Nowe zalecenia (Directive) EU w sprawie badań klinicznych. (Omówienie streszczenie)

Transkrypt

1 1 Nowe zalecenia (Directive) EU w sprawie badań klinicznych. (Omówienie streszczenie) Od 1 maja roku 2004 w EU obowiązuje poprawiony regulamin badań klinicznych. Wskazówki (Directive) dotyczą wszystkich badań na ludziach, łącznie z badaniami dostępności biologicznej i równoważności biologicznej. Pełne opracowanie jest bardzo obszerne, napisane trudnym, urzędowym językiem. Skrót tego dokumentu umożliwia czytelnikowi zapoznanie się z podstawowymi założeniami Dyrektyw EU, dotyczącymi prowadzenia badań klinicznych. Zainteresowani mogą sięgnąć po oryginalny tekst lub jego poszczególne części. Należy pamiętać, że nie we wszystkich Państwa EU ujednolicono omawiane ustawy. W formie skrótowej można przedstawić nowe zalecenia (dyrektywy) następująco. Bezpieczeństwo. W czasie informowania o zasadach badania i uzyskiwania uświadomionej zgody badany powinien poznać swoje prawa dotyczące prywatności, zgodnie ze wskazówkami obowiązującymi w EU. W myśl obowiązującego prawa, jeżeli badania są prowadzone na ludziach niepełnosprawnych lub dzieciach, które nie mogą wyrazić uświadomionej zgody, należy przedsięwziąć kroki umożliwiające zrównoważenie korzyści wynikających z badania wobec ryzyka, jakie niesie udział w programie. Badania na niepełnoletnich muszą wykazać bezpośrednią korzyść dla badanych, nie można przenosić wyników badań wykonanych na innych grupach ludzi. W przypadku niepełnosprawnych, którzy nie mogą wyrazić prawnie ważnej, uświadomionej zgody, należy mieć pełną świadomość, że badania przyniosą większą korzyść wobec ryzyka uczestniczenia w programie.

2 2 W przypadku opiniowania badań na ludziach niepełnosprawnych IEC/IRB (IRB = Institutional Review Board; IEC = Independent Ethics Committee odpowiedniki naszej Niezależnej Komisji Bioetycznej) muszą uzyskać ekspertyzę albo przeprowadzić konsultację dotyczącą choroby lub populacji ludzi poddanych badaniu. GMP (Good Manufacturing Practice) Dobra Praktyka Produkcji powinna być przestrzegana w przypadku wszystkich badanych produktów medycznych. Podejrzenie poważnych działań niepożądanych (SUSAR) należy natychmiast meldować w EMEA (European Medicines Evaluation Agency) i regionalnej Komisji Bioetycznej. Ujednolicenie (harmonization). Do prowadzenia wieloośrodkowego lub międzynarodowego badania w Państwach EU potrzebna jest tylko jedna opinia Komisji Bioetycznej (IEC/IRB). Zarówno IEC/IRB jak i Odpowiednie Władze (CA Competent Authority) każdego członka Unii mają 60 dni do rozpatrzenia wniosku i ewentualne zezwolenie na prowadzenie badania. IEC/IRB wydaje opinie na piśmie. CA może wydać na piśmie negatywną opinię. Jeżeli w ciągu 60 dni nie będzie wiadomości ze strony CA, wówczas badanie może być prowadzone. Uzyskiwanie akceptującej opinii ze strony IEC/IRB oraz CA może przebiegać równolegle. Informacja o badaniach znajdująca się w bazie danych EU (EudraCT Database) jest dostępna i mogą z nią zapoznać się wszyscy sygnatariusze EMEA oraz CA poszczególnych Państw Członkowskich EU. Państwa Członkowskie i EMEA muszą być powiadomione o zakończeniu badania, to znaczy po ostatniej wizycie pacjenta, nie zależnie w którym Państwie Członkowskim EU badania były prowadzone.

3 3 Zalecenia (Directive) i dokumenty wspierające. Opracowanie Zaleceń EU do Badań Klinicznych z roku 2001/20/EU trwało około dekady, od chwili podjęcia dyskusji 1 maja 2001 roku. W tych pracach znaczną rolę spełniły firmy farmaceutyczne szczególnie w czasie konferencji: International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH GCP). Zasady opracowane przez EU są podobne do proponowanych przez ICH GCP. Zasady EU są prawnie obowiązujące, jakkolwiek te opracowane przez ICH GCP są dyskutowane. Na przykład, w USA - FDA uznała za konieczne, przed włączeniem do swojej dokumentacji, wprowadzenie szeregu zmian w niektórych określeniach. Wymienione dyrektywy nie zawierają szeregu szczegółów niezbędnych do prowadzenie badań. Znajdują się one w opublikowanych dokumentach, które uzupełniają te braki. Cztery zasady powinny być przestrzegane przez wszystkie Państwa EU: Założenia GCP Prowadzenie kwestionariusza badania (Master Files) oraz archiwizacja danych. Ustalenie regulaminu inspekcji. Wysokie kwalifikacje inspektorów. Ponadto wprowadzono 5 dokumentów wskazujących jak należy realizować pozostałe zalecenia w poszczególnych Państwach UE. Gromadzenie, weryfikacja i przedstawianie raportów o działaniach niepożądanych. Prowadzenie Europejskiej Bazy danych o Podejrzeniu Niespodziewanych Poważnych Działań niepożądanych. Korzystanie z Europejskiej Bazy danych o badaniach klinicznych (EudraCT Database). Obowiązek posiadania opinii Komisji Bioetycznej, dotyczącej prowadzonego badania.

4 4 Przestrzeganie Zasad Dobrej Praktyki w Produkcji (Good Manufacturing Practice, Annex 13), które dotyczą produkcji badanego produktu. Każde państwo członkowskie powinno włączyć wymienione wskazówki do swojego regulaminu do dnia 1 maja Przestrzegając zalecenia, należy uwzględniać indywidualne różnice, poparte odpowiednim uzasadnieniem. Należy zapoznać się z European Good Manufacturing Practice Guidelines. Znaczną część tych informacji można znaleźć w Volume 4 Good Manufacturing Practice Annex 13. Manufacture of Investigational Medicinal Products. To jednak nie wystarcza do oceny produkcji i wdrażania produktu medycznego pozostającego trakcie badań. Aneks 13 podaje, że należy uwzględnić elementy ryzyka, występującego w czasie badania w porównaniu z już stosowanym produktem medycznym, a zastosowanie GMP i IMP powinno prowadzić do maksymalnego zlikwidowania ryzyka. Poświęcono wiele dyskusji, w jaki sposób nowa instrukcja (EU Clinical Trial Directive) wpłynie na prowadzenie badań w obrębie EU, ponieważ wiele zawartych tam elementów nie wyjaśniono w sposób dostateczny. Niektóre aspekty w dziedzinie realizacji EU Clinical Trial Directive będą w dalszych etapach wyjaśnione, szczególnie w punktach, w których nastąpiły zmiany. Czas zatwierdzania. Poprzednio procedura przedstawienie programu badań klinicznych do zatwierdzenia (Clinical Trials Autorisation CTA) odpowiedniej agencji (Competent Authorities CA), na przykład Komisji Etycznej (EC) opóźniało realizację założonego planu. W nowej wersji czas zatwierdzenia wynosi 60 dni. Niektóre CA wymagają nawet skrócenia czasu udzielenia zgody na prowadzenie badania. Chyba, że są jakieś sprawy wymagające dodatkowych wyjaśnień. Przedłużenie czasu zatwierdzenia powinno być bardzo przejrzyście udokumentowane.

5 5 Niektóre dokumenty składane do zatwierdzenia są wspólne dla CA i IEC/RB, co ułatwia i usprawnia procedurę oraz skraca czas zatwierdzenia. Pierwsza faza badań wymaga zatwierdzenia przez CA, co może być elementem decydującym o czasie rozpoczęcia programu. Niektóre CA ograniczają czas zapoznania się z dokumentacją do 2 3 tygodni. Wiadomo, że wymagania zmierzające do zatwierdzenia dokumentów przez CA zwiększają bezpieczeństwo badanych, dlatego też szybkość zatwierdzania powinna równoważyć bezpieczeństwo badanych i jakiekolwiek przyspieszanie musi być ostrożnie oceniane, szczególnie w przypadku badań I fazy. Koszt prowadzenia badań. Wpływ CTD (Clinical Trail Directives) w UE na koszty związane z badaniem są w pewnych punktach niejasne. Średnia wynosząca w milionów $, oceniona poprzednio przez Brytyjskie Towarzystwo Przemysłu Farmaceutycznego jest obecnie wyższa, jak podają niektóre firmy farmaceutyczne. Należy pamiętać, że zatwierdzanie planu badań przez CA i EC, szczególnie w przypadku badań wieloośrodkowych wymaga dużego personelu, co zwiększa koszt. Obecnie mówi się nawet o stosowaniu technologii EDC (Electronic Data Capture), co jednak wymaga upowszechnienia w EU. Innym czynnikiem zmniejszającym koszty badania jest dążenie do ustalenia, aby zatwierdzenie przez jeden CA i EC obowiązywało w całej Unii. Produkt medyczny podlegający badaniu. Od dnia 1 maja 2004 roku badany produkt farmaceutyczny - Investigational Medicinal Product (IMP), przedstawiony do badań klinicznych w EU musi być wyprodukowany zgodnie z European Good Manufacturing Practice (GMP). Związane to jest z pewnymi kosztami, które obecnie są praktycznie oceniane. Bardzo ważne, aby każdy IMP importowany do EU odpowiadał wymogom GMP, co powinien potwierdzić podpisem wyznaczony przez importera ekspert - Qualified Person (QP). Wielu sponsorów wielonarodowościowych będzie

6 6 starało się, aby IMP pochodził z EU. Definicja IMP w Aneksie 13 do EU GMP dotyczy aktywnych substancji, łącznie z substancją referencyjną oraz placebo. Jeżeli IMP pochodzi z krajów EU, nie będzie potrzebna licencja na import do innego kraju członkowskiego, pod warunkiem, że produkt medyczny będzie zaopatrzony w odpowiednie zaświadczenie Batch Release Certificate. Zaleca się, zwrócenie uwagi, aby IMP posiadał odpowiednie zaświadczenie dotyczące każdej porcji lub przedmiotu dostarczonego do badania. Badania Akademickie. Trudno ocenić wpływ nowych EU Clinical Trial Directive na przebieg badań w ośrodkach akademickich. W UK, gdzie prowadzi się znaczną część badań rozważana jest, chociaż spóźniona, ocena nowych zasad finansowania tych badań oraz kosztów kontroli. Sprawy dotyczące kosztów CTA powinny odnosić się do każdego państwa członkowskiego indywidualnie, zależnie od kosztów inspekcji ponoszonych przez sponsora i CRO (Contract Research Organization), w związku z zakresem badania oraz korzyścią związaną z samym programem badawczym. W niektórych przypadkach możliwe jest dodatkowe finansowanie przez sponsora. Wprowadzenie inspekcji badań akademickich można motywować koniecznością poprawy bezpieczeństwa pacjenta, ponieważ nie wszystkie badania są prowadzone tak dobrze, jak sobie wyobrażamy. Dążenie do poprawy w prowadzeniu oraz doskonalenie inspekcji badań klinicznych w ośrodkach akademickich, a także lepsza kontrola ich przebiegu zgodnie z wytycznymi jest godna pochwały. Jakość. Należy przypuszczać, że wprowadzenie inspektoratów w Państwach Członkowskich EU, zgodnie z EMEA Standard Operating Procedures (SOP), dotyczących inspekcji wspólnych prac, które przekraczają granice poszczególnych państw, doprowadzi do ujednolicenia interpretacji wyników i stosowania standardów. Sponsorzy powinni wykazać większe zaufanie do standardów obowiązujących w państwach EU, szczególnie w krajach, które nie

7 7 mają większego doświadczenia w prowadzeniu programów badawczych. Ponadto w związku z tym, że EU Clinical Trials Directive zostały prawnie zatwierdzone w krajach członkowskich, wszystkie wątpliwości istniejące dotychczas powinny zniknąć. EMEA oraz Państwa Członkowskie powinny mieć wgląd do prowadzonych w EU badań klinicznych, poprzez EudraCT Database. Wymieniona baza danych będzie również służyć do komunikacji pomiędzy Państwami Członkowskimi, do opracowania statystycznego badań klinicznych oraz jako źródło informacji na podstawie, których będzie można przeprowadzać kontrolę przez odpowiednie organa. Obecnie instytucje badające stosowanie Directive, nie mogą być ograniczone przez granice międzypaństwowe. Należy również rozważyć możliwość przeprowadzania inspekcji badań przez organa EU także poza terytorium Unii, na przykład w USA i Japonii. Wynikiem ciągłego usprawniania systemu harmonizacji będzie korzystny wpływ na jakość badań prowadzonych w EU. Wymagania, aby wszystkie IMP były produkowane zgodnie ze wskazaniami GMP sprawi, że badani, badacze oraz czynniki nadzorujące będą przekonane o wysokiej jakości IMP poddanych badaniom. Te wymagania z pozoru biurokratyczne sprawią, że producent będzie również podlegał kontroli, a nie jedynie korzystał z wyników badania. Wnioski. Rozszerzenie EU stwarza unikalny obszar z ludnością liczącą około 455 milionów ludzi. To jest ogromny rynek Zachodni, większe są jedynie rynki wschodnich gigantów, Chin oraz Indii. Dodatkową korzyścią wynikającą z udziału w badaniach dla wielu krajów, a szczególnie dla krajów Centralnej i Wschodniej Europy jest dostęp do poziomu ochrony zdrowia na trudno osiągalnym poprzednio poziomie. W związku z możliwością rozszerzenia EU o Bułgarię i Rumunię należy przypuszczać, że rynek będzie powiększał się, w końcu może dołączyć jeszcze Turcja. Te możliwości

8 8 rozszerzą znaczenie EMEA jako instytucji regulującej rynek farmaceutyczny w Europie, na wiele następnych lat. Znaczenie tych decyzji wydaje się jasne, ponieważ rozszerzenie EU sprawia, że staje się ona ważną siłą na rynku międzynarodowym badań klinicznych, dzieje się tak na skutek systematycznego znoszenia barier granicznych. Dla firm farmaceutycznych rozszerzona Europa może stać się polem do standaryzacji badań oraz ustalenia wspólnego prawa. Dla chorych lub probantów poprawia się bezpieczeństwo poprzez ujednolicenie formularzy świadomej zgody. Badacze lub instytucje akademickie będą przestrzegały wysokich standardów, ochrony badanych oraz danych osobowych. Ujemną stroną tych ustaleń mogłoby być hamujące działanie na dążenie do wprowadzania inowacji w badaniach akademickich, co jednak powinno być przedmiotem dalszych szczegółowych ocen. Wprowadzenie EU Directive należy przyjąć jako korzystny krok w kierunku zastosowania wysokich standardów, również w dziedzinie bezpieczeństwa badanych, co w rezultacie przyniesie korzyść zarówno badanemu jak i sponsorowi. Opracował prof. dr habil. med. K.Z.Korolkiewicz na podstawie: A. Deighton. The EU clinical directive: delivering successful studies in EU.