Cholekalcyferol (D3) - źródła Witamina D Grupa witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Endogenne - synteza skórna

Transkrypt

1 KLINIKA PEDIATRII I ZABURZEŃ ROZWOJU DZIECI i MŁODZIEŻY UM w BIAŁYMSTOKU Metabolizm witaminy D i kliniczne skutki jej niedoboru Dr n. med. Paweł Abramowicz Dr hab. n. med. Jerzy Konstantynowicz Witamina D Grupa witamin rozpuszczalnych w tłuszczach Dwie główne formy wit.d: wit. D2 ergokalcyferol wit. D3 cholekalcyferol (rośliny, grzyby) (człowiek, zwierzęta) - wyizolowane i opisane w latach 30-ych XX w. przez uczonych angielskich i niemieckich - różnią się jedynie budową łańcucha bocznego Cholekalcyferol (D3) - źródła Endogenne - synteza skórna Egzogenne - pokarmy bogate naturalnie w wit. D3 - pokarmy wzbogacone (fortyfikowane) - suplementy farmakologiczne 1

2 Synteza skórna wit. D Główne (90%), naturalne i bezpieczne źródło jej pozyskiwania 7DHC (7- dehydrocholesterol) PROWITAMINA D3 UVB nm fotolityczna konwersja termalna izomeryzacja CHOLEKALCYFEROL WITAMINA D3 Z ergosterolu podobnie syntetyzowany jest ergokalcyferol (witamina D2) Synteza skórna wit. D3 Odpowiednia ekspozycja na słońce może w pełni pokryć dobowe zapotrzebowanie. W trakcie 30 minutowej ekspozycji całego ciała na słońce syntetyzowane jest od10,000 do 20,000 IU witaminy D. W naszej szerokości geograficznej efektywna synteza skórna zachodzi jedynie w okresie od maja do września i to jedynie między 10.oo a 15.oo. Stosowanie filtrów p/słonecznych o czynniku SPF 8 redukuje syntezę skórną o 95%, a SPF15 o 98%. Czynniki ograniczające syntezę skórną wit. D3 wiek (wcześniactwo, wiek podeszły) osoby rasy czarnej i pochodzenia latynoskiego, nadmierna pigmentacja skóry (melanina konkuruje z 7-DHC) czynniki geograficzne i klimatyczne styl życia, zachowania kulturowe i religijne filtry ochronne (pochłaniają UVB) redukują syntezę skórna niemal całkowicie 2

3 Pokarmowe źródła wit. D3 1 (µg) = 40 IU Pokarmowe źródła wit. D3 mleko kobiece - różnice sezonowe - przewaga metabolitu 1,25(OH)D3 mleko krowie - okres letni mleka modyfikowane IU / litr ok. 55 IU / litr! - początkowe IU / litr - następne IU / litr Pokarmowe źródła wit. D3 pokarmy wzbogacane w wit. D3 (żywność fortyfikowana) - mleko i przetwory - margaryny - produkty zbożowe - soki i napoje (Ca, D3) 3

4 Produkty żywnościowe w naszym kręgu kulturowym są miernym źródłem witaminy D Egzogenne źródła wit. D3 Preparaty farmakologiczne Obecnie na rynku znajduje się 26 preparatów zawierających cholekalcyferol pod postacią: Kropli Kapsułek twist-off Kapsułek Tabletek Aerozolu w dawkach jednostkowych od 400 do 2000 IU Oraz kilkadziesiąt preparatów złożonych cholekalcyferolu z Ca, Mg, Zn, wit. A, B6, C, K. Egzogenne źródła wit. D3 Preparaty farmakologiczne Analogi witaminy D kalcytriol Kalcytriol kaps. Zapamiętaj: Silkis maść (Galderma / Leo Pharma) alfakalcydiol Analogi witaminy D nie służą do suplementacji jej niedoborów a Alfadiol kaps. 25 mcg jedynie do (Glaxo) leczenia w wybranych Alfakalcydol kaps. sytuacjach (Polfa klinicznych Poznań) kalcyfediol Devisol - 25 krople (Inst. Farmaceut.) 4

5 7-dehydrocholesterol PROWITAMINA D3 UV Skóra POKARM 25-hydroksylaza CHOLEKALCYFEROL WITAMINA D3 25-hydroksycholekalcyferol 25 OH D 3 24-hydroksylaza 24,25(OH) 2 D 3 1-ά-hydroksylaza PTH hipokalcemia hipofosfatemia KALCYTRIOL 1,25(OH) 2 D 3 1,24,25(OH) 3 D 3 Wątroba I etap HYDROKSYLACJI - w mikrosomach i mitochondriach hepatocytów przy udziale 25-hydroksylazy 25(OH)D 3 KALCIDIOL - czynny metabolit o długim okresie półtrwania (ok. 3 tyg.) - substrat do dalszej hydroksylacji - najlepszy wskaźnik zaopatrzenia organizmu w wit.d 3, wyznacza jej status (ze źródeł endo i egzogennych) Ocena stanu zaopatrzenia organizmu w witaminę D Stężenie 25(OH)D Status w surowicy Działanie do rozważenia nmol/l ng/ml Deficyt Leczenie deficytu Zwiększenie/utrzymanie Stęż. suboptymalne > suplementacji Stęż. optymalne > Utrzymanie suplementacji Stęż. wysokie > Utrzymanie/obniżenie dawek Stęż. potencjalnie toksyczne > Wstrzymanie podaży do czasu uzyskania optymalnego stężenia 25(OH)D Poziom toksyczny >500 >200 Leczenie potencjalnych efektów toksycznych 5

6 7-dehydrocholesterol PROWITAMINA D3 UV Skóra POKARM 25-hydroksylaza CHOLEKALCYFEROL WITAMINA D3 25-hydroksycholekalcyferol 25 OH D3 24-hydroksylaza 24,25(OH) 2 D 3 1-ά-hydroksylaza PTH hipokalcemia hipofosfatemia KALCYTRIOL 1,25(OH) 2 D 3 1,24,25(OH) 3 D 3 Nerka II etap HYDROKSYLACJI - przy udziale 1α-hydroksylazy powstaje najbardziej aktywny biologicznie metabolit 1,25(OH)2D-KALCITRIOL 1-hydroksylacja 25(OH)D3 odbywa się głównie kanalikach nerkowych, ale także w wielu innych komórkach i narządach (1α-hydroksylazy obwodowe) Pozanerkowa synteza kalcitriolu jelita osteoblasty makrofagi łożysko wątroba płuca skóra mięśnie gładkie komórki układu - immunologicznego - reprodukcyjnego - endokrynnego inne 6

7 klasyczny Działanie 1,25(OH) 2 D 3 Mechanizmy - ogólnoustrojowy, kalcemiczny zapewniający homeostazę wapniowo fosforanową nieklasyczny - auto- i parakrynny powodujący lokalny wpływ na funkcję wielu komórek i tkanek Działanie 1,25(OH) 2 D 3 Klasyczny mechanizm działania wit.d3 zapewnia homeostazę wapniowo-fosforanową ustroju przez wpływ na: - jelito - nerkę - kości Działanie jelitowe 1,25(OH) 2 D 3 Wzrost absorpcji wapnia - zwiększenie przenikania wapnia do wnętrza enterocyta - ułatwienie transferu wapnia przez błonę podstawną enterocyta do układu krążenia 7

8 Działanie 1,25(OH) 2 D 3 na układ kostny zapewnienie prawidłowej mineralizacji kości przez utrzymanie fizjologicznego stężenia Ca i P we krwi czynnik stymulujący wytwarzanie przez osteoblasty kolagenu, na którym odkładają się nowe kryształy hydroksyapatytów Działanie 1,25(OH) 2 D 3 na nerki zapobieganie nadmiernemu wydalaniu wapnia i fosforanów z moczem stymulacja reabsorpcji wapnia zwrotnie hamuje aktywność 1-hydroksylazy - autoregulacja Nieklasyczne plejotropowe mechanizmy działania 1,25(OH) 2 D 3 Metabolit syntetyzowany pozanerkowo działa lokalnie auto- i parakrynnie: - nie posiada działania kalcitropowego - wpływa na wzrost i różnicowanie komórek - działa antyproliferacyjnie i proapoptycznie - wpływa na sekrecję hormonów - reguluje funkcje reprodukcyjne - działa immunomodulacyjnie 8

9 Receptory VDR Rozmieszczone są w ponad 30 tkankach i narządach - kości - skóra - jelita - mięśnie - nerki - mózg - ukł. immunologiczny - ukł. endokrynny - ukł. rozrodczy - inne THE VITAMIN D AUTOCRINE/PARACRINE SYSTEM? Janssens W et al (2009) Am J Respir Crit Care Med 179: NIEDOBÓR WITAMINY D 9

10 DEFICYT NORMA Nasza praca ze standardów z 4/2014 Oraz badanie wieloośrodkowe Standardy Medyczne Pediatria 2014;11(4): Badanie 2687 zdrowych dorosłych ochotników (wiek: 54,2±16,1 lat) 89,5% kobiet i 93,7% mężczyzn miało stężenia 25OHD poniżej wartości uznawanych za optymalne stężenie zapewniające plejotropowe (pozakostne) jej działanie. 10

11 Standardy Medyczne Pediatria 2012;9(5):701-4 Badanie wieloośrodkowe (8 miast Polski, w tym Białystok) 720 przebadanych zdrowych dzieci w wieku 9-12 lat 85% dzieci miało deficyt witaminy D Czynniki ryzyka niedoboru witaminy D wiek - wcześniactwo, niemowlęta, wiek podeszły rasa czarna - niedostateczna synteza skórna nadwaga, otyłość - mniejsza aktywność fizyczna niedostateczna podaż w diecie (wyłączne karmienie piersią, diety wegetariańskie, dieta bezmleczna, bez ryb) brak suplementacji farmakologicznej Czynniki ryzyka niedoboru witaminy D choroby przewlekłe (nerek, wątroby, przewodu pokarm.) leki przeciwdrgawkowe (wpływ na met. wątrobowy) styl życia, ubiór, unikanie słońca, kremy ochronne zanieczyszczenia atmosferyczne miejsce zamieszkania: 40 o N/S szerok. geogr. 11

12 Niedobór wit. D skutki kliniczne krzywica drgawki hipokalcemiczne u noworodków niespecyficzne bóle kostno-mięśniowe sprzyja osteopenii/osteoporozie hypoplazja szkliwa zębów osteomalacja (po zakończeniu wzrostu) Krzywica Rachitis Rickets zaburzenie mineralizacji osteoidu w rosnącej kości Krzywica Najsilniejsza manifestacja w okresach intensywnego wzrastania: 3 mż 3 rż oraz okres pokwitania Objawy ogólne i kostne 12

13 Krzywica objawy ogólne drażliwość, płaczliwość dziecka patologiczny sen nadmierna potliwość, dot. zwłaszcza główki hipotonia mięśniowa: wiotkość powłok brzusznych żabi brzuch, wzdęcia zaparcia opóźnienie rozwoju psychoruchowego opóźnione wyrzynanie się zębów opóźnione zarastanie ciemiączek tężyczka jawna i utajona obniżona odporność (mniejsza zdolność fagocytująca makrofagów) objawy szkieletowe Manifestacja zależy od wieku wystąpienia krzywicy Rozmiękanie i spłaszczenie potylicy craniotabes Skrzywienie kręgosłupa piersiowego, lędźwiowego Objaw piłeczki pingpongowej Dzwonowate poszerzenie nasad kości długich bransolety krzywicze Różaniec krzywiczy Bruzda Harrisona Dzwonowata klatka piersiowa (wywinięcie żeber) Klatka piersiowa kurza (gołębia), szewska (lejkowata) Wydatne guzy czołowe - głowa kwadratowa Spłaszczenie miednicy Koślawość lub szpotawość kolan Zapamiętaj: izolowane objawy z układu kostnego (np. craniotabes) lub tym bardziej pozakostnego (np. nadmierna potliwość) nie mogą być podstawą rozpoznania krzywicy bez oznaczenia 25 OH D 13

14 Krzywica późna - okresu pokwitania intensywne tempo wzrastania zwiększona konwersja 25(OH)D 3 do 1,25(OH) 2 D 3 patologia osi kończyn dolnych obniżenie siły mięśniowej i ogólnej sprawności patologiczny chód (kołyszący) napady tężyczki hypokalcemicznej Badania wspomagające Obrazowe: RTG nadgarstka: rozdęcie przynasad i chrząstek, nierówne postrzępione obrysy nasad Badania wspomagające Biochemiczne - obniżone stężenie fosforanów - obniżenie 25(OH)D3 - podwyższenie aktywności ALP - podwyższone stężenie PTH - stężenie Ca (zwykle: = N lub ) - zwiększone wydalanie Ca 14

15 Niedobór wit. D u osób dorosłych nie powoduje deformacji kostnych indukuje wtórną nadczynność przytarczyc i wzrost stężenia PTH, co powoduje aktywację osteoklastów i mobilizację wapnia z kości do krwi bóle kostne OSTEOMALACJA osłabienie siły mięśniowej Złamania patologiczne Leczenie krzywicy uregulowanie diety zapewnienie właściwej podaży wapnia odpowiednia pielęgnacja (ekspozycja na słońce) uzupełnienie niedoborów witaminy D3: Rekomendowane dawki terapeutyczne witaminy D dla grup ze zdiagnozowanym deficytem witaminy D (wyłącznie pod kontrolą lekarza). 15

16 Efekty leczenia najwcześniej - ustępowanie zmian na zdjęciach RTG nadgarstka poprawa już po 7 dniach rozmiękanie potylicy ustępuje po ok. 3 tyg. spłaszczenie potylicy utrzymuje się nawet do roku normalizacja stęż. fosforu po ok. 2-3 tyg. normalizacja aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) po ok. 2-3 mies. Co w przypadku braku efektów leczenia? Rozważ: Stosowanie się do zaleceń (Compliance) Krzywice witamino-d-oporne Ogólny podział krzywic 1. Niedoborowa: Niedobór witaminy D 3 Krzywica z niedoboru pokarmowego wapnia Nadmierna podaż fosforanów 2. Zaburzenia metabolizmu witaminy D 3 Nabyte: Przewlekłe choroby wątroby Leki wypływające na metabolizm wątrobowy witaminy D 3 Defekty wrodzone: VDDR1 krzywica witamino-d-zależna t.1 VDDR2 krzywica witamino-d-zależna t.2 16

17 1. Niedobór witaminy D 3 2. Krzywica z niedoboru pokarmowego wapnia 3. Zaburzenia metabolizmu witaminy D 3 a. Choroby wątroby/leki wypływające na metabolizm Objawy jak w klasycznej krzywicy, ale późny początek wątrobowy witaminy D 3 b. VDDR1 krzywica witamino-d-zależna t.1 Występuje u dzieci z prawidłowym zaopatrzeniem c. VDDR2 krzywica witamino-d-zależna t.2 w witaminę D3 (duże nasłonecznienie) ale z głębokim niedoborem wapnia w diecie WYWIAD ŻYWIENIOWY Leczenie: suplementacja wapnia 1. Niedobór witaminy D 3 2. Krzywica z niedoboru pokarmowego wapnia 3. Zaburzenia metabolizmu witaminy D 3 a. Objawy Choroby jak w klasycznej wątroby/leki krzywicy, wypływające pomimo na metabolizm prawidłowej wątrobowy witaminy D suplementacji witaminy D 3 b. VDDR1 krzywica witamino-d-zależna 3 t.1 c. VDDR2 krzywica witamino-d-zależna t.2 Wywiad: choroby wątroby lub leki zmieniające metabolizm wątrobowy wit.d 3 - leki przeciwpadaczkowe (walproinian, karbamazepina) - długotrwała steroidoterapia Leczenie: kalcyfediol (Devisol 25) Leczniczo: 0,4-1,8 μg/kg/d Profilaktycznie: połowa dawki 1. Niedobór witaminy D 3 Krzywica 2. Krzywica witamino-d-zależna z niedoboru pokarmowego t.1 = VDDR-I wapnia Vitamin D Dependent Rickets type 1, Prader Rickets = 3. Krzywica Zaburzenia pseudoniedoborowa metabolizmu witaminy D 3 a. Choroby wątroby/leki wypływające na metabolizm Wrodzony wątrobowy niedobór witaminy α1-hydroksylazy; D 3 AR b. VDDR1 krzywica witamino-d-zależna t.1 Objawy c. VDDR2 u dzieci zaczynających krzywica witamino-d-zależna chodzić t.2 Biochemicznie: Ca, P, ALP, PTH ale prawidłowe stężenie 25OHD 3, przy b.niskim 1,25(OH) 2 D 3 (w krzywicy klasycznej ) Leczenie: analogi wit.d3 α1-hydroksylowane: Alfakalcydol (Alfadiol) pocz.2-4 μg/d nast. 0,75-2 μg/d Kalcytriol 17

18 Krzywica witamino-d-zależna t.2 = VDDR-II Vitamin 1. Niedobór D Dependent witaminy Rickets Dtype 3 2, Hereditary 2. Krzywica Vitamin z D-Resistant niedoboru Rickets pokarmowego wapnia = Krzywica witamino D-oporna 3. Zaburzenia metabolizmu witaminy D 3 a. Mutacja Choroby inaktywująca wątroby/leki receptora wypływające witaminy D na metabolizm wątrobowy witaminy D 3 (VDR); AR Oporność receptorowa 3 b. VDDR1 krzywica witamino-d-zależna t.1 Objawy c. VDDR2 w niemowlęctwie krzywica lub witamino-d-zależna u dzieci zaczynających t.2 chodzić; Klinicznie: objawy jak w klasycznej krzywicy + niedobór wzrostu + całkowita utrata włosów Biochemicznie: Ca, P, ALP, PTH ale 1,25(OH) 2 D 3 a stężenie 25OHD 3 prawidłowe Leczenie: Alfakalcydol (Alfadiol) 5-8 μg/d, preparaty fosforanów, wapń i.v. Zatrucie wit. D - przyczyny przewlekłe przyjmowanie preparatów wit.d w nadmiernych dawkach Jednorazowe podanie zbyt dużej dawki wit.d (nawet cała buteleczka ~20 tys.j.) zwykle nie prowadzi do objawów zatrucia pod warunkiem czasowego wstrzymania jej podaży Objawy działań toksycznych wit. D - utrata łaknienia - nudności, wymioty - biegunka, bóle brzucha - rozdrażnienie Objawy wynikają - wiotkość mięśni z hiperkalcemii - wielomocz, białkomocz - nadciśnienie tętnicze - bóle głowy, bóle oczu - kalcynoza tk. miękkich i narządów wewn. - świąd skóry - przyspieszona miażdżyca - niemiarowa czynność serca 18

19 Postępowanie Wstrzymanie podaży witaminy D Odpowiednie nawodnienie Glikokortykosteroidy hamują wchłanianie Ca Leki moczopędne zwiększenie wydalania wapnia Profilaktyka niedoboru wit. D3 stymulacja syntezy skórnej dobrze zbilansowana dieta, odpowiednia do wieku i aktywn. fizycznej (optymalne spożycie Ca i P + wit. D3) aktywny tryb życia unikanie środowiskowych czynników ryzyka prawidłowa suplementacja farmakologiczna Konsensus Środkowo Europejski 2013 w sprawie zaleceń dawkowania witaminy D w populacji zdrowej i grupach ryzyka deficytów 19

20 Konsensus Środkowo Europejski 2013 w sprawie zaleceń dawkowania witaminy D w populacji zdrowej i grupach ryzyka deficytów Darmowy dostęp: Rekomendowane dawki dobowe witaminy D dla zdrowej populacji NOWORODKI i NIEMOWLĘTA (0 12 miesięcy) Suplementacja witaminą D powinna rozpocząć się od pierwszych dni życia, niezależnie od sposobu żywienia noworodka (pierś/mleko modyfikowane). 400 IU (10 µg) do 6 miesiąca życia IU (10-15 µg) od 6 do 12 miesiąca życia zależnie od podaży witaminy D w diecie. Rekomendowane dawki dobowe witaminy D dla zdrowej populacji DZIECI i MŁODZIEŻ (1 18 lat) IU (15 25 µg) zależnie od masy ciała, w miesiącach wrzesień kwiecień lub przez cały rok, jeśli efektywna synteza skórna witaminy D w miesiącach letnich nie jest zapewniona. 20

21 Rekomendowane dawki dobowe witaminy D dla grup ryzyka deficytów witaminy D NOWORODKI URODZONE PRZEDWCZEŚNIE Suplementacja od pierwszych dni życia (tak wcześnie jak możliwe jest żywienie dojelitowe) IU(10 20 µg) do momentu uzyskania wieku skorygowanego 40 tygodni, a następnie w dawce rekomendowanej noworodkom urodzonym w terminie. Rekomendowane dawki dobowe witaminy D dla grup ryzyka deficytów witaminy D DZIECI i MŁODZIEŻ Z NADWAGĄ (BMI > 90 percentyla wg lokalnych norm) IU (30 50 µg), zależnie od stopnia otyłości od września do kwietnia lub przez cały rok, jeśli efektywna synteza skórna witaminy D w miesiącach letnich nie jest zapewniona. Górna dopuszczalna bezpieczna dobowa dawka witaminy D dla populacji zdrowej- Upper Limit Noworodki i niemowlęta: 1000 IU/d Dzieci w wieku 2 10 lat: 2000 IU/d Dzieci i młodzież w wieku lat: 4000 IU/d 21

22 Większość ludzi na świecie ma umiarkowany niedobór witaminy D Suplementacja jest korzystna w wielu schorzeniach. Suplementacja niemowląt w naszym klimacie jest obowiązkowa. Witamina D jest niezbędna w wielu procesach fizjologicznych ustroju i ma niezastąpione funkcje metaboliczne Jest potrzebna we wszystkich okresach życia W przypadku braku endogennej syntezy wit. D3, w praktyce jedynym sposobem na pokrycie zapotrzebowania jest właściwa suplementacja. 22