Anna Wiela-Hojeńska Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych Badania kliniczne odgrywają istotną rolę w rozwoju nauk medycznych, są jedyną drogą wprowadzania nowych leków na rynek. Pozwalają ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikający z ich stosowania. Wielu pacjentom zapewniają dostęp do leczenia, nowe schematy lecznicze przedłużają życie i poprawiają jego jakość. Osoby biorące udział w badaniu klinicznym są poddawane terapii, która nie jest dostępna dla wszystkich. Mogą otrzymywać nowe leczenie, bardziej lub mniej skuteczne niż dotychczasowe. Czasami korzystają z leku parę lat wcześniej przed jego wprowadzeniem do powszechnego stosowania. Podczas testowania nowego leku lub schematu terapeutycznego następuje losowy podział pacjentów na grupy. Jedna z nich otrzymuje leczenie poddawane badaniu, a w drugiej grupie kontrolnej jest stosowane placebo lub leczenie według dotychczasowego standardu terapeutycznego. Zakwalifikowanie do każdej z wymienionych grup badanych przynosi pacjentowi wymierne korzyści zdrowotne, ponieważ w okresie terapii jest poddawany szczegółowym, regularnym i dokładnym badaniom. Ich wartością dodaną jest edukacja i rozwój zawodowy personelu medycznego, podniesienie standardów pracy z pacjentem oraz lepsza organizacja pracy w miejscu prowadzenia badania 1. Rozpoczęcie badań klinicznych jest możliwe dopiero po zakończeniu badań laboratoryjnych i prób na zwierzętach przeprowadzanych według zasad Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP Good Laboratory Practice), po uzyskaniu pozytywnej opinii komisji bioetycznej oraz stosownego pozwolenia (wydanego w drodze decyzji) prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Do 1 maja 2011 r. pozwolenie wydawał właściwy minister do spraw zdrowia. W Polsce ich prowadzenie regulują przepisy prawa polskiego i międzynarodowego, a przebieg nadzoruje firma finansująca badanie wraz z odpowiednimi władzami polskimi i zagranicznymi przez organizowane audyty i inspekcje. Standardy przestrzegane w naszym kraju są zgodne z obowiązującymi w innych krajach Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych regulacjami prawnymi opierającymi się na Deklaracji Helsińskiej z 1964 r., zasadami Dobrej Praktyki 1 M. Walter, Badania kliniczne, Warszawa 2004; I. Łagocka, A. Maciejczyk, Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Pharmacovigilance, Warszawa 2008; L.M. Friedman, C.D. Furberg, D.L. DeMets, Fundamentals of clinical trials, 4th edition, New York, Dordrecht, Heidelberg, London 2010; http://hematoonkologia.pl. (12.08.2010).
70 Anna Wiela-Hojeńska Wytwarzania (GMP Good Manufacturing Practice) oraz zalecanymi od 1997 r. zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP Good Clinical Practice), opracowanymi przez Międzynarodową Konferencję ds. Harmonizacji Uzgadniającą Techniczne Wymagania Rejestracji Produktów Farmaceutycznych Przeznaczonych do Stosowania u Człowieka (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use). Oznacza to, że wszystkie badania kliniczne są przeprowadzane według jednolitych standardów medycznych, etycznych i naukowych, spisanych w odpowiednich procedurach (SOP Special Operating Procedure), chroniących prawa i bezpieczeństwo uczestników badania. Podstawowe założenie zasad GCP i zgodny z nimi zapis w nowej Ustawie o Urzędzie Rejestracji brzmi dobro pacjenta jest nadrzędne w stosunku do interesu nauki lub społeczeństwa. Na straży przestrzegania wymogów Dobrej Praktyki Klinicznej stoją wewnętrzne organy nadzorcze firm farmaceutycznych oraz agencje zajmujące się rejestracją leków, np. powołana w 1927 r. w USA Agencja ds. Żywności i Leków (FDA Food and Drug Administration). W krajach europejskich zostały one ujednolicone Dyrektywą 2001/20/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 4 kwietnia 2001 r. oraz Dyrektywą 2005/28/WE z dnia 8 kwietnia 2005 r. W Polsce podlegają również przepisom ustawy Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r. z późniejszymi zmianami (ustawa z dnia 30 marca 2007 r.; z dnia 18 marca 2011 r. weszła w życie z dniem 1 maja 2011 r.), ustawy z dnia 28 kwietnia 2011 r. o zmianie ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty oraz rozporządzeniom na szczeblu ministerstw, m.in. Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 r. w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych, Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich, Rozporządzeniu Ministra Finansów z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie obowiązkowego ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej badacza i sponsora z późniejszymi zmianami (Rozporządzenie z dnia 18 maja 2005 r.), Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 11 marca 2005 r. w sprawie szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej, Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 2 października 2006 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, Rozporządzeniu Ministra Finansów z dnia 6 października 2010 r. w sprawie obowiązkowego ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej sponsora i badacza klinicznego w związku z prowadzeniem badania klinicznego wyrobów. W ustawie z dnia 18 marca 2011 r. o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych oraz znowelizowanej 1 maja 2011 r. ustawie Prawo farmaceutyczne można przeczytać, iż kontrolowanie zgodności prowadzonych badań klinicznych produktów leczniczych z wymogami Dobrej Praktyki Klinicznej przeprowadza Inspekcja Badań Klinicznych oraz właściwe organy państw członkowskich Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym. Inspekcja, za którą odpowiada prezes Urzędu może być przeprowadzona przed rozpoczęciem badania klinicznego, w czasie jego prowadzenia lub po jego zakończeniu. Może być koordynowana przez Europejską Agencję Leków, ale to minister właściwy do spraw zdrowia określi, w drodze rozporządzenia, szczegóło
Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych 71 we wymagania Dobrej Praktyki Klinicznej z uwzględnieniem sposobu: planowania, prowadzenia, monitorowania, dokumentowania i raportowania badań klinicznych, mając na uwadze bezpieczeństwo uczestników badań klinicznych oraz zapewnienie właściwego przeprowadzania badań klinicznych. Tworzenie i wspieranie inicjatyw sprzyjających wprowadzaniu w życie zasad etyki i rzetelności w badaniach klinicznych przyjęło za swoją misję Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce (www.gcppl.org.pl), które jest organizacją non profit skupiającą zarówno firmy, jak i osoby prywatne reprezentujące środowiska medyczne, akademickie naukowe, zajmujące się tym problemem. Obecnie w Polsce wniosek o wydanie pozwolenia na rozpoczęcie badania klinicznego wraz z dokumentacją składa sponsor do Prezesa Urzędu (Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 11 lutego 2011 r. w sprawie wymagań dotyczących postępowania z podstawową dokumentacją badania klinicznego). Pozwolenie jest wydawane w drodze decyzji administracyjnej w terminie nie dłuższym niż 60 dni, liczonym od dnia złożenia pełnej dokumentacji. Może zostać przedłużony nie więcej niż 30 dni, chyba że jest wymagana opinia eksperta w odniesieniu do badań klinicznych dotyczących produktów leczniczych stosowanych w terapii genowej lub komórkowej lub produktów leczniczych zawierających organizmy genetycznie zmodyfikowane, co wydłuża czas o kolejne 90 dni. Prezes Urzędu może jednorazowo żądać od sponsora dostarczenia informacji uzupełniających w terminie nieprzekraczającym 90 dni. Domniemanie zgody na prowadzenie badania może mieć miejsce, jeżeli Prezes nie zażąda informacji uzupełniających, a minął ustawowy czas na wydanie pozwolenia. Prezes Urzędu może po wydaniu decyzji na prowadzenie badania klinicznego, w uzasadnionych przypadkach, wydać decyzję o jego zawieszeniu, może cofnąć pozwolenie lub wskazać działania konieczne do kontynuacji badania. Opinię o badaniu klinicznym na wniosek sponsora, złożony wraz z dokumentacją stanowiącą podstawę jej wydania przedstawia też komisja bioetyczna sponsorowi oraz Prezesowi Urzędu w terminie, nie dłuższym niż 60 dni od wpłynięcia wniosku. W przypadku badań klinicznych wieloośrodkowych opinię o badaniu wydaje komisja bioetyczna właściwa ze względu na siedzibę koordynatora wybranego spośród wszystkich badaczy prowadzących dane badanie kliniczne na terytorium Rzeczypospolitej Polski. Pozostałe komisje bioetyczne mają możliwość zgłoszenia zastrzeżeń co do udziału badacza lub ośrodka w czasie 14 dni. Każde badanie kliniczne musi być zgłoszone do powołanej w 1994 r. Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych (CEBK), której prowadzenie od 1 maja 2011 r. należy do zadań Prezesa Urzędu. Dokonuje on wpisu danego badania po uzyskaniu pisemnej informacji od sponsora o jego rozpoczęciu 2. 2 K. Orzechowska-Juzwenko, Etyczne aspekty badań klinicznych nowych leków oraz stosowania placebo, [w:] K. Orzechowska-Juzwenko (red.), Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej, Wrocław 2006, s. 259 269; M. Wełnicki, Badania kliniczne w Polsce, Służba Zdrowia 2010, s. 46 51; W. Jędrzejczak, Nie ma medycyny bez badań klinicznych, Służba Zdrowia 2010, s. 51 52; G. Cessak, Prawo badań klinicznych dziś i jutro, Służba Zdrowia 2010, s. 53; Badania kliniczne, http://www.ochotnik.pl (13.08.2010); Rozporządzenie Minis-
72 Anna Wiela-Hojeńska Regulacje prawne z zakresu badań klinicznych są modyfikowane ze względu na konieczność zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta, ochrony jego zdrowia i życia w czasie trwania eksperymentu medycznego oraz uzyskania wiarygodności danych. Są wprowadzane odpowiednie reguły organizowania, monitorowania i kontroli każdego badania. W krajach Unii Europejskiej przeprowadza się rocznie ok. 6 7 tys. badań klinicznych, w których uczestniczy ok. 600 tys. osób, w tym np. na Węgrzech ich liczba wynosi 30 na 1 mln mieszkańców, w Czechach 27, w Wielkiej Brytanii 25, w Rumunii 11. Rozwój badań klinicznych w Polsce, charakteryzujący się w latach 2006 2008 zwiększeniem ich liczby w skali roku o 8 10%, został zahamowany w 2009 r. przez kryzys ekonomiczny, który ograniczył wydatki firm na ich prowadzenie. W badaniach klinicznych w 2009 r. wzięło udział 34,3 tys. pacjentów, podczas gdy w 2008 r. liczba ta wynosiła 51,4 tys. osób. Zmniejszyła się też średnia liczba uczestników badania przypadających na jednego badacza. Centralna Ewidencja Badań Klinicznych rejestruje każdego roku ponad 450 nowych badań, obejmujących 30 40 tys. uczestników. Roczne nakłady sponsorów są szacowane na ok. 1 mld zł, jednak tylko 12 badań przypada na 1 mln mieszkańców naszego kraju. Według raportu firmy badawczej PMR Research oczekuje się, że wartość polskiego rynku badań klinicznych wzrośnie w najbliższych latach o 5%, do 718 mln zł. Jego tempo rozwoju mogłoby być większe, gdyby zostały usunięte bariery, np. nieprecyzyjne prawodawstwo lub przedłużająca się procedura rejestracji badania klinicznego w Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych. W Polsce trwają prace nad ustawą Prawo badań klinicznych, która doprecyzuje już istniejące przepisy prawne, a także obejmie nimi obszary, które wcześniej nie były regulowane. Założenia do jej projektu wprowadzają np. możliwość dochodzenia roszczeń przez pacjenta z tytułu uszczerbku na zdrowiu w związku z udziałem w badaniach klinicznych. Obecnie uczestnik badania musi udowodnić, że popełniono błąd w badaniach, by mógł dochodzić swoich roszczeń. Mimo wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu klinicznym, będzie mógł mieć przyznane świadczenie odszkodowawcze. Zwłaszcza teraz, po ogłoszeniu raportu Najwyższej Izby Kontroli dotyczącego wyników kontroli 13 placówek prowadzących badania w latach 2006 2008, nowe uregulowania prawne są oczekiwane z niecierpliwością. Wykazano bowiem nie tra Zdrowia z dnia 29 listopada 2002 r. w sprawie Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych (Dz.U. z dnia 12 grudnia 2002 r.); W. Masełbas, M. Czarkowski, Społeczne aspekty prowadzenia badań klinicznych w Polsce, Polski Merkuriusz Lekarski 2007, t. XXIII, nr 138, s. 469 482; Badania kliniczne w Polsce eksperyment na ludziach czy dla ludzi? Warszawa 2010; A. Suławko-Karetko, Rejestracja produktów leczniczych. Prawo dla firm, Warszawa 2010; L. Borkowski, Polskie prawo w obszarze badań klinicznych implementacja dyrektywy v. losy nowelizacji ustawy Prawo farmaceutyczne, materiały z Konferencji Badania kliniczne, monitorowanie, inspekcja, nowe uwarunkowania prawne, Warszawa, 2 czerwca 2009; Ustawa z dnia 18 marca 2011 r. o urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów medycznych i Produktów Biobójczych; A. Deeg, Projekt ustawy Prawo farmaceutyczne głównie o badaniach klinicznych, http://www.rynekaptek.pl (15.04.2011); Art. 37b, 37g, 37l, 37m, 37p, 37r, 37s, 37t Ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz.U. Nr 82 poz. 451).
Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych 73 tylko brak przestrzegania lub dowolność interpretacji przepisów dotyczących prowadzenia badań klinicznych, ale również sytuacje narażenia pacjentów na niebezpieczeństwo na skutek m.in. implantowania badanych wyrobów medycznych przed uzyskaniem zgody komisji bioetycznej, podawania leków, które nie były prawidłowo ewidencjonowane oraz przechowywane z udziałem apteki szpitalnej. Szczególnie jest ważne oddzielenie świadczeń realizowanych na rzecz badania klinicznego od świadczeń realizowanych w ramach umowy z Narodowym Funduszem Zdrowia. Niektóre jednostki w oczekiwaniu na zmiany same zaczęły aktywnie działać, tworząc np. procedury postępowania w badaniach, powołując odrębny dział badań klinicznych w aptece szpitalnej, w którym farmaceuta odpowiada za: przyjęcie leku, jego zapis w ewidencji, wydanie badaczowi, przechowywanie, odbiór pustych opakowań, prowadzenie stosownej dokumentacji. W badaniach prowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby farmaceuci przeprowadzają randomizację pacjenta przez zalogowanie się na platformie interaktywnego systemu głosowego i podanie odpowiedzi i danych pacjenta. Informacja o zakwalifikowaniu chorego do określonej grupy badanej przychodzi do apteki drogą mailową i farmaceuta biorący udział w badaniu wydaje jemu przydzielony lek. Jest on również odpowiedzialny za przygotowanie leków cytotoksycznych podawanych w postaci iniekcji, w boksie aseptycznym z zachowaniem procedur dotyczących przygotowania leków jałowych 3. W celu prawidłowego przebiegu badania klinicznego jest istotne zaangażowanie samego uczestnika, co nie będzie możliwe bez jego poczucia bezpieczeństwa, którego podstawę stanowi odpowiednia komunikacja między nim a badaczem. Pacjent powinien odczuwać, iż jest podmiotem procedur medycznych. W pełni i w sposób zrozumiały, zindywidualizowany, posługując się odpowiednim, precyzyjnym słownictwem, należy go poinformować o celu i warunkach prowadzonego badania, spodziewanych korzyściach, istniejącym ryzyku oraz możliwości w każdej chwili zrezygnowania z uczestnictwa bez żadnych konsekwencji. Pacjent musi wiedzieć, jakie ograniczenia w codziennym życiu będzie musiał wprowadzić, np. stosować jakąś dietę, często jest ważna dla niego postać leku czy będzie dostawał zastrzyki, czy połykał tabletki. Jednocześnie trzeba oceniać stopień zrozumienia przez pacjenta przekazywanych informacji. Może być on zakłócony przez zmieniony stan świadomości lub upośledzenie czynności poznawczych. Poprawność komunikacji obejmuje także udzielanie odpowiedzi na pytania pacjen 3 Polski rynek badań klinicznych wzrośnie w 2010 r. o 5 proc. www.wiadomości.nf.pl (23.04.2010); J. Janik, Przyszłość badań klinicznych w Polsce, czyli: Krajobraz po kontroli, Rynek Zdrowia 2010, t. 9, nr 62, s. 42 44; J. Grzelak-Hodor, Badania kliniczne z udziałem farmaceuty. http://www.pulsmedycyny.com (13.08.2010); Informacja o wynikach kontroli realizacji zakupów sprzętu medycznego i leków przez szpitale kliniczne oraz finansowania przez dostawców różnych sfer działalności tych szpitali, w tym dotyczących badań klinicznych. Najwyższa Izba Kontroli. Delegatura w Katowicach. LKA-41043-08. Nr ewid. 17/2010/P/08/173/ /LKA. Katowice lipiec 2010; O. Fedorowicz, Udział farmaceuty w badaniach klinicznych, Biuletyn Dolnośląskiej Izby Aptekarskiej, 2009, nr 12, http://www.dia.com.pl.; Badania kliniczne w Polsce eksperyment na ludziach czy dla ludzi?, op. cit., L. Jakubiak, Pole minowe pod szpitalem, Rynek Zdrowia 2011, nr 1(66), s. 36 38.
74 Anna Wiela-Hojeńska ta, nawiązywanie z nim kontaktu wzrokowego, brak demonstrowania pośpiechu i zniecierpliwienia. Ma on prawo zarówno do wyrażenia zgody, jak i odmowy na uczestnictwo w proponowanym badaniu klinicznym. Pacjentowi należy zapewnić możliwość udziału w decyzjach dotyczących terapii oraz postępowania diagnostycznego. Może on nie zgodzić się na proponowane leczenie. Należy podkreślić, iż pacjent ma prawo do pełnej anonimowości i ochrony swoich danych osobowych. Oświadczenie woli o wzięciu udziału w badaniu klinicznym, czyli podjęcie dobrowolnej świadomej zgody pacjenta powinno być wyrażone na piśmie, opatrzone datą i podpisane. W sytuacji, gdy zgoda nie może być złożona na piśmie, za równoważne uznaje się jej przekazanie ustne w obecności co najmniej dwóch świadków. Wyrażenie zgody jest odnotowane w dokumentacji badania klinicznego. Jeden jej egzemplarz jest oddawany badanemu, drugi pozostaje w archiwum projektu. Wyróżnia się trzy rodzaje świadomej zgody. Jeden, gdy jest ona wyrażana przez samego pacjenta. Może to być również zgoda zastępcza wyrażona przez przedstawiciela ustawowego, w przypadku osoby do 16 r.ż. lub ubezwłasnowolnionej, lub przez sąd opiekuńczy, jeżeli dana osoba nie ma takiego przedstawiciela albo nie może się z nim porozumieć. Zgodę można uzyskać też od faktycznego opiekuna. Trzeci rodzaj stanowi zgoda równoległa pobierana od pacjenta i jego opiekuna. Stosuje się ją, gdy jest on małoletni, ale ukończył już 16 lat lub jest ubezwłasnowolniony, ale zdolny do wypowiedzenia się odnośnie do udzielanego świadczenia zdrowotnego. Tylko bezpośrednie zagrożenie życia pacjenta uzasadnia przeprowadzenie eksperymentu medycznego bez jego zgody. Nikt nie może wywierać nacisku na pacjenta w celu podjęcia pozytywnej decyzji dotyczącej udziału w badaniach klinicznych, zawsze powinien to być jego niezależny, dobrze przemyślany wybór. W Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 11 lutego 2011 r. w sprawie wymagań dotyczących postępowania z podstawową dokumentacją badania klinicznego istnieje zapis, iż badacz kliniczny udziela uczestnikom badania wyjaśnień dotyczących badania klinicznego, w szczególności związanych z: a) celem i warunkami, w jakich jest lub będzie prowadzone badanie kliniczne, b) uzyskaniem świadomej zgody uczestnika badania, c) prawami, jakie przysługują uczestnikowi badania. Właściwy sposób informowania pacjenta w procesie pozyskiwania świadomej zgody na udział w badaniu klinicznym ma wpływ na jego bezpieczeństwo 4. Istnieje niezależna organizacja bezdochodowa Center for Information and Study on Clinical Research Participation (CISCRP), której zadaniem jest edukacja społeczeństwa oraz upowszechnianie wiedzy o badaniach klinicznych. Nie bierze ona udziału w rekrutacji pacjentów ani nie jest zaangażowana w prowadzenie ba 4 I. Andrys-Wawrzyniak, A. Jabłecka, Zagadnienia komunikacji w relacji badacz pacjent w badaniach klinicznych. Farmacja Współczesna 2009, t. 4, s. 181 191; A. Suławko-Karetko op.cit.; Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 11 lutego 2011 r. w sprawie wymagań dotyczących postępowania z podstawową dokumentacją badania klinicznego, http://www.mz.gov. pl (4.03.2011); T. Dyszyński, Bezpieczeństwo stosowania produktu w badaniu klinicznym. Zdarzenia niepożądane a działania niepożądane produktu badanego, [w:] M. Walter (red.), Badania kliniczne, Warszawa 2004, s. 227 260; L. Speid, Clinical trials. What patients and healthy volunteers need to know, Oxford 2010; A. Carmi, tłum. pol. J. Błaszczuk, K. Orzechowska-Juzwenko, Świadoma zgoda, Wrocław 2007; Art. 37d.1., 37e, 37f, 37i ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz.U. nr 82 poz. 451).
Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych 75 dań klinicznych. Na jej stronie internetowej www.ciscrp.org można znaleźć informacje pomocne w podjęciu świadomej decyzji o uczestnictwie w badaniu. Należą do nich: 14 najważniejszych pytań, jakie dana osoba powinna zadać przed wyrażeniem swojej zgody na udział w badaniu; adresy stron internetowych źródeł informacji, m.in. International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/trialsearch) strona internetowa umożliwiająca przeszukanie centralnej bazy danych zarejestrowanych badań klinicznych, obejmujących również badania prowadzone w Polsce, EudraCT (http://eudract.emea.eu.int) baza danych badań klinicznych prowadzonych w Europie; sposoby ochrony ochotników oraz informacje na temat badań klinicznych. Wiedzę o badaniach klinicznych można także pozyskać z innych platform internetowych, m.in. www.badaniakliniczne.info.pl, http:www. cukrzyca-badania.pl., http://www.eortc.be, a także z broszur, m.in. Na czym polegają badania kliniczne w nowotworach złośliwych 5. Na ocenę prowadzonego badania klinicznego i jakości otrzymanych danych pozwalają dokumenty, które służą potwierdzeniu zgodności działania badacza i sponsora z zasadami GCP i obowiązującym prawem. Ich zestaw powinien znajdować się zarówno u sponsora, jak i badacza. Podstawowym dokumentem jest Protokół badania klinicznego i zmiany do protokołu (Protocol, amendments). Są w nim umieszczone istotne informacje dotyczące stosowanych metod poznawczych i celów badania. Określone dokładnie kryteria (warunki) włączenia i wykluczenia z badań mają na celu ochronę ich uczestników. Zawierają także informacje dotyczące m.in. potencjalnego ryzyka i korzyści związanych ze stosowaniem produktu badanego, monitorowania parametrów bezpieczeństwa oraz zdarzeń niepożądanych. Od protokołu nie mogą być czynione żadne odstępstwa, chyba że zagrożone jest zdrowie i życie pacjentów. Przed jego wprowadzeniem do realizacji musi zostać zatwierdzony przez komisję bioetyczną niezależną od badacza i sponsora, która sprawdza m.in. czy gwarantuje on bezpieczeństwo pacjentów, jego uzasadnienie etyczne i jaką ma wartość naukową. Protokół jest również składany do Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych. Lekarz prowadzący i sponsor badania są zobowiązani na bieżąco przekazywać komisji bioetycznej raporty dotyczące działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów. Komisja może podjąć decyzję o wstrzymaniu badania, jeśli stosunek korzyści do ryzyka uniemożliwia dalsze prowadzenie projektu, co stanowi dodatkowe zabezpieczenie praw pacjenta. Firma farmaceutyczna jest również zobowiązana do dostarczania lekarzom, CEBK i komisjom bioetycznym informacji o niepożądanych działaniach testowanego leku. Dane te pozwalają na podjęcie decyzji o ewentualnym wycofaniu niektórych uczestników badania z udziału w eksperymencie. Jeśli pojawią się nowe, istotne informacje dotyczące badanego leku, chorzy otrzymują również taką informację pisemną z prośbą o rozważenie swojego dalszego udziału w nim (dodatek lub uzupełniony egzemplarz świadomej zgody na udział w badaniu) 6. 5 www.ciscrp.org; T. Zagodziński (tłum.) W. Rutka, P. Rutkowski (konsultacja), Na czym polegają badania kliniczne w nowotworach złośliwych? 6 A. Jarosz, Ba(da)ć się czy nie? http://kierunekpacjent.pl (3.08.2010); B. Drobniak, Dokumentacja badania klinicznego. Konsyliarz 2005, nr 2, http://www.esculap.pl (13.08.2010).
76 Anna Wiela-Hojeńska Drugim, bardzo ważnym dokumentem jest Broszura badacza (Investigator Brochure), zawierająca zestawienie danych klinicznych i nieklinicznych dotyczących danego produktu, pochodzących z dotychczas przeprowadzonych badań. Informacje w niej umieszczone ułatwiają stosowanie się do protokołu i jego założeń związanych z dawkowaniem, metodą podawania, bezpieczeństwem terapii. Broszura badacza jest poddawana weryfikacji/aktualizacji przynajmniej raz w roku. Aktualna jej wersja jest składana do komisji bioetycznej i CEBK w celu zatwierdzenia nowo pozyskanych danych o produkcie badanym i jego bezpieczeństwie stosowania. Do innych dokumentów zapewniających bezpieczeństwo uczestnikom badania, tworzonych przed rozpoczęciem fazy klinicznej badania, należą: normy laboratoryjne (jeżeli w badaniu jest wykorzystywane laboratorium lokalne), certyfikaty, akredytacje, kontrola jakości, udokumentowanie, że dane pracownie mogą wykonywać dane badanie w sposób fachowy, etykieta na produkt badany w języku polskim, dokumenty dotyczące badanego produktu, Raport Monitora z wizyty selekcyjnej i inicjującej badanie w ośrodku. Dokumentami tworzonymi w czasie trwania fazy klinicznej badania są: pozytywne opinie komisji bioetycznej dotyczące zmian w protokole, zmiany w Formularzu Informacji dla Pacjenta i Świadomej Zgody na udział w badaniu, wszelkie uaktualnienia dokumentów, sprawozdania z wizyt monitorujących, karty obserwacji klinicznej (CRF Case Report Form), zawiadomienie sponsora przez badacza o poważnych zdarzeniach niepożądanych, informacje dla komisji bioetycznej o nieoczekiwanych ciężkich działaniach niepożądanych, lista z wzorami podpisów wszystkich członków personelu badawczego upoważnionych do wykonywania określonych czynności w badaniu klinicznym 7. W czasie prowadzenia badań klinicznych monitoruje się niepożądane zdarzenia (AE adverse events), definiowane jako niekorzystne i niezamierzone skutki natury medycznej występujące u uczestnika badania niezależnie od istnienia lub braku związku przyczynowego z przyjmowanym produktem leczniczym lub procedurami badania klinicznego. Kiedy związek przyczynowo-skutkowy między badanym lekiem a zdarzeniem niepożądanym jest co najmniej możliwy, tzn. nie może być wykluczony, wtedy mówimy o jego niepożądanym działaniu (ADR adverse drug reaction). To badacz i/lub sponsor uznają ten związek przyczynowy za możliwy (reasonably possible), opierając się na racjonalnych przesłankach. Ryzyko wystąpienia niepożądanych działań badanego produktu leczniczego jest większe niż podczas stosowania leku dopuszczonego już do obrotu. Wiąże się to z toksycznością leku poddanego badaniom (ryzyko niemodyfikowalne), z jego sposobem stosowania (ryzyko modyfikowalne), a także z eksperymentalnym charakterem badania klinicznego. Bezpieczeństwo leku jest tym większe, im rzadziej wywołuje on klinicznie istotne powikłania. Prowadzenie analizy związku przyczynowo-skutkowego jest trudne, zwłaszcza gdy badany lek jest stosowany u ciężko chorych. Omawiana zależność może być prawdopodobna, gdy istnieje związek czasowy między przyjęciem leku a zdarzeniem niepożądanym, jest znany wzorzec odpowiedzi warunkujący jego wystąpienie i nie można wykluczyć alternatywnych czynników odpowiedzialnych za to zdarzenie. W przypadku braku wzorca odpo 7 B. Drobniak, op. cit.
Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych 77 wiedzi związek zdarzenia niepożądanego z badanym produktem jest możliwy, a nieobecny jeśli jest znana przyczyna zdarzenia, ale nie wiąże się ona ze stosowanym lekiem. Kryterium przyczynowości stanowi powtórne wystąpienie identycznych objawów po ponownym zastosowaniu leku, który podejrzewa się o wywoływanie danej reakcji. W badaniu klinicznym zbiera się dane o wszystkich niepożądanych zdarzeniach, nie tylko tych, które należą do kategorii ciężkich (SAE serious adverse event), tzn. powodujących zgon pacjenta, zagrożenie życia, konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenia, trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu, lub będących chorobą, wadą wrodzoną lub uszkodzeniem płodu. Wytyczne ICH E2A wprowadziły dodatkowe kryterium zdarzenia istotnego medycznie w opinii badacza lub sponsora, które ma wpływ na jego zdrowie lub wymaga pomocy medycznej, ale bezpośrednio nie zagraża życiu. Dołożenie staranności podczas procesu monitorowania bezpieczeństwa badanego leku pozwala niekiedy na wykrycie niespodziewanego niepożądanego jego działania (unexpected adverse drug reaction), którego charakter lub stopień nasilenia nie jest zgodny z informacjami zawartymi w broszurze badacza dla leków niezarejestrowanych oraz w charakterystyce produktu leczniczego dla produktów dopuszczonych do obrotu. Ponadto, Dyrektywa 2001/20/EC wprowadziła do prawa europejskiego termin Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR), tzn. podejrzewanego niespodziewanego ciężkiego niepożądanego działania produktu leczniczego, czyli ciężkiego, niespodziewanego i potencjalnie związanego przyczynowo z badanym produktem. Zdarzenia niepożądane powinny być dokumentowane w historii choroby pacjenta, karcie obserwacji klinicznej, dzienniczku pacjenta 8. Wykrycie rzadko występujących zdarzeń niepożądanych jest trudne ze względu na niewystarczającą liczbę uczestników badania. Wykazano, że jeśli ciężkie niepożądane zdarzenie pojawia się z częstotliwością 1 na 1000, aby zaobserwować jeden przypadek, należy zanalizować grupę 3000 pacjentów, 3 przypadki można wykryć po analizie 6500 pacjentów. Na poznanie odległych następstw terapii nie pozwala ograniczony czas prowadzenia badań klinicznych. Ściśle określone kryteria włączenia i wyłączenia sprawiają, że lek jest podawany wyselekcjonowanej grupie badanej, a zatem nie jest to zróżnicowana populacja chorych, która później będzie nim leczona 9. Bezpieczeństwo uczestników badania zależy w dużym stopniu od opieki, jaką są otaczani przez badaczy, którzy na bieżąco oceniają zdarzenia niepożądane. Ich powinności w tym aspekcie zostały przedstawione w tabeli 1. Zgłaszane dane pochodzą m.in. z kart obserwacji pacjenta, odpowiednich stron przeznaczonych do przekazywania zgłoszenia, dokumentów, np. wyników badań laboratoryjnych, szpitalnych kart obserwacji pacjenta i kart wypisowych, dodatkowych konsultacji. Sponsor odpowiada za ocenę bezpieczeństwa badanego produktu leczniczego i dlatego musi zbierać i analizować informacje pochodzące od badaczy oraz 8 T. Dyszyński, op. cit., s. 227 260; L. Speid, op. cit.; ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (z późn. zm.), Rozdział 1. Przepisy ogólne, Art. 2, pkt 3. 9 L.M. Friedman, C.D. Furberg, D.L. DeMets, op. cit.
78 Anna Wiela-Hojeńska Tabela 1. Obowiązki badacza dotyczące monitorowania niepożądanych zdarzeń Zapewnienie uczestnikom badania klinicznego odpowiedniej opieki medycznej, zwłaszcza w przypadku wystąpienia niepożądanego zdarzenia związanego z zastosowaniem badanego produktu leczniczego. Monitorowanie zgodności prowadzonego badania klinicznego z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej. Niezwłoczne zgłaszanie (24 godz.) sponsorowi ciężkich niepożądanych zdarzeń badanego produktu leczniczego, z wyjątkiem zdarzenia, które protokół lub broszura badacza określa jako niewymagające niezwłocznego zgłoszenia, wpis do CRF. Przedstawienie opinii o związku przyczynowym między ciężkim niepożądanym zdarzeniem a badanym produktem leczniczym, z podaniem kryteriów jej sformułowania. Przekazanie zgłoszenia, zawierającego opis ciężkiego niepożądanego zdarzenia, w formie pisemnej (najczęściej faksem lub elektronicznie) na formularzu opracowanym i dostarczonym przez sponsora lub na formularzu stanowiącym załącznik do rozporządzenia oraz ewentualnych raportów uzupełniających (uczestnicy badania klinicznego są identyfikowani za pomocą numerów kodowych). W przypadku zgłoszenia zgonu uczestnika badania klinicznego przedstawienie na wniosek sponsora lub komisji bioetycznej wszelkich dostępnych informacji, nieujętych w sprawozdaniu. Raportowanie innych niż ciężkie niepożądanych zdarzeń oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych w sposób określony protokołem badania. przekazywać informacje o zagrożeniach odnośnym władzom, komisji bioetycznej oraz innym badaczom. Jego obowiązki dotyczące monitorowania bezpieczeństwa badanych leków zostały przedstawione w tabeli 2. Sprawozdania dotyczące podejrzewanych ciężkich niepożądanych działań produktów leczniczych powinny być sporządzane przez sponsora w formie pisemnej i zawierać dane przedstawione w tabeli 3. Jeśli jest zagrożone życie lub zdrowie uczestnika badania, sponsor lub badacz odstępują od prowadzenia badania klinicznego zgodnie z obowiązującym protokołem badania klinicznego. Badacz może wówczas złamać kod randomizacyjny, identyfikując w ten sposób stosowaną u uczestnika badania interwencję: lek badany czy placebo/komparator. Czyni to w porozumieniu ze sponsorem w ośrodku prowadzącym badanie. Jeśli natomiast sponsor uzyska od badacza informację o ciężkim niespodziewanym niepożądanym zdarzeniu związanym z danym produktem leczniczym, to on dokonuje złamania kodu. W przypadku uzyskania przez Prezesa Urzędu informacji o braku bezpieczeństwa lub naukowej zasadności prowadzonego badania klinicznego, lub niespełniania przez sponsora, badacza lub innej osoby uczestniczącej w jego prowadzeniu nałożonych obowiązków może on wydać decyzję nakazującą usunięcie uchybień w określonym terminie, zawieszenie badania lub może cofnąć pozwolenie na jego kontynuację. Jeżeli nie występuje bezpośrednie zagrożenie bezpieczeństwa uczestników badania klinicznego, Prezes Urzędu zwraca się do sponsora i badacza o zajęcie stanowiska w terminie 7 dni.
Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych 79 Tabela 2. Obowiązki sponsora dotyczące monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych Uaktualnianie broszury badacza co najmniej raz w roku. Sporządzanie i przekazywanie komisji bioetycznej oraz Prezesowi Urzędu Rejestracji sprawozdania o postępie badania klinicznego (raz w roku, jeśli badanie trwa dłużej) oraz raportu po zakończeniu badania. W razie podejrzenia, że niepożądane zdarzenie stanowi niespodziewane ciężkie niepożądane działanie produktu leczniczego, które doprowadziło do zgonu albo zagroziło życiu uczestnika badania klinicznego, przekazywanie niezwłocznie informacji nie później niż 7 dni od dnia jej otrzymania (w ciągu 15 dni od uzyskania informacji w pozostałych przypadkach, dodatkowych informacji w terminie 8 dni od dnia przesłania informacji) właściwm organom państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) stron Umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, na terytorium których jest prowadzone badanie kliniczne, oraz komisji bioetycznej, która wydała opinię o badaniu klinicznym, a także w formie elektronicznej do europejskiej bazy danych dotyczących działań niepożądanych. Przekazanie informacji o wystąpieniu niespodziewanego ciężkiego działania niepożądanego wszystkim badaczom prowadzącym badanie na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Przechowywanie informacji o zdarzeniach niepożądanych i udostępnianie ich na wniosek państw członkowskich Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) stron Umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, na terytorium których jest prowadzone badanie. Przedkładanie, w każdym roku prowadzenia badania klinicznego, właściwym organom państw członkowskich Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) stron Umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, na terytorium których jest prowadzone badanie kliniczne oraz komisji bioetycznej, która wydała opinię o badaniu klinicznym, wykazu zawierającego wszystkie podejrzenia o ciężkich niepożądanych działaniach, które wystąpiły w danym roku oraz rocznego raportu na temat bezpieczeństwa pacjentów. W przypadku zakończenia badania klinicznego przed upływem zadeklarowanego terminu informowanie komisji bioetycznej, która wydała opinię o badaniu, oraz Prezesa Urzędu w terminie 15 dni i podanie przyczyny wcześniejszego zakończenia badania. Jednym z podstawowych zagrożeń bezpieczeństwa uczestników badania klinicznego jest niechęć do raportowania zdarzeń niepożądanych przez personel medyczny. Powodów takiego postępowania jest bardzo wiele, ale jednym z podstawowych jest obawa przed odpowiedzialnością prawną za błąd medyczny. Brak jest nawyku wykrywania i raportowania zjawisk odbiegających od szeroko rozumianej normy. Pytaniem retorycznym jest zatem: Czy ośrodek badawczy, który nie zgłasza działań niepożądanych w zakresie farmakoterapii można uznać za wiarygodny? 10. Rejestracja i dopuszczenie leku do obrotu nie kończy procesu monitorowania jego niepożądanych działań. Dalej prowadzi się badania za pomocą systemu 10 I. Łagocka, A. Maciejczyk, op. cit.; A. Suwałko-Karetko, op. cit.; Art. 37y, 37z, 37aa, 37ab, 37ac Ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne.
80 Anna Wiela-Hojeńska Tabela 3. Zawartość sprawozdania o podejrzewanych ciężkich niepożądanych działaniach produktów leczniczych Dane identyfikacyjne badania oraz ośrodka numery protokołu, EudraCT, adres ośrodka badawczego i numer nadany przez sponsora. Dane uczestnika badania numer nadany przez sponsora, inicjały, wiek, płeć, masa ciała, wzrost uczestnika badania. Dane dotyczące produktu leczniczego podejrzanego o spowodowanie ciężkiego zdarzenia niepożądanego nazwa lub symbol, numer serii, wskazanie, dawkowanie, sposób podania, początek i koniec stosowania. Opinia badacza o związku przyczynowo-skutkowym z zastosowanym badanym produktem leczniczym. Charakterystyka innego, równocześnie stosowanego leczenia, z uwzględnieniem leków dostępnych bez recepty nazwy, dawki, drogi podania, data rozpoczęcia i zakończenia terapii. Informacje o zdarzeniu niepożądanym opis, zaznaczenie, czy spełnia kryteria ciężkości, które, data wystąpienia i zakończenia zdarzenia, czas trwania, czas wystąpienia od podania ostatniej dawki, informacja o ponownym podaniu produktu i wystąpieniu ewentualnych objawów, sposób leczenia, zakończenie leczenia (powrót do zdrowia, następstwa). Informacje o osobie zgłaszającej zdarzenie nazwisko, adres, numer telefonu. Data przygotowania zgłoszenia. Podpis osoby wypełniającej formularz. zgłaszania spontanicznego, który jest ważnym źródłem danych o nowych powikłaniach polekowych. Przekazywanie informacji o niepożądanych działaniach leków jest obowiązkiem prawnym lekarzy, lekarzy stomatologów, farmaceutów. Aby zgłoszenie było ważne, musi zawierać przynajmniej takie informacje, jak: inicjały pacjenta, płeć, wiek, nazwę produktu leczniczego (nazwę handlową), którego stosowanie jest odpowiedzialne za wystąpienie działania niepożądanego, jego opis, dane osoby zgłaszającej imię, nazwisko, adres. Niedawno zostały wprowadzone nowe przepisy unijne, które regulują kwestie dotyczące porejestracyjnego monitorowania niepożądanych działań leków. Dwudziestego stycznia 2011 r. weszła w życie Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 2010/84/UE z dnia 15 grudnia 2010 r. zmieniająca w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dyrektywę 2001/83/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi, oraz Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 1235/2010 z 15 grudnia 2010 r. zmieniające w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi rozporządzenie (WE) nr 726/2004 ustanawiające wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych, a także nadzoru nad nimi oraz ustanawiające Europejską Agencję Leków i rozporządzenie (WE) nr 1394/2007 w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej. W świetle tych dokumentów, jak również nowelizacji ustawy Prawo famaceutyczne rozsze
Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych 81 rzeniu uległ zakres terminu niepożądanego działania leku. Obejmuje on wszystkie negatywne reakcje pacjenta na lek, będące następstwem nie tylko dozwolonego stosowania produktu leczniczego w prawidłowych dawkach, ale również stosowania poza warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, w tym niezgodnego z przeznaczeniem i nadużywaniem, a także stosowania błędnego. Wymaga to przeprowadzenia zmian w systemie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, ponieważ dotychczas zatruciami zajmowały się ośrodki zatruć, stosowaniem leków w celach pozamedycznych ośrodki terapii uzależnień, błędami personelu medycznego izby lekarskie, rzecznik praw pacjenta, ewentualnie wymiar sprawiedliwości. Osobą uprawnioną do zgłaszania powikłań polekowych będzie dodatkowo pacjent. Będą udostępnione różne sposoby raportowania, w tym droga elektroniczna. Zapisy te przewidują również możliwość odstąpienia od przygotowywania okresowych raportów o bezpieczeństwie produktu leczniczego (PSUR Periodic Safety Update Report) w przypadku leków odtwórczych, leków o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, tradycyjnych leków roślinnych i leków homeopatycznych. W Europejskiej Agencji Leków są obecnie opracowywane wytyczne do tych przepisów. Zakłada się ich zaimplementowanie do prawa narodowego w ciągu 18 miesięcy 11. Szczególną grupą pacjentów są dzieci. Stosuje się u nich często leki, mimo że nie zostały poddane badaniom klinicznym w tej populacji ani nie zostały dopuszczone do obrotu w tym zakresie. Wiele leków jest przepisywanych i stosowanych u nich na podstawie badań prowadzonych tylko w populacji osób dorosłych. Wiąże się to z problemami w określeniu prawidłowego ich dawkowania, odpowiedniej postaci i dróg podania. Istnieje również zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań polekowych. Najwcześniej, bo w latach 1994 1997, uregulowań prawnych doczekały się badania pediatryczne w Stanach Zjednoczonych. Od lipca 2002 r. obowiązują w Unii Europejskiej zalecenia Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric population, ICH Topic E11. Powstały one w wyniku prac Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use), która była inicjatywą krajów Unii Europejskiej, Stanów Zjednoczonych, Japonii, a także przedstawicieli przemysłu farmaceutycznego. Innym dokumentem dotyczącym badań klinicznych w populacji dziecięcej jest uchwalona w kwietniu 2001 r. Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/EC, a obowiązująca od maja 2004 r. Na jej podstawie stworzono dokument Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowa 11 A. Wiela-Hojeńska, K. Kaczmarek, Monitorowanie niepożądanych działań leków historia i teraźniejszość, [w:] B. Płonka-Syroka (red.), Antropologia medycyny i farmacji w kontekście kulturowym, społecznym i historycznym. Studia Humanistyczne Wydziału Farmaceutycznego Akademii Medycznej we Wrocławiu, t. 1, Wrocław 2008, s. 125 138; A. Maciejczyk, Nowe przepisy związane z nadzorem nad bezpieczeństwem farmakoterapii więcej pytań niż odpowiedzi, Biuletyn Leków 2011, nr 1, s. 3 8; Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 2010/84/UE, http://eur-lex.europa.eu (15.01.2011); Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) Nr 1235/2010, http://eur-lex.europa.eu (15.01.2011).
82 Anna Wiela-Hojeńska dzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich. Charakteryzuje on elementy analizy konieczności przeprowadzenia takich badań, istotne parametry dla przygotowania protokołu badań klinicznych, konieczność uzyskania danych dotyczących toksyczności po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego, jego wpływ na rozrodczość i dane dotyczące genotoksyczności pochodzące z badań na młodych zwierzętach laboratoryjnych, możliwość ich przeprowadzenia po ukończeniu fazy II lub III badań klinicznych z udziałem dorosłych, informację o konieczności stosowania pediatrycznej postaci produktu leczniczego umożliwiającej jego dokładne dawkowanie i gwarantującej akceptację dziecka i rodziców, a także metody zmniejszania bólu i dyskomfortu. W badaniach powinno się stosować postacie leku przeznaczone dla dzieci, uwzględniając również zawartość odpowiednich substancji pomocniczych. Na przykład w składzie leku podawanego noworodkom nie może się znajdować alkohol benzylowy. Dwunastego grudnia 2006 r. instytucje wspólnotowe wydały rozporządzenie w sprawie produktów leczniczych stosowanych w pediatrii nr 1901/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady, które zmieniło dyrektywy 2001/20/WE, 2001/82/WE i rozporządzenie 726/2004. Zwiększyła się liczba badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci, ale często rodzaj badanych leków nie odpowiada rzeczywistym potrzebom tej populacji pacjentów. Najbardziej dotychczas skorzystały z wyników badań klinicznych dzieci chore na nowotwory złośliwe. Uzyskano np. poprawę odsetka 5-letniego przeżycia dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z 25 do > 70%. W Polsce w Liście Intencyjnym z 1.12.2008 r. Minister Zdrowia rekomendowała Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka do sprawowania funkcji koordynatora w sprawie tworzenia sieci pediatrycznej na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej. Inną grupą pacjentów dyskryminowaną w badaniach klinicznych są osoby starsze. Zagadnienia związane z tym tematem zostały omówione w rozdziale Miejsce farmakologii klinicznej i badań klinicznych w praktyce medycznej 12. Badania kliniczne mogą łączyć się z wystąpieniem zagrożeń, czyli sytuacjami prowadzącymi do pojawienia się różnych rodzajów szkód, m.in. fizycznych (trwały lub przemijający uszczerbek na zdrowiu lub rozstroju zdrowia choroba, ból, cierpienie), psychicznych (przykre odczucie strachu, zerwanie więzi rodzinnych), naruszenia godności osobistej (naruszenie prywatności na skutek ujawnienia danych osobowych), poniesienia strat prawnych, społecznych (konieczność przekwalifikowania), materialnych (koszty leczenia związane ze skutkami badań klinicznych, całkowita lub częściowa utrata zdolności do pracy zarobkowej) lub spowodowanych zerwaniem relacji i/lub zobowiązań między podmiotami, np. ba 12 A. Jędrzejowski, Międzynarodowe regulacje w badaniach klinicznych w pediatrii, Standardy Medyczne/Pediatria 2011, t. 8. s. 121 128; Rozporządzenie Ministra zdrowia z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich (Dz. U. z dnia 1 maja 2004 r.); M. Litwin, Ewolucja i kierunki rozwoju badań klinicznych u dzieci, http://www.czd.pl (12.08.2010); M. Migdał, Idea Europejskiej Sieci Badań w Pediatrii, http:// www.czd.pl (12.08.2010); A. Suławko-Karetko, op. cit.; K. Orzechowska-Juzwenko, Kliniczne badania leków u osób w starszym wieku, Polski Merkuriusz Lekarski 2011, t. XXX, nr 175, s. 41 44.
Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych 83 daczem a uczestnikiem (badacz zobowiązuje się do wykonania określonej pracy na rzecz uczestników badania, rozpoczyna ją, ale od niej odstępuje). Na ryzyko badania składa się prawdopodobieństwo, z jakim w danym badaniu może wystąpić określony typ szkody oraz wielkość potencjalnej szkody. Na występowanie ryzyka są narażone wszystkie podmioty zaangażowane w realizację badania klinicznego, tzn. uczestnicy pacjenci, badacze lekarze, ośrodki badawcze, sponsorzy, monitorzy, urzędy i instytucje rządowe, towarzystwa ubezpieczeniowe, a także komisje bioetyczne. Należy zatem cały czas analizować zagrożenia zarówno w fazie projektowania badania klinicznego, jak i w czasie realizacji oraz opracowywania zebranych danych i starać się je ograniczać za pomocą odpowiedniej edukacji, treningu w celu utrwalenia nabytej wiedzy i wytworzenia nawyków właściwego postępowania oraz stworzenie i rozwijania odpowiedniego systemu wykrywania i monitorowania zagrożeń 13. Czy testowane substancje mogą stanowić zagrożenie dla pacjentów? Niestety tak, ponieważ dopiero w następstwie przeprowadzonego badania klinicznego ma zostać udowodniona skuteczność i bezpieczeństwo danego produktu leczniczego. Czasami lek jest usuwany z badań klinicznych, jak np. fialurydyna, która miała być stosowana w terapii przewlekłych zapaleń wątroby typu B, a po 13 tygodniach badań stwierdzono u jednego spośród 15 obserwowanych pacjentów kwasicę mleczanową i postępującą niewydolność wątroby. U 7 kolejnych pacjentów mimo odstawienia leku wykazano objawy ciężkiej hepatotoksyczności, narastanie żółtaczki, 5 pacjentów zmarło, 2 przeżyło dzięki przeszczepowi wątroby. W ostatnich latach przerwano badania kliniczne wielu leków, które znajdowały się w różnych stadiach zaawansowania. Leki są wycofywane z obrotu także po ich zarejestrowaniu, jak np. rofekoksyb w 2004 r. po stwierdzeniu zwiększenia ryzyka wystąpienia zawałów serca i udarów związanych z jego stosowaniem. Produkty lecznicze mogą powodować niepożądane działania, które są obserwowane natychmiast lub po dłuższym czasie ich stosowania. Nasilenie niektórych z nich zmniejsza się po dłuższym czasie ich przyjmowania, ale inne ustępują dopiero po ich odstawieniu. Ryzyko związane z uczestniczeniem w badaniach klinicznych może być także związane z podawaniem placebo lub z wystąpieniem zdarzenia niepożądanego wynikającego ze stosowania procedur inwazyjnych, np. częstszą gastroskopią, co może wiązać się z ryzykiem zakażenia wirusowym zapaleniem wątroby. Należy też pamiętać o potencjalnym ryzyku błędu dotyczącego planowania i prowadzenia badania przez sponsora, badacza oraz innych członków zespołu. Osoba uczestnicząca w badaniach powinna zawsze wiedzieć, co zrobić i z kim się skontaktować w razie wystąpienia niepożądanego zdarzenia. Istotne jest przyjmowanie leków zgodnie z zaleceniami, informowanie prowadzącego badanie o ewentualnych przerwach w ich stosowaniu oraz o wszystkich nowych objawach, które mogą być powikłaniami polekowymi. Ryzyko związane z ich wystąpieniem zmniejszają częste wizyty, badania lekarskie, dokładnie prowadzona opieka medyczna. Kwestie dotyczące uszczerbku na zdrowiu pacjenta w wyniku 13 M. Czarkowski, Ryzyko w badaniach klinicznych, materiały konferencji Badania kliniczne monitorowanie, inspekcja, nowe uwarunkowania prawne, Warszawa 2 3.06.2009.
84 Anna Wiela-Hojeńska jego uczestniczenia w badaniu klinicznym reguluje umowa o jego ubezpieczeniu. Aktualna i opłacona polisa dla wszystkich pacjentów objętych badaniem jest jednym z warunków jego rozpoczęcia. Ważność polisy sprawdza komisja bioetyczna. Według Rozporządzenia Ministra Finansów z dnia 6.10.2010 r. obowiązek ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej powstaje nie później niż w dniu złożenia wniosku o pozwolenie na prowadzenie badania klinicznego. Minimalna suma gwarancyjna ubezpieczenia zależy od liczby uczestników badania i wynosi równowartość w zł: 50 000 euro do 10 osób, 100 000 euro 11 25 osób, 200 000 euro 26 50 osób, 400 000 euro 51 100 osób, 500 000 euro ponad 100 osób 14. Kto ponosi odpowiedzialność za szkody wyrządzone w związku z prowadzeniem badania klinicznego? Zgodnie z artykułem 37j ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (tj. Dz.U. z 2008 r. nr 45, poz. 271 z późn.zm.) są to: sponsor najczęściej firma farmaceutyczna i badacz lekarz odpowiadający za jego prowadzenie w danym ośrodku. Odpowiedzialność na zasadzie winy według zasad ogólnych kodeksu cywilnego wymaga jednak wykazania przez pacjenta: 1) braku zgodności prowadzonego badania przez daną osobę z obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań klinicznych, 2) doznania uszczerbku, 3) istnienia związku przyczynowego między szkodą a działaniem bądź zaniechaniem. Ważne jest też wykazanie, czy sponsor lub badacz świadomie naruszyli zasady lub nie zachowali należytej staranności w odniesieniu do np. monitorowania niepożądanych działań badanego produktu leczniczego. Udowodnienie tych przesłanek przez pacjenta jest trudne, ponieważ często nie ma on dostępu do pełnej dokumentacji, nie może w sposób wiarygodny przedstawić sądowi zaniedbań osób prowadzących badania. Według zmiany dokonanej w ustawie Prawo farmaceutyczne, która weszła w życie 1 maja 2011 r., sponsor jest zobowiązany do finansowania m.in. świadczeń opieki zdrowotnej niezbędnych do usunięcia skutków pojawiających się powikłań zdrowotnych wynikających z zastosowania badanego produktu leczniczego, a także których konieczność udzielenia wyniknie z zastosowania badanego produktu leczniczego, jeśli należą one do świadczeń gwarantowanych w rozumieniu przepisów ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych 15. Jaka jest zatem nasza wiedza i nastawienie do badań klinicznych? W dniach 28 30 maja 2010 r. został przeprowadzony sondaż przez PBS DGA dla On Board PR na 1013-osobowej reprezentatywnej próbie Polaków. Jego wyniki mogą napawać optymizmem. Dwie trzecie tych osób, niezależnie od miejsca zamieszkania czy pozycji społecznej, zetknęło się wcześniej z informacją o badaniach klinicz 14 D. Rogowska-Szadkowska, Badania kliniczne leków, Krajowe Centrum ds. AIDS 2007; A. Jarosz, op. cit.; Rozporządzenie Ministra Finansów z dnia 6 października 2010 r. w sprawie obowiązkowego ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej sponsora i badacza klinicznego w związku z prowadzeniem badania klinicznego wyrobów (Dz.U. nr 194 poz. 1290, z dnia 19 października 2010 r.); W. Masełbas, M. Czarkowski, Społeczne aspekty prowadzenia badań klinicznych w Polsce, Polski Merkuriusz Lekarski 2007, t. XXIII, nr 138, s. 469 472. 15 J. Mordwiłło-Osajda, Za badania kliniczne odpowiadają solidarnie sponsor i badacz. http://www.gazeta prawna.pl (13.08.2010); P. Wierzbicki, Zmiany w zakresie odpowiedzialności za badania kliniczne, http://www.rynekzdrowia.pl (12.04.2011); Art 37k (Dz.U. nr 82, poz. 451) ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne.
Bezpieczeństwo pacjenta w badaniach klinicznych 85 nych leków, w tym 35% z nich uważa, że oznaczają one postęp w medycynie, 28% wprowadzanie nowych leków, a dla 26% są szansą na poprawę stanu zdrowia pacjentów. Deklarują oni gotowość do udziału w takim eksperymencie medycznym. 30% osób, nie odczuwając żadnych dolegliwości związanych z chorobą, odpowiedziałoby pozytywnie na propozycję udziału w badaniu klinicznym, 39% respondentów zdecydowałoby się na leczenie eksperymentalne w przypadku choroby nowotworowej, kiedy standardowa terapia nie przyniosłaby pożądanego efektu. Respondenci w 59% wskazywali lekarzy jako najbardziej wiarygodne źródło informacji o badaniach klinicznych, a w 43% osoby, które już w nich uczestniczyły. Znaczne zaufanie pokładane jest w Ministerstwie Zdrowia (39%) 16. Podsumowując, należy stwierdzić, iż kwestie bezpieczeństwa uczestników badań klinicznych znajdują odzwierciedlenie w wielu aktach prawnych, są przedmiotem zainteresowania dużej liczby osób, ale wymagają stałej weryfikacji i doskonalenia. 16 E. Marczyk-Chłopecka, Badania kliniczne w Polsce eksperyment na ludziach czy dla ludzi? Warszawa 2010, Public Relations Ecco Network.