczep bakterii jelitowych FMT (ang. fecal microbiota transplantation). W pracy przedstawiono epidemiologię CDI, czynniki ryzyka oraz aktualne zalecenia dotyczące diagnostyki, leczenia, zapobiegania zakażeniom C. difficile oraz zarządzania środowiskiem szpitalnym w sytuacji wystąpienia CDI. SŁOWA KLUCZOWE: Clostridium difficile, starszy wiek, diagnostyka, leczenie, zapobieganie ABSTRACT: Burden for health-care systems associated with Clostridium difficile infection (C. difficile infection CDI) has increased recently due to an increase in the incidence of CDI cases and the rising costs of medical care for a patient with CDI. CDI in particular affects older people due to numerous conditions such as: impaired immune system, disorders of the intestinal microbiome, malnutrition, increasing antibiotic consumption, and more frequent exposure to drugs other than antibiotics. Two out of three CDIs related to healthcare are found in patients who are 65 years old or older. In addition, older people are more prone to CDI recurrence 161

(recurrence CDI rcdi). Currently, three antibiotics as metronidazole, vancomycin and fidaxomicin and the fecal microbiota transplantation (FMT) are available to treat CDI. The paper presents epidemiology, current recommendations regarding diagnostics, treatment, prevention of C. difficile infections and management of the hospital environment in situation of CDI. KEY WORDS: Clostridium difficile older age, diagnosis, treatment, prevention of CDI 162 WSTĘP Clostridium difficile (C. difficile) to beztlenowa, Gram- -dodatnia bakteria, wytwarzająca przetrwalniki wykazujące wysoką oporność na preparaty dezynfekcyjne, która została uznana w XXI wieku za główną przyczynę biegunek szpitalnych. Największy odsetek pacjentów (70 80%), u których rozpoznano zakażenie C. difficile (ang. C. difficile infection CDI), stanowią pacjenci powyżej 65. roku życia [1, 2]. Przewiduje się, że do 2034 roku w Wielkiej Brytanii prawie jedna czwarta populacji osiągnie wiek powyżej 65 lat, a liczba osób w wieku 85 lat zwiększy się 2,5-krotnie [3]. W Polsce według GUS w 2050 roku osób po 60. roku życia będzie ponad 40%, a największy przyrost ludności będzie dotyczył populacji osób w wieku 80 lat. Populacja osób w starszym wieku postrzegana jest jako specjalna populacja (ang. special population), ponieważ charakteryzuje się podwyższoną chorobowością, zmianą farmakokinetyki leków, a co za tym idzie podatnością na działanie niepożądane leków. Starsi ludzie są również bardziej narażeni na zakażenie C. difficile i poważne konsekwencje z tym związane, jak: niewydolność narządowa, nawroty CDI (ang. recurrent CDI rcdi) i wysoka śmiertelność [4]. Wskaźniki zapadalności i śmiertelności związane z CDI zwiększyły się w Europie i Ameryce Północnej w ostatnich dwóch dekadach [1, 5]. Wzrost ciężkich i nawracających przypadków CDI zbiegł się ze zjawiskiem rozprzestrzeniania się hiperwirulentnych szczepów, w szczególności szczepów określanych jako NAP1 /BI/ PCR-rybotyp (RT) 027, które występują również w polskich szpitalach, stanowiąc, wg dostępnych danych, od 48 do 60% szczepów izolowanych od pacjentów z objawami biegunki [6, 7, 8, 9]. CZYNNIKI WIRULENCJI C. DIFFICILE I PATOGENEZA CDI Rozwój zakażenia C. difficile jest ściśle powiązany z osłabieniem funkcji mikrobiomu jelitowego, co zazwyczaj jest zjawiskiem wtórnym po podaniu środków przeciwdrobnoustrojowych, inhibitorów pompy protonowej lub kortykosteroidów. Histopatologiczną cechą charakterystyczną dla CDI jest uszkodzenie komórek nabłonka okrężnicy, z wytworzeniem ostrej reakcji zapalnej i powstawaniem błon rzekomych [5, 6]. Najważniejszą rolę w procesie zapalnym odgrywają dwie toksyny: toksyna A i toksyna B. Toksyny A i B wiążą się receptorami nabłonka okrężnicy, co powoduje wytwarzanie prozapalnych cytokin, napływ neutrofili, rozrywanie szczelnych połączeń międzykomórkowych, wydzielanie płynów i niedobór elektrolitów. Obraz kliniczny CDI jest zróżnicowany i przebiega najczęściej pod postacią biegunki (od kilku do kilkudziesięciu wypróżnień na dobę), której towarzyszą skurczowe bóle brzucha, stany podgorączkowe, leukocytoza i złe samopoczucie. Biegunka może przyjąć postać lekkiej, średniej lub ciężkiej biegunki, ale może rozwinąć się w zagrażające życiu rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego lub ostre rozdęcie okrężnicy (ang. megacolon toxicum) [6]. Jednym z powodów gwałtownego wzrostu zakażeń C. difficile było pojawienie się na początku XXI wieku wysokowirulentnych szczepów C. difficile zaliczanych do typu genetycznego NAP1/BI, określanych w Europie jako PCR-rybotyp 027 (RT027). Szczepy te wytwarzają trzy toksyny: toksynę A, toksynę B oraz toksynę binarną. Toksyny A i B kodowane są przez geny, odpowiednio tcda i tcdb, położone w regionie patogenności (PaLoc). W genie regulacji negatywnej (tcdc), warunkującym hamowanie syntezy toksyn A i B, wykryto dwie delecje: jedna o wielkości 18 par zasad, druga na poziomie nukleotydu 117, co jest cechą charakterystyczną szczepów NAP1/BI/RT027 [5, 6, 7]. Obecność delecji skutkuje zwiększoną ekspresją genów kodujących toksyny A i B oraz zwiększonym poziomem wytwarzania toksyn. W aspekcie klinicznym i epidemiologicznym ważną cechą szczepów C. difficile NAP1/BI/RT027 jest oporność na liczne leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym na nowe fluorochinolony [6, 7]. EPIDEMIOLOGIA CDI W ostatnich dwóch dekadach nastąpił szybki wzrost wskaźnika zapadalności na CDI, a liczba przypadków potroiła się w Stanach Zjednoczonych Ameryki i Kanadzie [9].W innym badaniu w Stanach Zjednoczonych stwierdzono wzrost wskaźników zapadalności z powodu CDI z 5 na 1000 wypisów w 2000 r. do ponad 10 na 1000 wypisów w 2008 r. Wzrost był szczególnie zauważalny w grupie osób w wieku 65 lat i powyżej [10]. W raporcie Centers for Disease Control and Prevention (CDC) wykazano, że jeden na trzy przypadki CDI w USA występują u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, a w przypadku pacjentów hospitalizowanych stosunek ten jest wyższy i u takich pacjentów

występują dwa na trzy przypadki CDI związane z opieką zdrowotną [11]. Wskaźniki hospitalizacji z powodu CDI były czterokrotnie wyższe dla osób w wieku 84 lat i dziesięciokrotnie wyższe dla osób w wieku 85 lat w porównaniu do wskaźnika hospitalizacji osób w wieku 45 64 lat [12]. Ciężki i śmiertelny przebieg CDI obserwuje się głównie u osób w starszym wieku. Zgodnie z danymi dotyczącymi śmiertelności liczba zgonów związanych z C. difficile w USA wzrosła z 5,7 zgonów na milion w 1999 r. do 23,7 w 2004 r., a średni wiek pacjentów wyniósł 82 lata [1]. W badaniu europejskim EUCLID (ang. European, multicentre, prospective, biannual, point-prevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea), w którym uczestniczyły 482 szpitale z 20 krajów europejskich, w tym 27 szpitali z Polski, ustalono średni wskaźnik zapadalności na CDI w Europie na poziomie 6,6/10 000 osobodni w pierwszym okresie badawczym (od 30 września 2011 r. do 31 sierpnia 2012 r.) oraz 7,0/10 000 osobodni w drugim okresie (od 30 września 2012 r. do 31 sierpnia 2013 r.) [8, 13]. W Polsce ten wskaźnik był wyższy niż średnia europejska i wyniósł w latach 2012 2013 śr. 8,2/10 000 osobodni [7, 8]. CZYNNIKI RYZYKA CDI I NAWROTÓW Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju zakażenia C. difficile są: antybiotykoterapia, podeszły wiek pacjenta oraz długa hospitalizacja. Inne czynniki to: ciężka choroba podstawowa, w tym nowotwory i niewydolność nerek, transplantacja, obniżona odporność oraz stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) [6]. Analiza wystąpienia CDI w powiązaniu ze stosowaniem antybiotyków z grupy wysokiego ryzyka CDI jak cyprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, klindamycyna, ceftriakson, cefotaksym, ceftazydym lub cefiksym oraz IPP wykazała, że w grupie pacjentów w starszym wieku przyjmujących jeden z wymienionych antybiotyków i IPP odsetek chorych z CDI był ponad dwukrotnie wyższy, w porównaniu do odsetka pacjentów otrzymujących tylko antybiotyk, odpowiednio 1,77% vs. 0,8% (p=0,001).ustalono silny związek przyczynowo- -skutkowy między rozwojem CDI a jednoczesnym stosowaniem fluorochinolonów i IPP (p=0,005) oraz klindamycyny i IPP (p=0,045) [14]. W badaniach wykazano, że rezydenci domów opieki długoterminowej są 10-krotnie częściej narażeni na rozwój objawowego zakażenia C. difficile niż osoby starsze zamieszkujące domy prywatne. W badaniu Harana i wsp. porównano częstość nawrotów u rezydentów domów opieki długoterminowej i osób starszych zamieszkujących w domach prywatnych i wykazano wyższy odsetek nawrotów u rezydentów, odpowiednio 28,1% vs. 24,1% [15]. U osób zamieszkujących domy opieki długoterminowej ryzyko rcdi z powodu stosowania IPP było 2,9-krotnie wyższe, natomiast ryzyko po ekspozycji na kortykosteroidy było 5,9-krotnie wyższe niż u osób zamieszkujących domy prywatne. Ryzyko rcdi u pacjentów zamieszkujących domy prywatne było 1,6-krotnie wyższe po ekspozycji na antybiotyk i 2,5-krotnie wyższe po stosowaniu IPP. Ekspozycja na antybiotyki była związana ze wzrostem ryzyka rcdi tylko w grupie osób starszych żyjących we własnych domach (współczynnik ryzyka =1,63, 95% CI=1,00 2,67). Chociaż ustalono związki między stosowaniem IPP a rozwojem CDI, to jednak nie ma wystarczających dowodów, aby zaprzestanie przyjmowania IPP było środkiem zapobiegawczym w rozwoju CDI. U osób w starszym wieku obserwuje się często niesprawność psychofizyczną i w związku z tym wymagają one często pomocy w zwykłych czynnościach życiowych. W badaniu zależności między ciężkim przebiegiem CDI a stopniem upośledzenia funkcjonowania czynnościowego, który oceniano na podstawie zdolności do wykonywania czynności dnia codziennego (ang. activities of dailyliving ADL), ustalono w analizie jednoczynnikowej, że pacjenci wymagający kompleksowej pomocy mieli cięższy przebieg CDI (OR 7, CI 95% 1,83 26,79, p=0,004). W modelu wieloczynnikowym, z uwzględnieniem czynników takich jak: wiek, ciężka niesprawność wymagająca kompleksowej pomocy, zastoinowa niewydolność serca, cukrzyca, depresja, współchorobowość, immunosupresja, wcześniejszy epizod CDI, jak też stosowanie IPP, stwierdzono, że upośledzony status czynnościowy był niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju ciężkiego CDI (OR 8,1, CI 95 1,24 52,95, p=0,029) [16]. ROZPOZNANIE CDI Właściwe rozpoznanie kliniczne i podjęcie diagnostyki mikrobiologicznej jest nieodzownym elementem postępowania z pacjentem z CDI. Zgodnie z definicją zakażenia C. difficile przypadek CDI rozpoznaje się na podstawie jednego z poniższych kryteriów: stwierdzenie biegunki lub toksycznego rozszerzenia okrężnicy i potwierdzenie rozpoznania klinicznego dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na obecność markerów zakażenia C. difficile (obecność toksyn A i/lub B C. difficile w próbce kału); stwierdzenie błon rzekomych PMC (ang. pseudomembranous c olitis) w trakcie badania endoskopowego dolnego odcinka przewodu pokarmowego; stwierdzenie cech zakażenia C. difficile (pacjent z biegunką lub bez biegunki) w trakcie badania histopatologicznego próbki uzyskanej w trakcie endoskopii, kolektomii lub autopsji. Nawrót epizodu zakażenia C. difficile rozpoznaje się wówczas, gdy stwierdzi się ponowne wystąpienie CDI, potwierdzone badaniem mikrobiologicznym, które wystąpiło 163

WWTab. 1. Definicje ciężkiego i skomplikowanego zakażenia C. difficile (C. difficile infection CDI) [19]. Według Ciężka postać CDI Skomplikowana postać CDI European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Epizod CDI z jednym lub kilkoma swoistymi objawami ciężkiego zapalenia okrężnicy lub skomplikowanego przebiegu choroby, z ogólnoustrojowym działaniem toksycznym powodującym wstrząs toksyczny, co powoduje konieczność: przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIT), wykonania zabiegu kolektomii totalnej lub śmierć pacjenta. Obecność jednego lub więcej niekorzystnych czynników prognostycznych bez dowodów na inną przyczynę: znacząca leukocytoza (liczba leukocytów >15 000 komórek/mm 3, zmniejszona ilość albumin we krwi (<30 g/l), wzrost stężenia kreatyniny w surowicy ( 133 mcmol/l lub 1,5-krotny poziom sprzed choroby, Zawarta w definicji ciężkiej postaci CDI American College of Gastroenterology Infectious Diseases Society of America Spadek poziomu albumin w surowicy <3 g/dl oraz: wzrost liczby białych krwinek 15 000 komórek/mm 3, tkliwość brzucha Leukocytoza (liczba leukocytów 15 000 komórek /ml lub: wzrost stężenia kreatyniny w surowicy 1,5-krotności poziomu sprzed choroby, wartość prawidłowa u osoby dorosłej to 53 115 umol/l (0,6 1,3 mg/dl) leczenie na oddziale intensywnej terapii (OIT) z powodu CDI, niedociśnienie, temperatura 38,5 C, zapalenie okrężnicy, znaczne wzdęcie, liczba białych krwinek 35 000 komórek/mm 3 lub <2000 komórek/mm 3, poziom mleczanu w surowicy>2,2 mmol/l, krańcowa niewydolność narządowa, zmiana statusu psychicznego Niedociśnienie lub wstrząs, niedrożność, megacolon toxicum 164 po wyleczeniu pierwotnego CDI, w okresie powyżej drugiego tygodnia i poniżej ósmego tygodnia od pierwszego epizodu [17]. Definicje ciężkiego CDI wg rekomendacji różnych towarzystw zawarto w tabeli 1. DIAGNOSTYKA MIKROBIOLOGICZNA Pojawienie się biegunki (ang. diarrhea) u pacjentów przebywających w szpitalu komplikuje przebieg leczenia w zakresie choroby podstawowej i wydłuża czas hospitalizacji. Wdrożona diagnostyka mikrobiologiczna w kierunku CDI to istotny element rozpoznania i zastosowania kompleksowej opieki nad pacjentem. Populacja, która powinna być badana na obecność C. difficile, to pacjenci z biegunką o nieustalonym pochodzeniu, u których liczba nieuformowanych stolców zwiększyła się do 3 i powyżej w ciągu 24 godzin. Ważnym czynnikiem, który ogranicza rozpoznanie CDI, jest brak podejrzenia rozwoju CDI i w związku z tym niepodjęcie diagnostyki laboratoryjnej lub jej opóźnienie. W badaniu EUCLID wykazano, że w polskich szpitalach 19,1% hospitalizowanych pacjentów z CDI nie zostało zdiagnozowanych w tym kierunku z powodu braku podejrzenia i niewykonania badania mikrobiologicznego [8]. Eksperci Europejskiego Towarzystwa Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych ESCMID (ang. European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) zalecają stosowanie w diagnostyce CDI co najmniej dwustopniowych algorytmów diagnostycznych. W pierwszym etapie powinno się zastosować testy przesiewowe o wysokiej ujemnej wartości predykcyjnej NPV (ang. negative predictive value), takie jak test do wykrywania dehydrogenazy glutaminianowej (GDH) lub testy amplifikacji kwasów nukleinowych NAAT (ang. nucleic acid amplification test), a następnie testy potwierdzające, o wysokiej wartości predykcyjnej dodatniej PPV (ang. positive predictive value), w celu wykrycia toksyn A i B lub/i wykrycia genetycznych markerów obecności toksynotwórczego szczepu C. difficile. Na rycinach 1 2 przedstawiono aktualne algorytmy diagnostyczne (schematy A i B) rekomendowane przez ESCMID (2016) [17]. LECZENIE W 2014 roku ESCMID przedstawiło wytyczne odnośnie do leczenia pacjentów z CDI, z zastosowaniem antybiotyków: metronidazolu, wankomycyny i w mniejszym stopniu fidaksomycyny określane jako leki podstawowe [18]. Metronidazol zalecono jako lek pierwszego rzutu w leczeniu umiarkowanej postaci CDI, a wankomycynę w ciężkiej postaci CDI. Fidaksomycynę (dificlir), zgodnie z wytycznymi ESCMID, zarezerwowano dla pacjentów z nawrotami lub ciężkim zakażeniem. W wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych RCT (ang. Randomized Controlled Trial) wykazano niższą skuteczność działania metronidazolu niż wankomycyny

Wynik dodatni Krok II: test o wysokiej czułości: TOX A/B EIA Wynik dodatni Wysokie prawdopodobieństwo CDI Krok I: test o wysokiej czułości GDH lub NAAT Wynik ujemny Ocena kliniczna: CDI lub nosicielstwo (toksynotwórczego) szczepu bardzo prawdopodobne Wynik ujemny CDI mało prawdopodobne; brak konieczności wykonywania dalszych badań Krok III (opcjonalnie): TC lub NAAT jeśli pierwszy test był GDH (EIA) WWRyc. 1. Rekomendowane algorytmy do diagnostyki CDI: GDH lub NAAT. CDI Clostridium difficile infection (zakażenie C. difficile); GDH Glutamate Dehydrogenase (dehydrogenaza glutaminianowa); NAAT nucleic acid amplification test (test amplifikacji kwasów nukleinowych); TC toxigenic culture (hodowla toksynotwórczego szczepu); TOX A/B toksyny A/B; EIA immunoassay (test immunoenzymatyczny). zarówno w leczeniu umiarkowanej, jak i ciężkiej postaci CDI. W metaanalizie skuteczności leczenia przy użyciu fidaksomycyny wykazano, że lek ten może być uznany za antybiotyk pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z CDI. Wykazano również, że leczenie fidaksomycyną w schemacie: 200 mg dwa razy na dobę przez 1 5 dni, a następnie raz dziennie przez 7 25 dni, było bardziej skuteczne niż leczenie wankomycyną (125 mg 4 dziennie przez 10 dni) (p=0,03) w osiągnięciu trwałego klinicznego wyleczenia pacjenta z CDI (w okresie 30 dni po zakończeniu leczenia). Trwałe, kliniczne wyleczenie uzyskano u 70% pacjentów leczonych fidaksomycyną, podczas gdy odsetek pacjentów trwale wyleczonych wankomycyną wyniósł 59%. W nowych wytycznych ESCMID (2018) metronidazol jest wymieniony jako lek pierwszego rzutu, ale zaproponowano, aby wankomycyna w formie doustnej mogła być lekiem z wyboru, gdy konieczne jest leczenie pacjenta z CDI z zastosowaniem antybiotyku, a ciężkość choroby jest trudna do oceny [19]. Coraz częściej metodą stosowaną do leczenia pacjentów, u których występują wielokrotne nawroty biegunek, jest metoda polegająca na przeszczepie bakterii jelitowych. Wankomycyna w połączeniu z transferem bakterii jelitowych pozostaje główną terapią w przypadku wielokrotnego nawrotu CDI [19]. Postępowanie terapeutyczne w przypadku nawracających infekcji C. difficile (rcdi) stanowi wyzwanie dla klinicystów i poważny problem w szczególności u osób w podeszłym wieku. Przeszczep bakterii jelitowych jest wysoce skuteczną terapią, ale brakuje standaryzacji metody i oceny bezpieczeństwa jej zastosowania. W prospektywnym, wielośrodkowym badaniu nad bezpieczeństwem i skutecznością działania preparatu RBX2660 zawierającego wystandaryzowaną zawiesinę bakterii jelitowych pacjentom z co najmniej 2 epizodami rcdi lub co najmniej 2 ciężkimi CDI podawano przynajmniej jedną dawkę preparatu RBX2660. Głównym celem badania była ocena niepożądanych zdarzeń AEs (ang. adverse events) działania preparatu, a drugim ocena skuteczności jego działania, czyli ustąpienie CDI po 8 tygodniach. Intensywny nadzór prowadzono codziennie przez 7 dni po leczeniu, a następnie w 30. i 60. dniu oraz po 3 i 6 miesiącach. Wśród pacjentów z rcdi lub ciężkim CDI podanie preparatu RBX2660 było skuteczne i bezpieczne [20]. Krok I: test o wysokiej czułości GDH i TOX A/B EIA GDH ujemny TOX A/B ujemny GDH dodatni TOX A/B ujemny GDH dodatni TOX A/B dodatni CDI mało prawdopodobne; brak konieczności wykonywania dalszych badań Krok II (opcjonalnie): NAAT lub TC CDI wysoce prawdopodobne; brak konieczności wykonywania dalszych badań Wynik ujemny Wynik dodatni CDI mało prawdopodobne WWRyc. 2. Rekomendowane algorytmy do diagnostyki CDI: GDH lub TOX A/B. Ocena kliniczna: CDI lub nosicielstwo (toksynotwórczego) szczepu bardzo prawdopodobne CDI Clostridium difficile infection (zakażenie C. difficile); GDH Glutamate Dehydrogenase (dehydrogenaza glutaminianowa); NAAT nucleic acid amplification test (test amplifikacji kwasów nukleinowych); TC toxigenic culture (hodowla toksynotwórczego szczepu); TOX A/B toksyny A/B; EIA immunoassay (test immunoenzymatyczny). 165

WWTab. 2. Schematy leczenia CDI wg ESCMID, 2018 [19]. Pierwszy epizod nieciężkiego CDI Epizod ciężkiego CDI Epizod ciężkiej postaci CDI, gdy doustna terapia jest niemożliwa Pierwszy rcdi Wielokrotne rcdi Lek pierwszego rzutu Lek drugiego rzutu Lek trzeciego rzutu metronidazol 500 mg 3 dziennie, 10 dni, doustnie wankomycyna 125 mg 4 dziennie, 10 dni, doustnie metronidazol 500 mg 3 dziennie 10 dni, dożylnie wankomycyna 125 mg 4 dziennie, 10 dni, doustnie fidaksomycyna 200 mg 2 dziennie, 10 dni, doustnie wankomycyna 125 mg 4 dziennie 10 dni, doustnie fidaksomycyna 200 mg 2 dziennie, 10 dni, doustnie fidaksomycyna 200 mg 2 dziennie, 10 dni, doustnie wankomycyna 125 mg 4 dziennie, 10 dni, doustnie, lub wankomycyna pulsacyjnie (125 500 mg co 3. dzień przez 4 tygodnie), lub zmniejszająca się tygodniowa dawka (125 mg co 6 godzin 10 14 dni, następnie 125 mg co 12 godzin przez 7 dni, 125 mg/dobę przez 7 dni, przez kolejne 8 dni 125 mg co 2. dzień i kolejne 15 dni 125 mg/dobę co 3. dzień) fidaksomycyna, 200 mg 2 dziennie, 10 dni, doustnie 166 Obecnie metoda FMT jest stosowana głównie w celu zmniejszenia ryzyka dalszych nawrotów i wykonywana po początkowej antybiotykoterapii przeciwko CDI. W niedawno opublikowanym badaniu wykazano, że FMT może być alternatywną metodą leczenia pacjentów z ciężką postacią CDI, bez uprzedniego podawania leku przeciw CDI [19]. Obecnie prowadzone jest jedno badanie kliniczne (NCT: 02570477) badające skuteczność FMT w ciężkim CDI. Schematy leczenia zgodnie z zaktualizowanymi rekomendacjami ESCMID (2018) zawarto w tabeli 2 [19]. KONTROLA ZAKAŻEŃ C. DIFFICILE C. difficile występuje w formie wegetatywnej oraz w postaci przetrwalników. Obecność spor sprzyja skażeniu środowiska szpitalnego, ponieważ przetrwalniki są odporne na różne czynniki fizyczne i chemiczne. Środki na bazie chloru (np. podchloryn sodu) są skuteczne w dekontaminacji środowiska w sytuacji występowania C. difficile, a najbardziej efektywne jest stosowanie związków chloru w koncentracji 5000 ppm. W przypadku dekontaminacji nadtlenkiem wodoru HPD (ang. hydrogen peroxide decontamination), po uprzednim czyszczeniu środkiem detergentowo- -chlorowym, czyszczenie było wysoce wydajne i skuteczne w usuwaniu C. difficile. Długoterminowa obserwacja wykazała jednak, że pacjent z objawami CDI może szybko odtworzyć skażenie środowiska. Chory z biegunką wywołaną przez C. difficile stanowi zagrożenie dla innych pacjentów. Długotrwała biegunka zwiększa również ryzyko w postaci zaburzeń i uszkodzeń skóry. W odpowiedzi na potrzeby takich pacjentów stworzono system do kontrolowanej zbiórki stolca FMS (ang. fecal management system), którym jest Flexi-Seal. System jest łatwy w użyciu i stanowi doskonałą alternatywę dla tradycyjnych metod zaopatrzenia, takich jak podkłady, pieluchy, worki na stolec czy kanki doodbytnicze. W zestawie Flexi-Seal FMS znajduje się silikonowy rękaw odprowadzający, wyskalowana strzykawka i worek zbiorczy. Na końcu silikonowego cewnika znajduje się miękki i elastyczny balonik retencyjny, dopasowany do anatomii zwieracza odbytu, a na jego drugim końcu znajduje się łącznik z workiem. Zastosowanie Flexi-Seal pozwala kontrolować ilość stolca, co ułatwia ocenę kliniczną pacjenta oraz zapobiega niekontrolowanemu rozprzestrzenianiu się C. difficile [21]. Ze względu na obecne znaczenie zakażeń C. difficile w Europie z inicjatywy ESCMID oraz ESGCD (ang. European Study group C. difficile) opublikowano zalecenia dotyczące kontroli zakażeń C. difficile w zakładach opieki zdrowotnej. Zalecenia są wskazówką dla osób odpowiedzialnych za programy kontroli zakażeń i powinny służyć jako punkt odniesienia dla najlepiej rozumianej praktyki lekarskiej. Najnowsze rekomendacje dotyczące postępowania w sytuacji zarówno endemicznego występowania, jak i ognisk epidemicznych CDI zamieszczono w Tabeli 3 [22]. PODSUMOWANIE Wysoka częstość zakażeń C. difficile wśród pacjentów zakładów opieki zdrowotnej, w szczególności wśród osób w podeszłym wieku, stwarza ogromne problemy w zakresie zdrowia publicznego. Przyjęcie właściwych strategii zapobiegania, optymalizacja początkowego leczenia i zmniejszenie ryzyka nawrotu stanowi wyzwanie dla postępowania z pacjentami z CDI. Odpowiednie strategie zapobiegania i zarządzania CDI obejmują szybką i właściwą diagnostykę mikrobiologiczną oraz właściwe leczenie, chociaż

WWTab. 3. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku CDI wg ESCMID [22]. Postępowanie Rekomendacje Dowody I. Diagnostyka CDI jako element zapobiegania transmisji zakażenia II. Nadzór nad CDI III. Testy przesiewowe w kierunku C. difficile u pacjentów i pracowników medycznych IV. Higiena rąk Rekomendacje w sytuacji ogniska epidemicznego CDI i endemicznego występowania CDI Czy nadzór nad pacjentem z CDI z jednoczesnym przekazaniem informacji zwrotnej dotyczącej wskaźników zakażenia prowadzi do obniżenia tych wskaźników? Czy badania przesiewowe w kierunku nosicielstwa C. difficile u pacjentów i pracowników medycznych redukują częstość CDI? Jakie są najskuteczniejsze techniki/ preparaty do usuwania C. difficile z rąk personelu? Zaleca się zastosowanie przynajmniej dwustopniowego algorytmu diagnostycznego (test GDH lub NAAT, a następnie bardzo czuły test na obecność toksyn TOX lub połączony test na obecność GDH i TOX). W przypadku negatywnego wyniku testu TOX lub NAAT (jeśli nie jest częścią pierwszego etapu diagnostycznego) lub negatywnego wyniku hodowli toksynotwórczego szczepu rozpoznanie można przeprowadzić na podstawie oceny klinicznej lub na podstawie lokalnych wymagań dotyczących zapobiegania infekcjom Zaleca się dokonywanie przeglądów CDI i przekazywanie zwrotnie aktualnych informacji dotyczących wskaźników CDI na poziomie szpitala i oddziału Nie zaleca się przeprowadzania badań przesiewowych w celu wykrycia C. difficile u pacjentów skolonizowanych/ nosicieli jako sposobu na obniżenie ryzyka CDI Brak konkretnych zaleceń dotyczących najbardziej skutecznych technik/ preparatów do usuwania przetrwalników C. difficile z rąk personelu i innych osób Silne rekomendacje, średnia jakość dowodów Silne rekomendacje, niska jakość dowodów Warunkowe rekomendacje, niska jakość dowodów w sytuacji endemicznego CDI Silne rekomendacje, niska jakość dowodów w sytuacji ogniska CDI Warunkowe rekomendacje; niska jakość dowodów V. Środki ochrony personelu VI. Środki ostrożności dotyczące kontaktu z pacjentem z CDI VII. Czyszczenie środowiska i dezynfekcja VIII. Polityka antybiotykowa IX. Wczesne leczenie ukierunkowane na zapobieganie transmisji Czy dezynfekcja rąk preparatem alkoholowym wiąże się ze wzrostem wskaźników CDI w porównaniu do socjalnego mycia rąk w sytuacji ogniska CDI? Jaka jest efektywność stosowania dodatkowych środków ochrony personelu w redukcji CDI/transmisji w porównaniu do standardowej ochrony w sytuacji endemicznego CDI lub ogniska CDI? Czy środki ostrożności w kontakcie z pacjentem z CDI obniżają transmisję C. difficile w sytuacji endemicznego CDI lub ogniska CDI? Czy dezynfekcja pomieszczeń, w których przebywają pacjenci z CDI efektywniej zmniejsza transmisję C. difficile w porównaniu z rutynowym czyszczeniem? Czy ograniczenie stosowania antybiotyków/grup antybiotyków skutecznie zmniejsza wskaźniki CDI w szpitalach? Czy wczesne leczenie pacjentów z podejrzeniem CDI lub zdiagnozowanym CDI redukuje transmisję C. difficile Należy zmienić sposób mycia rąk za pomocą środka na bazie alkoholu na mycie rąk z powodu braku skuteczności działania alkoholu na spory i przyspieszania zjawiska sporulacji. Zalecana jest jednak po umyciu i dokładnym osuszeniu rąk dezynfekcja przy użyciu środków alkoholowych Użycie rękawiczek, jednorazowych fartuchów obniża transmisję C. difficile i częstość CDI Zastosowanie środków ostrożności obniża transmisję C. difficile Prowadzenie codziennej dezynfekcji środkiem sporobójczym i terminalna dezynfekcja pomieszczeń, w których przebywają pacjenci z CDI, zmniejsza transmisję CDI. Zalecenie dotyczy zarówno sytuacji ogniska CDI epidemicznego C. difficile Restrykcyjna szpitalna polityka antybiotykowa jest efektywnym postępowaniem w celu obniżenia wskaźników CDI. W Polsce SPA ma wartość edukacyjną, a nie restrykcyjną Zalecana jest wczesna terapia pacjentów ze zdiagnozowanym CDI Warunkowe rekomendacje, niska jakość dowodów Warunkowe rekomendacje, bardzo niska jakość dowodów w sytuacji endemicznego CDI Silne rekomendacje, bardzo niska jakość dowodów w sytuacji ogniska CDI Warunkowe rekomendacje, niska jakość dowodów w sytuacji endemicznego CDI Silne rekomendacje, niska jakość dowodów w sytuacji ogniska CDI Ognisko epidemiczne: zdecydowane zalecenie, bardzo niska jakość dowodów Endemiczne CDI: zalecenie warunkowe, bardzo niska jakość dowodów Silne rekomendacje, niska jakość dowodów Zalecenie warunkowe, bardzo niska jakość dowodów 167

z pewnością nie ma jednego uniwersalnego podejścia. W przypadku pacjentów w starszym wieku w podejmowaniu decyzji terapeutycznych należy kierować się stopniem nasilenia pierwotnej infekcji, współistniejącymi chorobami oraz ciężkością CDI. KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono. PIŚMIENNICTWO 1. Redelings MD, Sorvillo F, Mascola L. Increase in Clostridium difficile related mortality rates, United States, 1999 2004. Emerg Infect Dis 2007;13(9):1417 1419 [doi: 10.3201/eid1309.061116]. 2. Asempa TE, Nicolau DP. Clostridium difficile infection in the elderly: an update on management. Clin Interv Aging. 2017;12:1799 1809 [doi: 10.2147/CIA.S149089]. 3. Davies EA, O Mahony MS. Adverse drug reactions in special populations the elderly. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(4):796 807 [doi: 10.1111/bcp.12596]. 4. Cober ED, Malani PN. Clostridium difficile infection in the oldest old: clinical outcomes in patients aged 80 and older. J Am Geriatr Soc 2009;57(4):659 662 [doi: 10.1111/j.1532-5415.2009.02182.x]. 5. Kuijper EJ, Coignard B, Tull P, i wsp. Emergence of Clostridium difficile- -associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect 2006;12(Suppl. 6):S2 S18 [doi: 10.1111/j.1469-0691.2006.01580.x]. 6. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009;7(7):526 536 [doi: 10.1038/nrmicro2164]. 7. Pituch H, Obuch-Woszczatyński P, Lachowicz D i wsp. Hospital- -based Clostridium difficile infection surveillance reveals high proportions of PCR ribotypes 027 and 176 in different areas of Poland, 2011 to 2013. Euro Surveill 2015;20(38):pii=30025 [doi: 10.2807/1560-7917.ES.2015.20.38.30025]. 8. Pituch H, Obuch-Woszczatyński P, Lachowicz D i wsp. Prevalence of Clostridium difficile infection in hospitalized patients with diarrhoea: Results of a Polish multicenter, prospective, biannual point-prevalence study. Adv Med Sci 2018;63(2):290 295 [doi: 10.1016/j.advms.2018.03.003]. 9. Pépin J, Valiquette L, Alary ME, i wsp. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ 2004;171(5):466 472 [doi: 10.1503/cmaj.1041104]. 10. Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2015;372(16):1539 1548 [doi: 10.1056/NEJMra1403772]. 11. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States; 2013. Available from: https://www.cdc. gov/dru gresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Accessed August 12, 2017. 12. Lucado J, Gould C, Elixhauser A. Clostridium Difficile Infections (CDI) in Hospital Stays, 2009: Statistical Brief #124. 2012 Jan. Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs [Internet]. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (USA); 2006. 13. Davies KA, Longshaw CM, Davis GL i wsp. Underdiagnosis of Clostridium difficile across Europe: the European, multicentre, prospective, biannual, point-prevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea (EUCLID). Lancet Infect Dis 2014;14(12):1208 1219 [doi: 10.1016/S1473-3099(14)70991-0] 14. Gordon D, Young LR, Reddy S i wsp. Incidence of Clostridium difficile infection in patients receiving high-risk antibiotics with or without a proton pump inhibitor. J Hosp Infect 2016;92(2):173 177 [doi: 10.1016/j.jhin.2015.10.009]. 15. Haran JP, Bradley E, Howe E i wsp. Medication Exposure and Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection in Community-Dwelling Older People and Nursing Home Residents. J Am Geriatr Soc. 2018;66(2):333 338 [doi: 10.1111/jgs.15176]. 16. Rao K, Micic D, Chenoweth E i wsp. Poor functional status as a risk factor for severe Clostridium difficile infection in hospitalized older adults. J Am Geriatr Soc. 2013;61(10):1738 1742 [doi: 10.1111/ jgs.12442]. 17. Crobach MJ, Planche T, Eckert C i wsp. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the diagnostic guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2016;22(Suppl. 4):S63 S81 [doi: 10.1016/j.cmi.2016.03.010]. 18. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2014;20(Suppl. 2):S1 S26 [doi: 10.1111/1469-0691.12418]. 19. Ooijevaar RE, van Beurden YH, Terveer EM i wsp. Update of treatment algorithms for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2018;24(5):452 462. [doi: 10.1016/j.cmi.2017.12.022]. 20. Orenstein R, Dubberke E, Hardi R, et al. Safety and Durability of RBX2660 (Microbiota Suspension) for Recurrent Clostridium difficile Infection: Results of the PUNCH CD Study. Clin Infect Dis. 2016;62:596 602 [doi: 10.1093/cid/civ938]. 21. Rudek J. Zamknięty system do kontrolowanej zbiórki stolca jako alternatywna metoda pielęgnacji pacjenta z biegunką w oddziale intensywnej terapii. Forum Zakażeń 2014;5(1):7 15. 22. Tschudin-Sutter S, Kuijper EJ, Durovic A i wsp. Guidance document for prevention of Clostridium difficile infection in acute healthcare settings. Clin Microbiol Infect. 2018. pii: S1198-743X(18)30195-2 [doi: 10.1016/j.cmi.2018.02.020]. 168