Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 3/2004 Nr 3(8) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci z młodzieńczym przewlekłym zapaleniem stawów Assessment of disturbances of growing in children with juvenile chronic arthritis 1 Elżbieta Pawlaczyk-Wróblewska, 2 Blanka Mrowicka, 1 Eugeniusz Korman 1 Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej w Poznaniu 2 Instytut Antropologii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu Adres do korespondencji: Blanka Mrowicka, Instytut Antropologii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza, ul. Fredry 10, Poznań, blanka@main.amu.edu.pl Słowa kluczowe: młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów, niedobór wzrostu, GH, IGF-1 Key words: juvenile chronic arthritis, growth, GH, IGF-1 STRESZCZENIE/ABSTRACT Niedobór wzrostu jest częstym powikłaniem obserwowanym u dzieci chorujących ma młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów (mpzs), szczególnie postać uogólnioną i wielostawową choroby. Celem pracy była ocena zaburzeń rozwoju fizycznego dzieci chorujących na mpzs. Badano także zależności pomiędzy stopniem zaburzeń wzrastania, stężeniami hormonu wzrostu (GH), insulinopodobnego czynnika wzrastania (IGF-1) i białka wiążącego IGF-1 (IGFBP-3) oraz poszukiwano ewentualnych nieprawidłowości osi endokrynnej GH/IGF 1/IGFBP-3, być może predysponujących do osiągania niższego wzrostu. Materiał i metody: Badana grupa liczyła 26 dzieci (18 dziewcząt i 8 chłopców) w wieku od 4 do 15 lat, chorujących średnio 3 lata. Wśród badanych pacjentów u 9 stwierdzono uogólniony typ początku choroby, u 11 wielostawowy i u 6 nielicznostawowy. U wszystkich dzieci z mpzs wykonano badania, które obejmowały: 1) pomiary antropometryczne; 2) testy stymulujące wydzielanie GH; 3) oznaczenie stężeń (IGF-1) i jego białka wiążącego (IGFBP-3) w surowicy krwi. Wysokość ciała ( STB-v) badanej grupy wynosi: min. 4,95, maks. 1,49. Masa ciała ( STmc) wynosi: min. 2,62, maks. 1,86. Wartości wysokości ciała u większości dzieci mieszczą się poniżej normy ( ), a u 6 pacjentów wysokość ciała plasuje się w przedziale od 3 SD do 5 SD. Masa ciała 12 pacjentów plasuje się poniżej 1 SD. Największe niedobory wzrostu prezentowała grupa dzieci z typem uogólnionym, gdzie STBv wynosiła 3,14; w grupie dzieci z wielostawowym początkiem choroby STBv = 1,07 i w grupie z początkiem nielicznostawowym STB-v = 0,02. Podobne zależności zaobserwowano w zakresie wartości masy ciała. W obu testach stymulacyjnych wydzielanie GH było prawidłowe. Stężenia IGF-1 u 17 dzieci osiągały dolne granice normy lub poniżej. Wnioski: Stwierdzono zależność pomiędzy niskimi stężeniami IGF-1i IGFBP-3 w surowicy krwi a aktywną fazą choroby (podwyższone OB, CRP), nie stwierdzono takiej zależności ze stopniem zaburzeń wzrastania. Stwierdzono, że dzieci z mpzs osiągają znacznie Vol. 3/2004, Nr 3(8) 29

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39 niższą wysokość i masę ciała w stosunku do swoich zdrowych rówieśników. Zaburzenia te ściśle są uzależnione od ciężkości i przebiegu procesu chorobowego. Growth resistance is a frequent complication of Juvenile Idiopatic Arthritis (JCA), particulary in the systemic and polyartricular onset of the disease. The aim of the study was to assess disturbances of physical development in children sufferring from juvenile idiopatic arthritis (JCA). We also monitored growth in relation to: growth hormone (GH), insulin growth hormone factor (IGF-1) and insulin growth hormone factor biding protein 3-(IGFBP 3) to investigate if an abnormality of GH/IGF-1 and its biding protein axis may be contributing to poor growth. Material and methods: The studied sample consisted of 26 children (18 girls and 8 boys) aged 4 15 years with on average 3-year history of the disease. Among the examined patients in 9 subjects systemic-onset JCA was diagnosed, in 11 subjects polyarticular subtype of JCA and in 6 pauciarticular JCA. All children were included in the study which involved: 1) anthropometric measurements; 2) assessment of GH response; 3) measurements concentrotion of IGF-1 and IGFBP3 in blood serum. Body height ( STB-v) in the studied group is: min 4.95, max Body weight ( STmc) is min 2.62, max The values of body height in the majority of children are below the norm ( ) and in 6 patients body height are within 3 SD and 5 SD. Body weight of 12 patients is below 1 SD. The highest deficiency in height was recognized in the group of children with systemic JCA, where STBv was 3.14; in the group of children with polyarticular JCA STBv = 1.07 and in the group with pauciarticular JCA STB-v = Similar relations were observed in body weight. The GH respons to both stimulation tests were normal (peak GH > 20 μiu/ml). IGF-1 serum levels were at the lower or under limit of normal in 17 cases. Results: Low IGF-1 and IGFBP-3 concentration were associated with active phase of a disease (increased level of ESR and CRP), but not with growth disturbances. It was recognized that body height and weight of the children with JCA are much lower than of their healthy peers. These disturbances strictly depend on the severity and course of the disease process. Wstęp Młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów jest najczęstszą układową chorobą tkanki łącznej u dzieci. Obserwujemy zachorowania w różnym wieku (nawet w okresie niemowlęcym) do 16 roku życia. Szczególnie narażone na powikłania są dzieci w okresie przedszkolnym i wczesnym okresie szkolnym. Jest to bowiem okres intensywnego wzrostu i rozwoju młodego organizmu. Zarówno sam proces chorobowy, jak też jego leczenie wywierają wpływ na przebieg i kształtowanie rozwoju dziecka. Od dawna obserwuje się u dzieci chorujących na mpzs (szczególnie postać uogólnioną i wielostawową) zaburzenia rozwojowe o charakterze niskorosłości, skrócenia długości poszczególnych kości długich lub całych kończyn oraz niedorozwoju żuchwy. Ma to nierozerwalny związek z lokalizacją procesu zapalnego (np. krótkopalczastość przy zajęciu stawów śródręczno-palcowych i międzypaliczkowych bliższych, micrognatia przy zajęciu stawów skroniowo-żuchwowych). Obserwuje się również inne deformacje prowadzące do ograniczenia ruchomości w stawach, a nie rzadko do trwałego inwalidztwa. W przebiegu choroby podstawowej prócz toczącego się w narządzie ruchu procesu zapalnego obserwuje się również zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, które są następstwem z jednej strony choroby, z drugiej strony leczenia prowadzonego steroidami, lekami immunosupresyjnymi i innymi lekami immunomodulującymi. Objawem, obserwowanym u dzieci z mpzs, jest zahamowanie wzrostu do karłowatości włącznie. Celem pracy było określenie: czy istnieje zależność pomiędzy czynnikami hormonalnymi a zaburzeniami rozwojowymi obserwowanymi w grupie dzieci chorujących na mpzs. Materiał i metody Badana grupa liczyła 26 dzieci (18 dziewczynek i 8 chłopców) w wieku od 4 lat i 8 miesięcy do15 roku życia (średnia wieku 9,8 ± 3,1 lat) chorujących średnio 3,64 lat, (min. 0,16, maks. 8,26) na mpzs. Pacjenci spełniali kryteria rozpoznawania mpzs określone przez EULAR z 198 1r. W grupie badanych chorych u 9 dzieci stwierdzano uogólniony typ początku choroby (34,6%), u 11 wielostawowy (42,3%) i u 6 nielicznostawowy (23). U wszystkich dzieci w trakcie trwania procesu chorobowego stosowano leczenie glikokortykortykosteroidami (dawka zależna od typu początku choroby, aktywności procesu zapalnego), a u tych z najcięższym przebiegiem, dużą aktywnością zapalną i obecnością dodatnich przeciwciał przeciwjądrowych stosowano również leki immunosupresyjne i immunomodulujące. 30

3 Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci... W chwili wykonywania badań dzieci nie pobierały preparatów hormonów steroidowych bądź pobierały niskie dawki tych leków (Encorton, Metypred w dawkach 0,01 0,42 mg/kg masy ciała/dobę w przeliczeniu na prednison; średnio 0,12 mg/kg m.c./dobę). Sterydy stosowano od 0,3 do 5,5 roku (średnio 3,7 lat). Wszystkie dzieci okresowo otrzymywały niesterydowe leki przeciwzapalne: prepartaty pochodnych kwasu octowego (Diclofenac, Majamil, Metindol, Naklofen, Voltaren) w dawce 2 3 mg/kg m.c./dobę oraz preparaty pochodnych kwasu propionowego (Naproxen, Profenid ) w średniej dawce ok.10 mg/kg m.c./dobę. W badaniach antopometrycznych zastosowano techniki pomiarowe opisane przez Martina i Sallera w 1957 roku [1] i powszechnie stosowane w antropometrii, przy użyciu szwajcarskiego zestawu pomiarowego firmy GPM. Pomiary wysokościowe wykonano z dokładnością do 1 mm, a masy ciała z dokładnością do 100 g. Otrzymane wartości wysokości i masy ciała badanych dzieci standaryzowano na wiek i płeć, korzystając z regionalnych norm populacyjnych zawartych w Dziecku Poznańskim 90 [2]. Badania biochemiczne wykonano w Zakładzie Analityki Klinicznej oraz Pracowni Izotopowej Instytutu Pediatrii AM w Poznaniu i obejmowały one następujące oznaczenia: 1) odczyny zapalne: odczyn opadania krwinek czerwonych (OB) wartości prawidłowe do 10 mm/h; białko ostrej fazy (CRP) wartości prawidłowe do 0,5 mg%; podstawowe parametry biochemiczne oceniające funkcję wątroby: transaminazę asparaginową (AspAT); transaminazę alaninową (ALAT); markery serologiczne zapaleń wątroby: antygen-hbs (HbS-Ag), przeciwciała przeciwko wirusowi typu C zapalenia wątroby (anty-hcv); badania hormonalne: GH oznaczano metodą IRMA przy użyciu zestawu firmy POLATOM. Oceny rezerwy przysadkowej dla hormonu wzrostu (GH) wykonywano opierając się na testach stymulacyjnych. W teście z insuliną podawano pacjentom insulinę krótko działającą w dawce 0,1 j./kg m.c. Krew w teście pobierano w 0, 30, 60, 90 i 120 min., monitorowano poziom glikemii oraz oznaczano wyrzut GH. W teście z klonidyną pacjentom podawano doustnie preparat klonidyny (Iporel) w dawce 125 mcg/m kwadratowy. Krew do oznaczenia GH pobierano w 0, 30, 60, 90 i 120 min. Jako prawidłową odpowiedź wydzielniczą przysadki w testach farmakologicznych przyjmuję się wartość GH w surowicy ponad 20 μiu/ml (niezależnie od płci i wieku). IGF-1 oznaczano metodą R.I.A. przy użyciu zestawu firmy BioSource, wykorzystując probówki opłaszczone przeciwciałem i znakowane antygenem. Krew do oznaczeń pobierano jednorazowo. IGF-BP3 oznaczano metodą IRMA przy użyciu zestawu firmy BioSource. Otrzymane wyniki poziomów IGF-BP3 odniesiono do norm dla wieku załączonych przez producenta do użytego zestawu. U wszystkich pacjentów wykonano badania oceniające funkcję tarczycy hormon tyreotropowy (TSH) i poziom wolnej tyroksyny (ft4) metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu zestawu firmy Abbot. Uzyskane wyniki odniesiono do norm Wyniki Badania antropometryczne Przeciętna standaryzowana wysokość ciała badanej grupy wynosi XST-W = 1,54, SD = 1,78, a wartość przeciętna standaryzowanej masy ciała XST-mc = 0,79, SD =1,16. Standaryzowane wartości BMI wynoszą odpowiednio XST-BMI = 0,05, SD = 0,95. Analiza standaryzowanej wysokości ciała (ST- W) badanych dzieci w zależności od typu początku choroby wykazała istotne statystycznie różnice w wyróżnionych grupach (r = 0,69, p < 0,001). Najniższe średnie wartości standaryzowanej wysokości ciała (XST-W) stwierdzano u dzieci z uogólnioną postacią choroby XST-W = 3,14, SD = 1,44, min. = 4,9, maks. = 0,73; w postaci wielostawowej XST-W = 1,07, SD =1,41, min. = 3,86, maks. = 1,49. U dzieci z postacią skąpostawową stwierdzano najmniejsze zaburzenia wzrastania, a średnia wartość standaryzowanej wysokości ciała wynosiła XST-W = 0,02, SD = 0,7, min. = 1,33), maks. = 0,82 (rys. 1). Podobne zależności zaobserwowano, analizując wartości standaryzowanej masy ciała (ST-mc) w badanej grupie (r = 0,51, p < 0,01). W grupie dzieci o uogólnionym początku choroby średnia wartość standaryzowanej masy ciała XST-mc = 1,36, SD = 1,05, min. = 2,62, maks. = 0,86. Dla dzieci o początku wielostawowym choroby XST-mc= 0,86, SD = 1,1, min. = 1,96, maks. = 1,31; i odpowiednio dla grupy dzieci z typem skąpostawowym choroby XST-mc = 0,2, SD = 0,8, min. = 0,7, maks. = 1,86 (rys. 2). Nie stwierdzano wśród badanej grupy nieprawidłowych wyników badań biochemicznych w zakre- 31

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39 Ryc. 1. Standaryzowana wysokość ciała w zależności od typu początku choroby; typ początku choroby, kategorie: 1 uogólniony, 2 wielostawowy, 3 nielicznostawowy Fig. 1. Standarized body height in groups distinguished by the type of disease Ryc. 2. Standaryzowana masa ciała w zależności od typu początku choroby; typ początku choroby, kategorie: 1 uogólniony, 2 wielostawowy, 3 nielicznostawowy Fig. 2. Standarized body mass in groups distinguished by the type of disease Ryc. 3. Wartości stężeń IGF1 dziewczęta Fig. 3. Concentration of IGF-1 girls sie oznaczenia funkcji wątroby (AlAT, AspAT) oraz markerów wirusowego zapalenia wątroby. Na podstawie wyników oceniających funkcję tarczycy (TSH, ft4) stwierdzono stan eutyreozy. U 17 pacjentów osiągnięto prawidłowy wyrzut hgh (> 20 μiu/ml) w teście stymulacyjnym po insulinie. U 9 dzieci stwierdzono obniżone wartości poziomu hgh i wykonano drugi test stymulacji (test z klonidyną), który ostatecznie wykazał prawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu u wszystkich badanych dzieci. Na podstawie wartości normy IGF-1 dla wieku i płci określonych w zestawie przedstawiono graficznie zakres zmienności wydzielania IGF-1. 32

5 Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci... Ryc. 4. Wartości stężeń IGF-1 chłopcy Fig. 4. Concentration of IGF-1 boys Otrzymane wyniki wartości IGF-1 pacjentów naniesiono na odpowiednie wykresy (ryc. 3 4). Zakres zmienności IGF-1 wg załączonych przez producenta zestawu norm dla wieku i płci pozwolił zakwalifikować wyniki do 3 przedziałów: I przedział (<X), II przedział (X+ 2 SD) i III przedział (> 2 SD). Wyodrębniono dwie grupy dzieci: pierwszą stanowią dzieci w wieku lat z aktualnie wysoką aktywnością choroby i których wartości IGF-1 mieszczą się w dolnych granicach normy (<X); druga, to dzieci z wartościami IGF-1 wykraczającymi poza górna granicę normy. Są to dzieci w całym badanym przedziale wiekowym, z małą aktywnością procesu chorobowego (OB, CRP w normie). W przedziale I IGF-1 (<X) znajduje się 7 dzieci (5 ugólniony typ początku choroby i 2 wielostawowy) w wieku 11,8 14 lat (X= 12,8 lat). Średnia wartość białka C reaktywnego wynosiła 3,3 mg%. U wszystkich dzieci stwierdzono aktywną fazę choroby. W przedziale II IGF-1 (X+ 2 SD) znajduje się 9 dzieci (3 uogólniony, 3 wielostawowy, 3 skąpostawowy typ początku choroby) w wieku 4,8 11, 4 lat (X = 7,8 lat), u których średnia wartość CRP wynosi 0,9 mg%. W przedziale III IGF-1 (> 2 SD) znajduje się 10 dzieci (1 uogólniony, 6 wielostawowy, 3 skąpostawowy typ początku choroby) w wieku 5,4 15 lat (X = 9,8 lat), u których średnia CRP = 0,7 mg% ( tab. I II). Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy stężeniami IGF-1 a GH w surowicy krwi badanych dzieci (r = 0,42, p < 0,05). Tab. I. Liczebność dzieci w przedziałach zmienności IGF-1 wyróżnionych ze względu na typ początku choroby Tab. I. Number of children in the intervals distinguished by the IGF-1 and by subtype JCA Typ początku choroby Przedział I IGF-1 < X Przedział II IGF SD Przedział III IGF-1 > 2 SD n Uogólniony Wielostawowy Skąpostawowy n N = 26 33

6 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39 Tab. II. Podstawowe charakterystyki statystyczne CRP w grupach wyróżnionych ze względu na typ początku choroby i zakres zmienności IGF-1 Tab. II. Statistical charakteristics of CRP in groups distinguished by the the IGF-1 and by subtype JCA Przedział IGF-1 Typ choroby U CRP mg% N X SD Min. Max. ogół typ ogół typ ogół typ ogół typ ogół typ 5 3,9 2,5 2,0 8,2 < W 2 1,8 0,9 1,1 2,4 7 3,3 2,3 1,1 8,2 S U 3 1,4 0,9 0,6 2,4 +2SD > 2 SD W 3 0,5 0,0 0,5 0,5 9 0,8 0,6 0,5 2,5 S 3 0,5 0,1 0,5 0,6 U 1 0,5 W 6 0,8 0,8 0,5 2,5 10 0,7 0,6 0,5 2,5 S 3 0,5 0,0 0,5 0,5 Typ początku choroby: U uogólniony, W wielostawowy, S skąpostawowy Ryc. 5. Zależność stężeń IGF-1 od stężeń CRP Fig. 5. IGF-1 concentration in relation to CRP concentration 34 Analiza zależności stężeń IGF-1 w surowicy z wartościami CRP w normie i podwyższonymi wykazała istotną statystycznie korelację r = 0,62, p < 0,001 (ryc. 5). Dzieci z dużą aktywnością choroby mają obniżone wydzielanie IGF-1 (χ 2 NW = 9,5, p < 0,05). Na podstawie norm dostarczonych przez producenta użytego w badaniach zestawu utworzono wykres wartości IGFBP3 w zależności od wieku. Wartości poziomów u 25 dzieci mieszczą się w granicach normy (X ± SD), tylko u 1 dziecka wykraczają poza jej górną granicę (ryc. 6). Stwierdzono istotną statystycznie korelację pomiędzy stężeniami IG- FBP3 i IGF 1 (r = 0,66, p < 0,001). Nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności pomiędzy stężeniami IGFBP3 i GH oraz poziomem OB i stężeniami białka C-reaktywnego. Dyskusja Niedobór wzrostu jest często opisywanym problemem pacjentów z mpzs. Dotyczy głównie dzieci chorujących od wczesnego dzieciństwa na postać uogólnioną i wielostawową mpzs, u których proces chorobowy cechuje przebieg bardzo aktywny. Leczenie glikokortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi oraz towarzyszące tej chorobie częste zmiany w obrębie przewodu pokarmowego, prowadzące do zaburzeń wchłaniania, mogą sprzyjać niedoborowi wzrostu, a czasami i masy ciała. Po opanowaniu aktywnego procesu zapalnego z fazą bólową w znacznym stopniu ograniczającą ruchomość pacjenta z mpzs, zarówno rodzice, jak i same dzieci zaczynają zauważać problem niższego wzrostu. W niniejszej pracy podjęto próby określenia stopnia zaburzeń wzrastania u dzieci chorujących na mpzs oraz wzajemnych korelacji pomiędzy

7 Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci... Ryc. 6. Wartości stężeń IGFBP3 Fig. 6. Concentration of IGFBP3 GH a innymi przekaźnikami sygnału wzrostowego (IGF-1, IGFBP-3). W diagnostyce zaburzeń wzrastania wykorzystywane są wzajemne zależności i mechanizmy regulacyjne pomiędzy GH a innymi przekaźnikami sygnału wzrostowego Prawidłowo wydzielany GH kontroluje ekspresję genów odpowiedzialnych za produkcję IGF-1 w komórkach wątrobowych. Poziom IGF-1 kontroluje na zasadzie sprzężenia zwrotnego wydzielanie GH. Aktywność IGF jest dodatkowo regulowana przez wiążące je białka IGFBP. Tylko ok. 1% IGF-1 pozostaje w formie wolnej, niezwiązanej z jego białkiem i tylko on wykazuje aktywność biologiczną. Stężenie IGF-1 narasta w surowicy krwi od okresu niemowlęcego okresu intensywnego wzrostu masy i długości ciała dziecka do okresu przedpokwitaniowego, uzyskując wtedy wartości jak u dorosłych. W początkowej fazie dojrzewania dochodzi do 2 4-krotnego wzrostu stężenia IGF-1, po czym w końcowej fazie obserwujemy stopniowe jego obniżanie. Maksymalny wzrost wydzielania IGF-1 następuje pomiędzy 14 a 15 r.ż [3]. Roger i wsp. [4] stwierdzili, że nocny profil wydzielania GH u dzieci z mpzs odbiega od modelu nocnego wydzielania GH u dzieci zdrowych. Okazało się, że liczba pików wydzielania GH jest większa, ale o znacznie obniżonej amplitudzie (w efekcie niższe stężenie wydzielanego GH). Zauważono także różnicę w zakresie maksymalnych stężeń GH w poszczególnych pikach w zależności od fazy aktywności procesu chorobowego. Obserwowano wzrost maksymalnego stężenia GH w poszczególnych pikach (amplitudy) w fazie małej aktywności choroby w stosunku do aktywnego procesu podstawowego. Na podstawie tych obserwacji możemy przypuszczać, że pomimo prawidłowej rezerwy przysadkowej GH, spontaniczny, fizjologiczny nocny rytm wydzielania GH u dzieci z mpzs być może jest obniżony. Największe wydzielanie pulsacyjne GH jest stwierdzane w pierwszych 4 godzinach po zaśnięciu, w czasie głębokiego, fizjologicznego snu. Dzieci z mpzs w fazie klinicznej aktywności choroby, a więc również ze znacznymi dolegliwościami bólowymi i ograniczeniami ruchowymi często śpią niespokojnie, nie tak głęboko jak dzieci zdrowe. Niefizjologiczny model snu być może jest czynnikiem zakłócającym prawidłowy nocny rytm wydzielania GH. W badanej przez Rogera grupie prawie połowa dzieci była w trakcie terapii sterydowej ze względu na obserwowaną klinicznie i laboratoryjnie wysoką aktywność choroby [4]. Według Toutai [5] u dzieci z mpzs znajdujących się w nieaktywnej fazie choroby i niepobierających aktualnie preparatów steroidowych te nieprawidłowości nie występują, a nocny rytm wydzielania GH jest prawidłowy. Najczęściej stosowaną i najbardziej przydatną metodą, pozwalającą ocenić rezerwę przysadkową hormonu wzrostu, jest metoda dynamiczna z wy- 35

8 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39 korzystaniem testów stymulujących wyrzut GH. W odpowiedzi na działanie czynnika prowokacyjnego (insulina, klonidyna) u wszystkich badanych dzieci osiągnięto prawidłowy wyrzut hormonu wzrostu (> 20 μiu/ml). Wynik ten sugerowałby, że problem obniżonego wzrostu u dzieci z mpzs nie jest spowodowany bezpośrednim niedoborem wydzielania samego GH. Podobne są spostrzeżenia innych autorów [4 6]. Aktywnie toczący się proces zapalny związany jest ze wzmożoną produkcją i podwyższonym poziomem mediatorów zapalenia zarówno w surowicy, jak i w obrębie stawu. W przypadku aktywnego procesu zapalnego w surowicy krwi dzieci z mpzs dochodzi do podwyższenia poziomów mediatorów zapalnych, a szczególnie IL-6 [7 9]. Istnieje hipoteza, że być może to cytokiny osłabiają działanie GH, a w efekcie przyczyniają się do zaburzeń wzrastania. Wśród cytokin IL-6 miałyby być: odpowiedzialna za hamowanie ekspresji genu transkrypji m-rna dla IGF-1 w komórce hepatocyta (zjawisko konkurencyjności) oraz obniżenie wrażliwości obwodowej na GH. Dowiedziono, że przewlekły wzrost stężenia cytokin może modulować wzajemne oddziaływania osi endokrynnych młodego organizmu [7]. Uważa się że, cytokiny odpowiedzialne są za opóźnienie dojrzewania płciowego u dzieci z mpzs. Mogą też być one odpowiedzialne za zmienną (w zależności od fazy choroby) odpowiedź komórek docelowych na działanie GH i pośrednio za zaburzenia wzrastania. Wykazano ujemną zależność pomiędzy stężeniem w surowicy IGF-1 a IL-6 i białka C-reaktywnego [10 11]. Te doniesienia pozwalają na wyciągnięcie wniosku, że właśnie proces zapalny przy znacznym współudziale mediatorów zapalnych jest odpowiedzialny za obniżenie tempa wzrastania u dzieci z mpzs. W badaniach prowadzonych in vitro wykazano, że również inne cytokiny, takie jak IL-1 i TNF-alfa, mogą wpływać na poziom IGF-1. U dzieci z mpzs dotychczas tych zależności nie obserwowano. De Benedetti i wsp. [12] przeprowadzili badania u myszy transgenicznych z genetycznie uwarunkowaną wzmożoną sekrecją IL-6 i spostrzegli, że w pierwszych 10 dniach życia osiągały one 50 70% wielkości myszy zdrowych. Były one 1/3 do 1/2 mniejsze w stosunku do osobników zdrowych. W surowicy krwi tych zwierząt stwierdzano prawidłowe poziomy GH przy obniżonych poziomach IGF-1 (dolne granice normy lub nieco poniżej) i podwyższonych poziomach IL-6. Podjęto terapię z użyciem przeciwciała monoklonalnego blokującego fragment receptora IL-6 znajdującego się w chrząstce wzrostowej. W efekcie obserwowano zahamowanie dalszych zaburzeń wzrastania i normalny rozwój myszy. W dalszej części badań podawano myszom o prawidłowym genotypie egzogenną IL-6 i obserwowano znaczne obniżenie poziomu IGF-1 w surowicy badanych zwierząt. U dzieci z mpzs stwierdza się również ujemną korelację pomiędzy poziomami IGF-1 i IL-6 [7] oraz innymi parametrami określającymi aktywność procesu zapalnego [8]. Badania te jednoznacznie sugerują dominujący wpływ procesu zapalnego, z nadprodukcją IL-6 i obniżoną produkcją IGF-1 na obserwowane zaburzenia wzrastania u badanych myszy, a być może także u dzieci z przewlekłym procesem zapalnym jakim jest mpzs. U dzieci z mpzs we wszystkich postaciach zaobserwowano zróżnicowane poziomy IGF-1, od niskich do bardzo wysokich wartości. Obniżenie poziomu IGF-1 u dzieci z mpzs może mieć podłoże wieloczynnikowe. Wielu autorów stwierdzało obniżone wartości IGF-1 u dzieci z aktywną postacią uogólnioną mpzs [19], inni obserwowali obniżenie poziomu IGF-1 w aktywnej fazie choroby niezależnie od typu początku choroby [4]. W naszej pracy uwzględniliśmy dzieci ze wszystkimi postaciami mpzs, zarówno te wykazujące aktywną postać choroby, jak i te z aktywnością niską, a także dzieci w okresie remisji choroby. Niezależnie od typu początku choroby w momencie klinicznej aktywności procesu chorobowego obserwowaliśmy podwyższone odczyny zapalne (OB, CRP) oraz obniżony poziom IGF-1 (w dolnych granicach normy i poniżej). IGF-1 jako jeden z przekaźników sygnału wzrostowego pomiędzy GH a tkankami docelowymi jest ważnym czynnikiem regulującym wzrastanie. Blum stwierdził, że istnieje zależność pomiędzy stężeniem IGF-1 w surowicy krwi dzieci zdrowych a osiąganym przez nie wzrostem [13]. U dzieci chorujących przez wiele lat na mpzs obserwujemy zaostrzenia i nawroty choroby z aktywnym klinicznie i laboratoryjnie stanem zapalnym. Obserwujemy u nich zaburzenia wzrastania spowodowane wielokrotnie, powtarzającymi się w czasie trwania choroby zaburzeniami osi GH/IGF-1/tkanki docelowe. W pracy tej stwierdzono, że istnieje zależność pomiędzy ciężkością przebiegu choroby podstawowej a stopniem zaburzeń wzrastania. Jeżeli nadmiar IL-6 w organizmie podczas toczącego się procesu zapalnego wpływa na obniżenie wydzielania IGF-1 i spadek wrażliwości tkanek obwodowych na działanie GH, a dłużej toczący się proces chorobowy prowadzi do zaburzeń wzrasta- 36

9 Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci... nia, należy przypuszczać, że po opanowaniu i wygaśnięciu aktywnej fazy zapalenia wzrośnie wydzielanie IGF-1 i zaobserwujemy wzrost tempa wzrastania. Hipoteza ta znalazła odzwierciedlenie w naszej pracy, w której zaobserwowaliśmy wzrost IGF-1 u kilkorga z badanych dzieci. W chwili ograniczenia aktywności choroby, przy wyrównanym stanie klinicznym pacjenta, prawidłowej diecie obserwowaliśmy ponowny wzrost przyrostu wysokości ciała i przyspieszenie tempa wzrastania. Wraz z poprawą stanu klinicznego i normalizacją parametrów zapalnych stwierdzano podwyższanie poziomu IGF-1, a u dzieci w fazie remisji choroby wartości IGF-1 znacznie przekraczały górne granice normy dla płci i wieku. W fazie remisji nie obserwowano zjawiska konkurencyjności dotyczącej produkcji IGF-1 i mediatorów zapalenia, a nawet stwierdzono nadprodukcję IGF-1. Wymienione mechanizmy być może odpowiadają za zjawisko catch up growth, charakteryzujące się znacznym przyspieszeniem (ponad normę) tempa wzrastania z następowym nadganianiem zaburzeń wzrastania u pacjentów, u których obserwowaliśmy wcześniejsze znaczne obniżenie lub nawet zahamowanie tempa wzrostu. Znanym jest fakt, że chore dziecko nie rośnie, a fenomen nadganiania wzrostu od dawna jest obserwowany u dzieci w okresie rekonwalescencji po przebytych chorobach o bardzo zróżnicowanej etiologii [8, ]. Fizjologiczne mechanizmy tego zjawiska nadal pozostają nie do końca wyjaśnione. Jeden z hipotetycznych mechanizmów zakłada znaczne zwiększenie aktywności osi somatotropinowej (somatropic axis) [21], ale czy tylko mechanizmy i zmiany osi endokrynnej są odpowiedzialne za siłę catch up growth nie zostało jeszcze udowodnione [22]. W leczeniu dzieci z mpzs leki sterydowe są lekami stosowanymi z wyboru u dzieci z mpzs ze względu na swoje silne działanie przeciwzapalne. Nie pozostaje to bez wpływu na funkcjonowanie osi endokrynnych. Nadmiar glikokortykosteroidów w organizmie, niezależnie od jego przyczyny hamuje sekrecję GH oraz IGF-1. W efekcie obserwujemy obniżenie tempa wzrastania. Hiperkortyzolemia ma także działanie hamujące na wzrastanie dzieci poprzez bezpośredni wpływ na układ kostny, w którym przeważają procesy osteomalacji i osteolizy nad procesami osteogenezy. Ponadto glikokortykosteroidy hamują syntezę enzymów biorących udział w produkcji glikozaminoglikanów oraz prowadzą do zmian w ultrastrukturze chondrocyta [23, 24]. Nieco inaczej przedstawiają się relacje pomiędzy GH i IGF-1 w warunkach fizjologicznego stężenia glikokortykosteroidów. Wywierają one wtedy korzystny wpływ na wydzielanie GH poprzez zwiększoną syntezę GH, co z kolei generuje syntezę i wydzielanie IGF-1, a nadto poprzez wzrost liczby receptorów dla GHRH [3]. Do tej pory uważano, że obniżenie tempa wzrastania i obserwowane później niedobory wzrostu były jednym z efektów ubocznych prowadzonej sterydoterapii, nie doceniając aktywności i agresywności samego procesu chorobowego [25, 28]. U dzieci z mpzs leczonych glikokortykosteroidami zaobserwowano obniżenie tempa wzrastania i znaczne zaburzenia wzrastania; mechanizm zahamowania tempa wzrostu nie został do końca wyjaśniony. Stwierdzono zależność pomiędzy ciężkością prezentowanych zaburzeń a dawką leku i czasem długotrwałością prowadzonej terapii [25]. Niektórzy autorzy stwierdzili hamujący wpływ glikokortykosteroidów na sekrecję GH [25], inni nie obserwowali nieprawidłowości wydzielania GH u dzieci leczonych glikokortykosteroidami [4, 26, 27]. Nie obserwowano również ujemnego wpływu tych leków na uwalnianie rezerwy przysadkowej GH [27]. Być może glikokorytkosteroidy wpływają na zmieniony model nocnego profilu wydzielania GH u dzieci z mpzs, co obserwowali niektórzy badacze [5, 29]. W jakim stopniu obserwowane zależności są efektem prowadzonej terapii, a w jakim spowodowane aktywnym procesem zapalnym, trudno rozstrzygnąć, ponieważ oba procesy pozostają w ścisłej zależności. Przecież to aktywność zapalenia jest podstawowym wskazaniem do stosowania glikokorykoterapii. Nie możemy pominąć tu pozytywnego działania przeciwzapalnego leków glikokortykosteroidowych. Terapia glikokortykosteroidami prowadzi z całą pewnością do osłabienia, zahamowania i wygaśnięcia procesu zapalnego, a według niektórych autorów w sposób pośredni poprzez zahamowanie procesu zapalnego poprawia wydzielanie IGF-1 przez heopatocyty oraz zwiększa obwodową wrażliwość na GH [6]. Niezwykle cenną obserwacją byłoby porównanie wpływu glikokortykosterydów w dwóch grupach pacjentów z mpzs, leczonych i nieleczonych preparatami sterydowymi. Ocena taka jest niemożliwa, ze względu na różny przebieg i ciężkość choroby podstawowej, natomiast u pacjentów z podobnie ciężkim przebiegiem taka próba badawcza byłaby nieetyczna i niemoralna. Mamy jednak w swojej 37

10 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39 opiece pacjenta 14-letniego, u którego rozpoznano w 7 roku życia postać skąpostawową mpzs, z mało nasilonymi dolegliwościami i niską aktywnością choroby. Ze względu na zaniedbania środowiskowe chłopiec nie kontynuował leczenia, nie kontrolował przebiegu choroby. Po 7 latach trwania choroby stwierdzono u pacjenta ciężką uogólnioną postać mpzs z procesem zapalnym w mięśniu sercowym i wielu stawach. U chłopca stwierdzano znaczny niedobór wzrostu, a badania laboratoryjne wykonane w ostrej fazie wykazywały podwyższone odczyny zapalne i obniżenie poziomu IGF-1. U tego chorego nie obserwujemy pozytywnego ograniczającego zapalenie, czy też negatywnego hamującego wzrastanie wpływu glikokortykosteroidów, a jedynie niekontrolowany proces zapalny. Na podstawie retrospektywnej analizy tempa wzrastania badanych dzieci zaobserwowaliśmy, że w początkowej fazie choroby, jeszcze przed ustaleniem rozpoznania i wdrożeniem leczenia tempo wzrastania u tych chorych ulega zahamowaniu lub nawet zatrzymaniu. Podobne zależności obserwuje się u dzieci chorujących na mpzs w chwili zaostrzenia choroby podstawowej, niezależnie od prowadzonego leczenia. Powyższe obserwacje również wskazują na fakt, że nie tylko prowadzona terapia sterydowa jest odpowiedzialna za obserwowane zaburzenia rozwojowe. Wydaje się, że najistotniejszy wpływ na zaburzenia wzrastania wywiera przede wszystkim intensywność procesu zapalnego. Nie bez znaczenia pozostaje rodzaj prowadzonej terapii. Badania te należą do pilotażowych i wymagają dalszej analizy, również w aspekcie zaburzeń kostnienia. Praca została wykonana w ramach międzyuczelnianej współpracy pomiędzy Uniwersytetem im. A. Mickiewicza w Poznaniu i Akademią Medyczną im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu. Grant nr PU/II. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Malinowski A., Wolański N.: Metody badań w biologii człowieka. Wybór metod antropologicznych. PWN, Warszawa [2] Cieślik J., Kaczmarek M., Kaliszewska-Drozdowska M.: Dziecko poznańskie 90 wzrastanie, dojrzewanie, normy i metody oceny rozwoju. Bogucki Wydawnictwo Naukowe, Poznań, [3] Kędzia A., Korman E.: Hormon wzrostu budowa, wydzielanie przekazywanie sygnału wzrostowego. Pediatria praktyczna, 2001:9, [4] Allen R., Jimenez M., Cowell C.C.: Insulin-like growth factor and growth hormone secretion in juvenile chronic arthritis. Annals of the Rheum. Diseases, 1991:50, [5] Touati G., Prieur A., Ruiz J.C. et al.: Beneficial effects of one-year growth hormone administration to children with juvenile chronic arthritis on chronic steroid therapy. Effects on growth velocity and body composition. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83(2), [6] Tsatsoulis A., Siamopoulou A., Petsoukis C. et al.: Study of growth hormone secretion and action in growth-retarded children with juvenile chronicarthritis (JCA). Growth. Horm. IGF Res., 1999:9(2), 143. [7] Yilmaz M., Kendirli S.G., Altinants D. Et al.: Cytokines levels in serum of patients with juvenile rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol., 2001:20, [8] De-Benedetti F., Martini A.: Cytokines et retard statural au cours des maladies inflammatoires chroniques de l enfant. Arch. Pediatr., 1999:6(5), [9] De-Benedetti F., Martini A.: Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin 6 mediated disease? J. Rheumatol., 1998: 25(2), [10] Ou L.S., See L.C., Wo C.J. et al.: Association between seruminflamatory cytokines and disease activity in juvenile idiopathic arthritis. Clin. Rheumatol., 2002:21, [11] Bennett A.E., Silverman E.D., Miller III J.J., Hintz R.L.: Insulin growth factors I and II in children with systemic onset juvenile arthriris. J. Rheumatol., 1988:15, [12] De-Benedetti F., Alonzi T., Moretta A. et al.: Interleukin 6 causes growth impairment in transgenic mice through a decrease in insulin-like growth factor-i. A model for stunted growth in children with chronic inflammation. J. Clin. Invest., 1997:15, 99(4), [13] Blum W.F., Albertsson-Wikland K., Rosberg S., Ranke M.B.: Serum insulin growth factor (IGF-1) and IGF-biding protein 3 reflect spontaneous growth hormone secretion. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:70, [14] Motil K.J., Grand R.J., Davis-Kraft L. et al.: Growth failure in childrenwith inflammatory bowel disease: A prospective study. Gastroenterology, 1993:105, [15] Griffiths A.M., Nguyen P., Smith C. et al.: Growth and clinical course of children with Crohn s disease. Gut, 1993:34,

11 Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci... [16] Cezard J.P.,Touati G., Alberti C. et al.: Growth in paediatric Crohn s disease. Horm. Res., 2002:58, suppl. 1, [17] Balliner A.: Fundamental mechanisms of growth failure in inflammatory bowel diseases. Horm. Res., 2002:58, suppl. 1, [18] Murch SH: Inflammatory mediators and supression of growth in paedriatric chronic IBD. [w:] Inflammatory bowel disease. Red. Tytgat G.N.S., Bartelaman J.F., Van Deventer S.H.J. Kluwer Academic, Lancaster, 1995:71, [19] Hardin D.S., Sy J.P.: Effects of growth hormone treatment in children with cystic fibrosis: The National Cooperative Growth Study experience. J. Pediatr., 1997:131, [20] Morris H.G.: Growth, and skeletal maturation in asthmatic children: effect of corticosteroid treatment. Pediatr. Res., 1975:9, [21] Tanner J.M.: Regulation of growth in size from mammals. Nature, 1963:199, [22] Boersma B., Houwen R.H.J., Blum W.F. et al.: Catch-up growth andendocrine changes in childhood caeliac disease. Horm. Res., 2002:58, suppl. 1, [23] Berwaerts J., Moorkens G., Abs R.: Secretion of growth hormone in patients with chronic fatigue syndrome. Growth Hormone & IGF Research. 1998:8, [24] Korman E., Fichna P., Krauze W.: Pozasomatotropinowe endokrynopatie a niskorosłość. Pediatria Praktyczna, 1994:2, [25] Kufman S., Jones K.L., Wehrenberg W.B., Culler F.L.: Inhibition by prednisone of growth hormone response to GH-releasing hormone in normal men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:67, [26] Root A.W., Bongiovanni A.M., Eberlein W.R.: Studies of the secretion and metabolic effects of human growth hormone in children with glucocorticoid-induced growth retardation. J. Pediatr., 1969:75, [27] Tenore A., Berman W.F., Parks J.S., Bongiovanni A.M.: Basal and stimulated serum growth hormone concentrations in inflammatory bowel disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1977:44, [28] Sadeghi-Nejad A., Senior B.: Adrenal function, growth and insulin in patients treated with corticoids on alternate days. Pediatrics., 1969:43, [29] Butenandt D.: Rheumatoid arthritis and growth retardation in children: treatment with human growth hormone. Eur. J. Pediatr., 1979:130,