Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 2, cz. II. Waldemar Brola 1, Małgorzata Fudala 1, Marta Kasprzyk 1, Józef Opara 2 1

Transkrypt

1 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 2, cz. II Blue Sparks Publishing Group PRACE POGLĄDOWE REWIEV ARTICLES Diagnostyka różnicowa stwardnienia rozsianego i chorób reumatycznych o podłożu autoimmunologicznym Differential diagnosis of multiple sclerosis and autoimmune rheumatic diseases Waldemar Brola 1, Małgorzata Fudala 1, Marta Kasprzyk 1, Józef Opara 2 1 Oddział Neurologii Szpitala Specjalistycznego w Końskich 2 AWF im. J. Kukuczki w Katowicach Streszczenie Stwardnienie rozsiane (SR) jest postępującą zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego o prawdopodobnej etiologii autoimmunologicznej. Znamienną cechą choroby są rozsiane ogniska demielinizacji odpowiadające za niezwykle różnorodny obraz kliniczny. SR wymaga różnicowania z chorobami przebiegającymi przewlekle lub nawrotowo oraz manifestującymi się rozsianymi objawami neurologicznymi i rozsianymi zmianami w rezonansie magnetycznym (RM). Niektóre izolowane objawy mogą poprzedzać rozwój pełnoobjawowego SR, ale mogą być również pierwszą manifestacją chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń układowy, zespół antyfosfolipidowy, choroba Behçeta czy zespół Sjögrena. W późniejszych stadiach rozpoznanie jest łatwiejsze ze względu na liczne charakterystyczne objawy, nie występujące w SR. Jednak skąpoobjawowy przebieg tych chorób, może prowadzić do fałszywego rozpoznania narażając pacjenta na drogie i nieskuteczne leczenie, które może zaostrzyć przebieg choroby. Często obserwacja długoterminowa bywa konieczna do potwierdzenia diagnozy. Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, choroby reumatyczne, diagnostyka różnicowa Abstract Multiple sclerosis (MS) is a progressive demyelinating-inflammatory disease of the central nervous system, probably of autoimmune etiology. Characteristic qualities include multifocal demyelination, which result in varied clinical pictures of the disease. MS must be differentiated from chronic or recurring diseases, as well as from those with multifocal neurological manifestations and multifocal lesions revealed in a MR scan. Particular signs may precede the development of the full-blown MS, but they may be initial manifestations of autoimmune disease such as systemic lupus, antiphospholipid syndrome, Behçet s disease or Sjögren s syndrome as well. Diagnosis is easier in the later stages due to appearance of characteristic manifestations, absent in the course of MS. Nevertheless, the mildly symptomatic nature of those diseases may lead to misdiagnosis, putting the patient at risk of an expensive and inefficient treatment, which may only exacerbate the symptoms. In many cases a long-term follow-up is necessary to confirm the diagnosis. Key words: multiple sclerosis, rheumatic diseases, differential diagnosis Wiad Lek 2013, 66 (2), cz. II, Wstęp Stwardnienie rozsiane jest postępującą zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego o nieznanej etiologii. W patogenezie podstawową rolę odgrywa proces autoimmunologiczny przy współudziale czynników egzogennych, środowiskowych oraz predyspozycji genetycznej [1]. Znamienną cechą choroby jest obecność rozsianych ognisk demielinizacji, umiejscowionych przede wszystkim w istocie białej mózgu, najczęściej przykomorowo. Choroba rozpoczyna się zazwyczaj pomiędzy rokiem życia. Złożony patomechanizm choroby i rozsiany charakter zmian powodują, że zarówno obraz kliniczny, jak i przebieg SR jest niezwykle różnorodny. Nie ma specyficznego markera choroby, a rozpoznanie opiera się na konstelacji objawów klinicznych i badań dodatkowych (zmiany w RM, płynie mózgowo-rdzeniowym i potencjałach wywołanych), po spełnieniu obowiązujących kryteriów diagnostycznych według McDonalda [2]. W diagnostyce różnicowej SR należy uwzględnić przede wszystkim choroby, które manifestują się więcej niż jednym objawem neurologicznym, przebiegają w sposób przewlekły lub nawrotowy, a w badaniu RM stwierdza się rozsiane zmiany hiperintensywne w sekwencjach T2 i PD [1]. Najczęściej takim przebiegiem charakteryzuje się neuroborelioza, 158

2 Diagnostyka różnicowa stwardnienia rozsianego i chorób reumatycznych o podłożu autoimmunologicznym Tabela I. Różnicowanie stwardnienia rozsianego i wybranych chorób o podłożu autoimmunologicznym. Choroba Zajęcie układu nerwowego AECA przeciwciała przeciwko komórkom śródbłonka ANA przeciwciała przeciwjądrowe ANCA przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów Anti-DNA przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA Anti-Ro, Anti-La przeciwciała przeciwjądrowe w chorobie Sjögrena apl przeciwciała antyfosfolipidowe LAC antykoagulant toczniowy Rozsiane zmiany w MRI Prążki oligoklonalne Stwardnienie rozsiane 100% +++ > 96% Toczeń rumieniowaty układowy 25-80% ++ 40% Zespół Sjögrena 20-25% % Zapalenie naczyń 60-70% ++ 50% P/ciała apl 2-44% ANA 2,5-25% ANA 98% apl 50-60% Anti-DNA 60% ANA 90% Anti-Ro 75% Anti-La 60% Choroba Behçeta 10 49% ++ 10% - Neurosarkoidoza 5-10% ++ 40% - Zespół antyfosfolipidowy 40% ++ - ANCA AECA apl ~100% (ANA, LAC) ostra rozsiana encefalopatia (ADEM) oraz podostre i przewlekłe choroby zapalne mózgu i rdzenia kręgowego. Również wiele chorób reumatycznych, szczególnie w początkowym okresie, ma podobny obraz kliniczny (tab. I). Niektóre objawy, zwłaszcza zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia mogą występować jako zespół klinicznie izolowany i poprzedzać rozwój pełnoobjawowego SR. Zespoły te mogą być również pierwszą manifestacją wielu chorób autoimmunologicznych [1, 3]. Przy podobnych zmianach RM obserwowanych w SR i ww. chorobach, różnicowanie we wczesnym okresie stanowi poważny problem. W późniejszych stadiach rozpoznanie jest łatwiejsze ze względu na liczne charakterystyczne objawy, nie występujące w stwardnieniu rozsianym. Jednak skąpoobjawowy przebieg i przeoczenie niektórych objawów (zwłaszcza w toczniu i zespole Sjögrena) może prowadzić do fałszywego rozpoznania SR i narazić pacjenta na drogie, nieskuteczne leczenie, które dodatkowo może zaostrzyć przebieg choroby. Z drugiej strony diagnostyka różnicowa ma również doniosłe znaczenie dla wczesnego rozpoznania SR i wdrożenia terapii immunomodulującej, która może przynieść dla pacjenta znaczne korzyści. Izolowane zespoły neurologiczne Zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego mogą występować jako odosobnione jednostki chorobowe, ale często wyprzedzają (nawet na wiele lat) rozwój pełnoobjawowego stwardnienia rozsianego. Taki ostry lub podostry epizod ze strony układu nerwowego określa się mianem zespołu klinicznie izolowanego (clinically isolated syndrome CIS) [1, 4]. Zespół ten może być również pierwszym i jedynym objawem tocznia rumieniowatego układowego (TRU), zespołu antyfosfolipidowego (APS), zespołu Sjögrena, sarkoidozy czy choroby Behçeta [3]. Przy bardzo zbliżonym obrazie klinicznym i zmianach w RM diagnostyka różnicowa stanowi wówczas poważne wyzwanie. W przypadku zapalenia nerwu wzrokowego (ZNW) charakterystyczne jest znaczne pogorszenie wzroku, które narasta w ciągu kilku dni [5, 6]. W części przypadków, w ciągu 3-4 tygodni może dojść do zaniku nerwu wzrokowego lub trwałych ubytków w polu widzenia. Zazwyczaj jednak dochodzi do poprawy widzenia. W ciągu kolejnych lat u ok. 1/3 pacjentów rozwijają się inne objawy SR. Szacuje się, że u 45 do 75% chorych ZNW wyprzedza nawet o kilkanaście lat wystąpienie pełnoobjawowego SR [1, 5]. Zapalenie nerwu wzrokowego spotyka się również jako izolowany zespół w toczniu, neurosarkoidozie, zespole Sjögrena i zespole antyfosfolipidowym [1, 3]. W stwardnieniu rozsianym jest ono jedno- lub obustronne, natomiast w TRU i APS częściej bywa jednostronne o nagłym początku z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego. Badanie MR, przy braku typowych zmian charakterystycznych dla SR niewiele wnosi do rozpoznania, podobnie jak badanie wzrokowych potencjałów wywołanych. Pomocnym w rozpoznaniu jest badanie specyficznych przeciwciał i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność prążków oligoklonalnych [8-10]. Mielopatia jest jedną z cięższych manifestacji tocznia rumieniowatego układowego i mimo że jest rzadka (1-3% chorych), to występuje tysiąc razy częściej niż w populacji ogólnej [6, 7]. Zapalenie rdzenia obserwowano również w przebiegu innych 159

3 Waldemar Brola, Małgorzata Fudala, Marta Kasprzyk, Józef Opara chorób autoimmunologicznych: zespole antyfosfolipidowym, zespole Sjögrena, chorobie Behçeta, mieszanej choroby tkanki łącznej i sarkoidozie [3, 8-11]. Objawia się głównie jako ostre poprzeczne, rzadziej podłużne zapalenie rdzenia kręgowego. Badaniem z wyboru jest obrazowanie za pomocą RM z dożylnym podaniem środka kontrastowego. W typowych przypadkach stwierdza się zajęcie powyżej 4 segmentów rdzenia kręgowego [12]. Zapalenie przebiega z obrzękiem i następczymi zmianami zanikowymi. Mielopatia najczęściej pojawia się we wczesnej fazie lub nawet jako pierwszy objaw TRU i dotyczy odcinka piersiowego rdzenia. W patomechanizmie rozpatruje się zarówno zapalenie naczyń i zakrzepicę tętniczą, jak i procesy autoimmunologiczne (w tym przeciwciała antyfosfolipidowe). W różnicowaniu ze stwardnieniem rozsianym pomaga fakt, że ogniska demielinizacyjne w rdzeniu kręgowym w SR są raczej małe (zajmują poniżej 2 segmentów rdzenia), lokalizują się zazwyczaj w odcinku szyjnym i nie powodują obrzęku rdzenia [3, 12]. W zależności od lokalizacji uszkodzenia rdzenia stwierdza się: niedowłady i porażenia mięśni, zaburzenia lub całkowite zniesienie wszystkich rodzajów czucia z wyraźną granicą zaburzeń oraz zaburzenia zwieraczy, głównie pęcherza moczowego [3, 7-8]. Zapalenie rdzenia w przebiegu TRU ma przebieg burzliwy, zwykle bywa poprzedzone objawami ogólnymi: gorączką, złym samopoczuciem, zawrotami głowy, nudnościami, wymiotami, bólem karku lub opasującym bólem tułowia. Rozpoznanie mielopatii jest ustalane na podstawie objawów klinicznych, diagnostyki serologicznej, wyników badania płynu mózgowo-rdzeniowego i badań obrazowych. Odchylenia w wynikach badania płynu mózgowo-rdzeniowego są zwykle niespecyficzne i łagodne. Stwierdza się pleocytozę z przewagą granulocytów, zwiększone stężenie białka i niskie stężenie glukozy [13]. Niektórzy autorzy sugerują przydatność oznaczania w płynie mózgowo-rdzeniowym w aktywnej fazie choroby przeciwciał i immunokompleksów, które są uznawane za markery diagnostyczne TRU [7, 13]. Za rozpoznaniem mielopatii lub ZNW w przebiegu TRU i innych chorób autoimmunologicznych w ostrym okresie choroby przemawia stwierdzane u większości chorych przyspieszone opadanie krwinek (do trzycyfrowego), zwiększenie stężenia białka C reaktywnego i zmniejszenie stężenia składowych dopełniacza [3, 7]. Mogą występować również inne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji). Tego typu zmiany nie występują w stwardnieniu rozsianym. Ponadto w surowicy występują przeciwciała charakterystyczne dla aktywnego TRU: przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała reagujące z dwuniciowym DNA, przeciwciała reagujące z antygenem Sm, przeciwciała reagujące z rybonukleoproteiną oraz przeciwciała antyfosfolipidowe [13]. Na SR wskazuje natomiast wcześniejszy jawny klinicznie epizod demielinizacyjny w wywiadzie, obraz MR rdzenia kręgowego i mózgu przemawiający za stwardnieniem rozsianym (zmiany demielinizacyjne rozsiane w miejscu lub czasie, zajmujące nie więcej niż 2 segmenty rdzenia i mniej niż 50% jego średnicy) oraz obecność prążków oligoklonalnych w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego [3]. Mielopatię należy również różnicować z zespołem Devica, aktualnie w piśmiennictwie częściej określanym jako neuromyelitis optica (NMO). Jest to idiopatyczna choroba demielinizacyjna polegająca na nawracających epizodach zapalenia nerwu wzrokowego i poprzecznego zapalenia rdzenia [2, 8-11]. Toczeń rumieniowaty układowy Toczeń rumieniowaty układowy jest przewlekłą zapalną chorobą autoimmunologiczną o wieloczynnikowej etiologii oraz różnorodnych objawach klinicznych zależnych od zajęcia równocześnie wielu tkanek i narządów. Najczęściej choroba manifestuje się objawami skórno-śluzówkowymi, ze strony układu mięśniowo-szkieletowego oraz cytopenią. Najcięższe postacie choroby przebiegają z zajęciem układu nerwowego, układu sercowo- -naczyniowego, nerek i płuc. Obraz kliniczny choroby może być bardzo zróżnicowany od stosunkowo łagodnie przebiegającego schorzenia po zagrażającą życiu poważną chorobę. W przebiegu TRU występują okresy zaostrzeń i wieloletnie okresy remisji [14-16]. Do zajęcia układu nerwowego dochodzi u chorych dość często. W zależności od przyjętych kryteriów szacuje się, że objawy zajęcia układu nerwowego występują u około 25-80% chorych [14-19]. U około połowy chorych objawy neuropsychiatryczne pojawiają się z pierwszymi objawami tocznia [14]. W TRU główną rolę w rozwoju wspomnianych zespołów przypisuje się zmianom zakrzepowo-naczyniowym. W 1999 roku Komitet Badawczy Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (American College of Rheumatology ACR) wyodrębnił 19 zespołów neuropsychiatrycznych mogących wystąpić w przebiegu TRU i ustalił dla nich szczegółowe kryteria rozpoznania [17]. Najczęściej występujące zespoły neuropsychiatryczne to ból głowy, choroba mózgowo-naczyniowa, zaburzenia nastroju, zaburzenia poznawcze oraz drgawki [17]. Do zespołów sugerujących stwardnienie rozsiane należą zapalenie nerwu wzrokowego i mielopatia oraz zespół demielinizacyjny. Zespół demielinizacyjny (demyelinating syndrome), który może sprawiać duże trudności w różnicowaniu z SR został opisany przez Fulforda i wsp. i nazwany lupoid sclerosis [18]. Objawy przypominają SR gdyż często przyjmują postać wieloogniskowej i nawracającej leukoencefalopatii: osłabienie lub drętwienie kończyn, zaburzenia czucia głębokiego, zapalenie nerwu wzrokowego, zespół móżdżkowy i pnia mózgu, mielopatie [18]. Natomiast objawami różnicującymi są częste w zespole TRU, a rzadkie lub nieobecne w SR bóle głowy, napady drgawkowe, objawy psychotyczne, zaburzenia poznawcze, epizody udarowe, ruchy mimowolne (pląsawicze i baliczne) oraz nadciśnienie wewnątrzczaszkowe [1]. Badania histopatologiczne mózgu chorych nie wykazują cech demielinizacji [16]. W badaniu RM mózgowia pacjentów z lupoid sclerosis stwierdza się małe i hiperintensywne ogniska w istocie białej przypominające stwardnienia (plaki) u chorych ze stwardnieniem rozsianym. U chorych z TRU ogniska te lokalizują się podkorowo w istocie białej mózgu, w odróżnieniu od lokalizacji u chorych z SR, u których są one zwykle usytuowane okołokomorowo i w ciele modzelowatym [12, 16]. W TRU częściej spotyka się zanik mózgu oraz ogniska poudarowe związane z zamknięciem tętnicy [1]. U części chorych (40%) w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wystąpić prążki oligoklonalne i wysoki indeks IgG, ale znacznie rzadziej niż w SR [13]. Decydujące znaczenie w diagnostyce różnicowej ma oznaczenie przeciwciał jądrowych ANA i innych, specyficznych dla układowych cho- 160

4 Diagnostyka różnicowa stwardnienia rozsianego i chorób reumatycznych o podłożu autoimmunologicznym rób tkanki łącznej. Należy jednak pamiętać, że obecność tych przeciwciał u chorych na SR nie należy do rzadkości [1, 3, 13]. W stwardnieniu rozsianym aż u 25% pacjentów obserwowano występowanie przeciwciał ANA, ale w niezbyt wysokim mianie [1]. Z czasem stwierdzenie charakterystycznej cechy dla SR, np. wieloogniskowości i wieloczasowości zmian patologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), pomaga ustalić rozpoznanie. Zajęcie obwodowej części układu nerwowego u chorego z zespołem demielinizacyjnym przemawia natomiast za rozpoznaniem TRU, ponieważ w SR zmiany patologiczne obejmują tylko OUN [1, 14-17]. Zespół antyfosfolipidowy Zespół antyfosfolipidowy jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się produkcją przeciwciał (antiphospholipid antibodies apl) skierowanych przeciwko fosfolipidom i białkom wiążącym fosfolipidy w organizmie, takich jak β2 glikoproteina -I (przeciwciała antykardiolipidowe ACA), protrombina (lupus anticoagulant LAC), białko S, białko C i trombomodulina [19-21]. U 10-15% pacjentów pomimo typowych objawów APS nie stwierdza się żadnych wymienionych przeciwciał jest to tzw. seronegatywny zespół antyfosfolipidowy [22]. Należy również pamiętać, że przeciwciała apl występują w populacji ogólnej z częstością 2-5%, zwykle w niewielkich mianach i bezobjawowo [20]. W stwardnieniu rozsianym częstość występowania apl waha się pomiędzy 2 a 44%, w większości w postaci przebiegającej z poprzecznym zapaleniem rdzenia [23]. Zespół antyfosfolipidowy może występować jako choroba pierwotna lub towarzyszyć innym chorobom autoimmunologicznym, zwykle TRU [19-21]. Najczęściej obserwuje się epizody zakrzepicy żylnej lub tętniczej w różnych narządach oraz powtarzające się poronienia u kobiet. Choroba również często manifestuje się zaburzeniami neurologicznymi, które mogą przypominać stwardnienie rozsiane. Ferreira i wsp. [19] porównali cechy wspólne i różnicujące SR i APS. Obie choroby dotyczą głównie kobiet w wieku rozrodczym, jednak kobiety częściej niż mężczyźni chorują na APS (kobiety vs mężczyźni: SR=2:1, APS=5:1). Do objawów klinicznych, które pojawiają się w APS, a nie są charakterystyczne dla SR, należą epizody zakrzepowe, ciąże obumarłe, poronienia, bóle głowy, pląsawica, napady padaczkowe oraz zajęcie obwodowego układu nerwowego [20]. Natomiast często występująca w APS mielopatia i rzadsze zapalenie nerwu wzrokowego może sprawiać znaczne trudności diagnostyczne. Badanie MR niewiele wnosi do rozpoznania, z którą chorobą mamy do czynienia, gdyż zwykle trudno jednoznacznie ocenić, jakiego pochodzenia są ogniska mózgowe widoczne w neuroobrazowaniu. W zespole antyfosfolipidowym stwierdza się zmiany hiperintensywne w sekwencji T2 i PD, położone zwykle podkorowo rzadko ulegające progresji, które mogą się nawet cofać po leczeniu przeciwkrzepliwym [26]. Natomiast charakterystyczne dla SR plaki demielinizacyjne lokalizują się okołokomorowo, w ciele modzelowatym i pniu mózgu. Około 40% chorych z APS ma zmiany hiperintensywne w sekwencji T2, sugerujące rozsiane zmiany demielinizacyjne [1, 24-26]. W badaniach laboratoryjnych szczególne znaczenie dla rozpoznania APS ma stwierdzenie trombocytopenii oraz wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT). Istotnym elementem diagnostyki różnicowej jest badanie płynu mózgowo-rdzeniowego. Prążki oligoklonalne, obecne w SR w % przypadków, praktycznie nie występują w APS [27]. Przydatne w diagnostyce różnicowej może być również badanie wzrokowych potencjałów wywołanych, które są zazwyczaj nieprawidłowe w SR (wydłużona latencja). Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów podejrzewanych o SR, którzy przebyli izolowane objawy neurologiczne, maja uporczywe bóle głowy lub przedwczesne otępienie, nietypowy, wolno postępujący przebieg choroby, brak prążków oligoklonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym, nietypowe zmiany w badaniu MR mózgu [28]. U takich osób trzeba rozważyć oznaczenie apl [20]. Dobrze zebrany wywiad dotyczący samego pacjenta, jak i jego rodziny, stwierdzenie incydentów zakrzepowych, wydłużonego czasu APTT oraz przeciwciał ACA może umożliwić wczesne rozpoznanie i uchronić pacjenta przed wystąpieniem katastrofalnego zespołu antyfosfolipidowego, polegającego na zakrzepicy wielonarządowej. Ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania APS jest brak kolejnych rzutów choroby po zastosowaniu leków przeciwkrzepliwych [20]. Choroba Behçeta Choroba Behçeta (ChB) jest przewlekłą postacią układowego zapalenia naczyń przebiegającą z okresami zaostrzeń i remisji. Przypadki ChB stwierdza się na całym świecie, szczególnie często występuje w krajach basenu Morza Śródziemnego, Bliskiego i Dalekiego Wschodu [29, 30]. Pierwsze objawy występują zazwyczaj między 20. a 35. rokiem życia. W Polsce występuje rzadko i stanowi trudny problem diagnostyczny [31, 32]. Charakterystyczne są okresowo pojawiające się zmiany skórno- -śluzówkowe jamy ustnej i narządów płciowych, a także zmiany w oczach, narządach wewnętrznych i układzie nerwowym. U około 50-60% pacjentów występują objawy stawowe w postaci bólów i obrzęków. Najczęściej są zajęte stawy kolanowe, skokowe, nadgarstkowe i łokciowe [29, 30]. Zapalenie naczyń występuje u 40% chorych objawiając się zakrzepowym zapaleniem żył, jelita grubego, kłębuszków nerkowych, chorobą wieńcową i zawałami płuc [33]. Zajęcie układu nerwowego obserwuje się u 10-49% chorych, a objawy neurologiczne są manifestacją kliniczną mnogich ognisk rozmiękania powstających w przebiegu vasculitis [33]. Mają one zazwyczaj charakter wieloogniskowy i wynikają z rozsianych zmian w drobnych naczyniach żylnych mózgu. Najczęściej występują bóle głowy, objawy piramidowe, objawy pniowe i móżdżkowe oraz zaburzenia poznawcze i behawioralne [29-31]. Dość często występuje niedowład kończyn dolnych o nagłym lub podostrym początku spowodowany zapaleniem rdzenia kręgowego, może również wystąpić neuropatia nerwów wzrokowych. Choroba przebiega pod postacią nawrotów i remisji, towarzysząc epizodom owrzodzeń aftowych lub niezależnie od nich, co jeszcze bardziej podkreśla podobieństwo do SR [1]. Rezonans magnetyczny jest badaniem z wyboru w wykrywaniu zmian w mózgu i rdzeniu kręgowym. Rozsiane zmiany hyperintensywne często zlokalizowane są w pniu mózgu lub we wzgórzu i torebce wewnętrznej. W płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być niewielkie zmiany w postaci podwyższenia stężenia białka (do 1 g/l) lub pleocytozy jednojądrzastej, natomiast prążki oligoklonalne występują rzadko albo wcale. Nie ma specyficznego testu diagnostycznego dla ChB, a rozpoznanie kliniczne powinno opierać się na kryteriach 161

5 Waldemar Brola, Małgorzata Fudala, Marta Kasprzyk, Józef Opara diagnostycznych ISGBD (International Study Group for Behçet s Disease) [34]. Dyskusyjny jest test patergii, czyli nadwrażliwość skóry po nakłuciu igłą lub śródskórnym wstrzyknięciem izotonicznego roztworu chlorku sodowego. Nie stwierdza się charakterystycznych przeciwciał, ale sugeruje się występowanie podwyższonych poziomów protrombiny i trombiny [33]. Przebieg dolegliwości neurologicznych pod postacią nawrotów i remisji, wieloogniskowość objawów oraz obraz zmian patologicznych w RM do złudzenia przypominają obraz kliniczny SR [35, 36]. W związku ze znacznie większą częstością zachorowań na SR niż na ChB w naszym kraju, część przypadków tej ostatniej może być mylnie rozpoznana i leczona latami jako stwardnienie rozsiane, zwłaszcza że podanie glikokortykosteroidów w obu schorzeniach daje dobre efekty [1, 29, 32]. Zespół Sjögrena Pierwotny zespół Sjögrena, który jest jedną z najczęstszych chorób tkanki łącznej, charakteryzuje się naciekiem gruczołów wydzielania zewnętrznego przez limfocyty i komórki plazmatyczne oraz obecnością w surowicy różnych przeciwciał [1, 3, 37]. Wtórny zespół Sjögrena występuje w przebiegu innych chorób o podłożu autoimmunologicznym. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: suchość w jamie ustnej, suchość oczu oraz powiększenie ślinianek, zwłaszcza przyusznych. Objawy tez zazwyczaj nie są mocno nasilone, rozwijają się w ciągu wielu lat i mogą zostać przeoczone. Rzadziej występują dodatkowe objawy: ogólne osłabienie, spadek masy ciała, wzrost temperatury, zapalenie stawów, objaw Raynauda, powiększenie węzłów chłonnych, zmiany w płucach i/lub nerkach, zapalenie naczyń. Ośrodkowy układ nerwowy zajęty jest u 20-25% pacjentów [2, 37-40]. Objawy ze strony OUN mogą przypominać SR, gdyż są wynikiem wieloogniskowej leukoencefalopatii manifestującej się niedowładami kończyn, afazją, ataksją, porażeniem międzyjądrowym, ale również neuropatią nerwu wzrokowego i poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego. Ponadto objawy te mogą przebiegać w sposób przewlekły, remitujący i przypominać rzutowo-remisyjną postać SR [1, 3, 38]. Przy podobnych zmianach hiperintensywnych w RM, podwyższonym indeksie IgG i obecnych u ok. 40% pacjentów prążkach oligoklonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym, diagnostyka różnicowa zespołu Sjögrena i SR jest bardzo trudna [1, 38-41]. W różnicowaniu może pomóc stwierdzenie polineuropatii obwodowej, która występuje u 20-30% pacjentów z zespołem Sjögrena, a jest nieobecna w stwardnieniu rozsianym. Dla potwierdzenia zespołu Sjögrena konieczne jest stwierdzenie charakterystycznych objawów związanych z brakiem wydzielania śliny i łez oraz powiększeniem ślinianek (sialografia, ultrasonografia i tomografia rezonansu magnetycznego ślinianek). Pierwszoplanową rolę odgrywa wykrycie obecności przeciwciał anty-ro (SS-A) i anty-la (SS-B), które korelują z objawami suchości [42]. W zespole Sjögrena obserwujemy często występowanie przeciwciał przeciwjądrowych i hipergammaglobulinemię [1, 3, 39]. Neurosarkoidoza Sarkoidoza jest zapalną chorobą wieloukładową o niejasnej przyczynie. Przypuszcza się, że w jej patogenezie istotną rolę odgrywają zaburzenia immunologiczne. Cechą charakterystyczną choroby jest obecność w różnych narządach ziarniniaków składających się z komórek piankowatych bez cech serowacenia. Sarkoidoza przebiega najczęściej z zajęciem płuc i węzłów chłonnych wnęk. Objawom płucnym mogą towarzyszyć również zmiany w wielu innych narządach, w tym w stawach i układzie nerwowym [43-46]. Najczęściej rozpoznawana jest u młodych dorosłych w wieku lat, nieco częściej u kobiet. Klinicznie sarkoidoza może występować w postaci ostrej i przewlekłej. Postać przewlekła dotyczy prawie 95% wszystkich przypadków choroby. Zmiany w układzie nerwowym stwierdza się w około 5-10%, natomiast objawy sarkoidozy ograniczone wyłącznie do układu nerwowego występują znacznie rzadziej, tj. w 1% przypadków i stanowią zawsze trudny problem diagnostyczny [44, 45]. Ziarniniaki wewnątrzczaszkowo lokalizują się przede wszystkim w obrębie opon mózgowo-rdzeniowych (szczególnie na podstawie mózgu) i wtórnie zajmują nerwy czaszkowe [42]. Najczęstszym objawem neurosarkoidozy są porażenia nerwów czaszkowych stwierdzane w 30-72% przypadkach [44, 45]. Obserwuje się neuropatię nerwów wzrokowych, uszkodzenie nerwu twarzowego, słuchowego, niedowłady piramidowe, ataksję i objawy rdzeniowe. Uszkodzenia podwzgórza powodują moczówkę prostą, zaburzenia termoregulacji, brak miesiączki, impotencję, hipoglikemię i inne objawy niedoczynności przysadki. Rzadziej zajęty jest rdzeń kręgowy, nerwy obwodowe oraz mięśnie. Często obserwuje się samoistne remisje neurosarkoidozy, lecz w około 30% przypadków choroba przybiera postać przewlekle postępującą. Obraz kliniczny, ze względu na nieprzewidywalną lokalizację i rozległość zmian, charakteryzuje duża różnorodność i zmienność objawów, co tak upodabnia sarkoidozę do SR [46]. Szczególnie trudne do diagnostyki różnicowej są przypadki neurosarkoidozy, które zaczynają się od neuropatii nerwów wzrokowych lub mielopatii. Zastosowanie glikokortykosterydów, podobnie jak w przypadku SR, daje dobrą odpowiedź, co dodatkowo utrudnia rozróżnienie tych chorób. Również badanie płynu mózgowo-rdzeniowego daje podobne wyniki: podwyższony wskaźnik IgG oraz obecność prążków oligoklonalnych stwierdza się u ponad 40% chorych z sarkoidozą [1, 3, 47]. Zwykle jednak obserwuje się wyższą pleocytozę do kilku tysięcy krwinek białych (zwykle z przewagą limfocytów) i podwyższone stężenie białka (powyżej 100 mg/dl). W RM obok rozsianych hiperintensywnych ognisk okołokomorowych stwierdza się często zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych, podwzgórza i wodogłowie co sugeruje sarkoidozę. Nie ma jednoznacznego testu diagnostycznego dla sarkoidozy, a pewne rozpoznanie można postawić tylko na podstawie badania histopatologicznego zmiany ziarninowej zlokalizowanej poza układem nerwowy [45-47]. Pomocne może być stwierdzenie zwiększonej aktywności ACE enzymu konwertującego angiotensynę, podwyższonego wskaźnika CD4:CD8, hiperkalcemii i hiperglobulinemii [47, 48]. Wśród innych badań duże znaczenie może mieć zdjęcie RTG lub TK płuc (powiększenie węzłów chłonnych wnęk lub zmiany z włóknieniem i tworzeniem guzków). Test Kveima, czyli próba skórna z jałowym nadsączem ludzkiej tkanki sarkoidowej jako antygenem jest dodatnia w 60-80% przypadków. Próba ta jednak straciła na praktycznym znaczeniu z uwagi na brak standaryzowanego materiału testowego oraz stwierdzany brak swoistości [1, 47]. 162

6 Diagnostyka różnicowa stwardnienia rozsianego i chorób reumatycznych o podłożu autoimmunologicznym Zapalenia naczyń Zapalenia naczyń są heterogenną grupą schorzeń cechującą się występowaniem zmian zapalnych i martwiczych w ścianie naczynia i charakteryzują się różnorodnością objawów klinicznych, niekiedy ciężkim przebiegiem z zajęciem wielu narządów [49-50]. W ich przebiegu może dojść do wtórnego zajęcia naczyń w ośrodkowym układzie nerwowym. Współistnienie objawów neurologicznych z objawami ogólnymi (gorączka, brak apetytu z utratą masy ciała, męczliwość), a także z objawami zapalenia stawów, zmianami skórnymi lub objawami narządowymi wskazuje na konieczność przeprowadzenia diagnostyki różnicowej pod kątem zapalenia naczyń [50]. Objawy neurologiczne mogą imitować SR, obejmując zespoły rdzeniowe, uszkodzenie nerwów czaszkowych czy zespoły opuszkowe. Szczególnie trudne w diagnostyce różnicowej jest pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego (PACNS, primary angitis of the central nervous system), które jest rzadkim schorzeniem dotyczącym średnich i drobnych naczyń mózgu, bez objawów zajęcia innych narządów [51]. W płynie mózgowo-rdzeniowym wykrywa się umiarkowaną pleocytozę, a w RM obok ognisk w istocie białej obecne się ogniska w obrębie istoty szarej i na pograniczu istoty szarej i białej. W badaniu angiograficznym stwierdza się cechy odcinkowych przewężeń naczyń. Obecność typowych markerów zapalnych w surowicy jest zmienna, a przeciwciała takie jak ANA i ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody) nie występują [50-53]. W diagnostyce różnicowej SR należy brać również pod uwagę guzkowe zapalenie okołotętnicze (PAN, periarteritis nodosa). Jednak w tym przypadku zmiany w OUN są rzadkie, a znacznie częściej dochodzi do uszkodzenia obwodowego układu nerwowego [1, 49-50]. Spośród innych układowych chorób zapalnych naczyń objawy neurologiczne sugerujące SR można spotkać w zespole Churg-Straussa i ziarniniaku Wegenera [52]. Podsumowanie W diagnostyce różnicowej stwardnienia rozsianego i chorób reumatycznych o podłożu immunologicznym należy uwzględnić fakt, że wiele z tych chorób może mieć obraz kliniczny zbliżony do SR i podobne rozsiane ogniska hiperintensywne w sekwencji T2 i PD w badaniu rezonansu magnetycznego [53]. Rodzi to możliwość pomyłek diagnostycznych i zastosowania niewłaściwej terapii. Stąd wynika konieczność uwzględnienia szeroko pojętej diagnostyki różnicowej w ostatecznym postawieniu rozpoznania SR. Zarówno stwardnienie rozsiane, jak i niektóre choroby reumatyczne często mają powolny, postępujący przebieg, nierzadko z remisjami. Pierwsze objawy najczęściej pojawiają się w młodym wieku, między rokiem życia. Początkiem choroby mogą być izolowane objawy neurologiczne (neuropatia nerwu wzrokowego, mielopatia), które wręcz sugerują rozpoznanie stwardnienia rozsianego. Obraz RM w tych przypadkach nie pozwala na różnicowanie przyczyn. Jednoznacznej odpowiedzi nie daje również badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, które bardzo często wykazuje podwyższony wskaźnik IgG i obecność prążków oligoklonalnych. Glikokortykosterydy, stosowane w leczeniu rzutu SR, w większości chorób reumatycznych o podłożu immunologicznym są również skuteczne, co dodatkowo utrudnia rozpoznanie. Decydujące znaczenie może mieć stwierdzenie obecności swoistych przeciwciał (TRU, zespół antyfosfolipidowy, zespół Sjögrena). Ważne jest jednak wysokie miano tych przeciwciał, bowiem w SR mogą one również występować (ANA, apl), co bywa interpretowane jako dowód na wspólne autoimmunologiczne mechanizmy patogenetyczne tych chorób [53]. Wczesne rozpoznanie ma szczególne znaczenie w związku z możliwością wczesnego rozpoczęcia leczenia immunomodującego SR i wszelkich związanych z tym korzyści dla pacjenta. Błędem natomiast jest zastosowanie takiego drogiego leczenia w chorobie imitującej SR, które jest nie tylko nieskuteczne, ale może dodatkowo zaostrzyć przebieg choroby (np. interferon-β w toczniu). W rozpoznaniu i różnicowaniu stwardnienia rozsianego należy kierować się kryteriami diagnostycznymi, które są często modyfikowane, ale ich spełnienie pozwala na pewne rozpoznanie. W przypadku SR aktualnie obowiązujące są kryteria diagnostyczne według McDonalda z 2010 r. [2]. Rozpoznanie większości chorób autoimmunologicznych opiera się również na podstawie specyficznych kryteriów. Przy braku spełnienia tych kryteriów, mimo starannej diagnostyki różnicowej, jedynym rozstrzygającym kryterium może być czas i pojawienie się nowych objawów. Piśmiennictwo 1. Selmaj K.: Stwardnienie rozsiane. Termedia, Poznań Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B. i wsp.: Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald Criteria. Ann. Neurol., 2011, 69, Theodoridou A., Settas L.: Demyelination in rheumatic diseases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 2006, 77, Tintore M., Rovira A., Martinez M. i wsp.: Isolated demyelinating syndromes. Comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Am. J. Neuroradiol., 2000, 21, Potemkowski A.: Zapalenie nerwu wzrokowego jako początkowy objaw stwardnienia rozsianego. Klin. Oczna 2000, 102, Niżankowska M.H., Turno-Kręcicka A., Misiuk-Hojło M., Ejma M., Batycka- -Ugorska I.: Wczesne rozpoznawanie uszkodzenia nerwu wzrokowego w przebiegu stwardnienia rozsianego. Klin. Oczna 1996, 98, Łukjanowicz M., Dąbrowska-Zimoń A., Ostanek L, Brzosko M.: Poprzeczne zapalenie rdzenia u chorej na toczeń rumieniowaty układowy opis przypadku. Reumatologia 2006, 44, Mok C.C., Lau C.S., Chan E.Y., Wong R.W.: Acute transverse myelopathy in systemic lupus erythematosus: clinical presentation, treatment, and outcome. J. Rheumatol. 1998, 25, Sherer Y., Hassin S., Shoenfeld Y. i wsp.: Transverse myelitis in patients with antiphospholipid antibodies the importance of early diagnosis and treatment. Clin. Rheumatol. 2002, 21, Sanna G., Bertolaccini M.L., Cuadrado M.J. i wsp.: Neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipid antibodies. J. Rheumatol. 2003, 30, Fiszer U.: Ostre poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego. Pol. Przegl. Neurol. 2006, 1, Provenzale J.M., Barboriak D.P., Gaensler E.H., Robertson R.L., Mercer B.: Lupus-related myelitis: serial MR findings. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1994, 15, Baraczka K., Lakos G., Sipka S.: Immunoserological changes in the cerebro-spinal fluid and serum in systemic lupus erythematosus patients with demyelinating syndrome and multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. 2002, 105, Popescu A., Kao A.H.: Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Curr. Neuropharmacol. 2011, 9,

7 Waldemar Brola, Małgorzata Fudala, Marta Kasprzyk, Józef Opara 15. Chiewthanakul systemie., Sawanyawisuth K., Foocharoen C., Tiamkao S.: Clinical features and predictive factors in neuropsychiatric lupus. Asian Pac J. Allergy Immunol. 2012, 30, Rhiannon J.J.: Systemic lupus erythematosus involving the nervous system: presentation, pathogenesis, and management. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2008, 34, The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum. 1999, 42, Fulford K.W., Catterall R.D., Delhanty J.J., Doniach D., Kremer M.M.: A collagen disorder of the nervous system presenting as multiple sclerosis. Brain 1972, 95, Ferreira S., D Cruz D.P., Hughes G.R.V.: Multiple sclerosis, neuropsychiatric lupus and antiphospholipid syndrome: where do we stand? Rheumatology 2005, 44, Członkowska A., Śliwińska A.: Stwardnienie rozsiane a zespół antyfosfolipidowy trudności diagnostyczne. Pol. Arch. Med. Wewn. 2007, 117 Supl, Black A.: Antiphospholipid syndrome: an overview. Clinical Laboratory Science 2006, 19, Hughes G.R.V., Khamashta M.A.: Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62, Szmyrka-Kaczmarek M., Pokryszko-Dragan A, Pawlik B. i wsp.: Antinuclear and antiphospholipid antibodies in patients with multiple sclerosis. Lupus 2012, 21, Miesbach W., Gilzinger A., Gokpinar B., Claus D., Sharrer I.: Prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with neurological symptoms. Clin. Neurol. Neurosurg. 2006, 108, Fernandez-Fernandez F.J., Rivera-Gallego A., de la Fuente-Aguado J., Perez- -Fernandez S., Monoz-Fernandez D.: Antiphospholipid syndrome mimicking multiple sclerosis in two patients. Eur. J. Intern. Med. 2006, 17, Provenzale J.M., Barboriak D.P., Allen N.B., Ortel T.L.: Patients with antiphospholipid antibodies: CT and MR findings of the brain. AJR Am. J. Roentgenol. 1996, 167, Vilisaar J, Wilson M, Niepel G, Blumhardt L.D., Constantinescu C.S.: A comparative audit of anticardiolipin antibodies in oligoclonal band negative and positive multiple sclerosis. Mult Scler 2005, 11, Brey R.L.: Differential diagnosis of central neryous system manifestations of the antiphospholipid antibody syndrome. J. Autoimmun. 2000, 15, Niedzielska A., Chelmińska K., Jaremin B.: Choroba Behçeta trudności diagnostyczne. Pol. Arch. Med. Wew. 2007, 117, Meador R., Ehrlich G., Von Feldt J.M.: Behçet disease: immunopathologic and therapeutics aspects. Cur. Rheumatol. Rep. 2002, 4, Kotulska A., Kucharz E.J., Kopeć M.: Behçet s disease in Poland. Clin. Reumatol. 2005, 24, Borowik H., Kułakowska A., Drozdowski W.: Choroba Behçeta rzadka przyczyna zmian wieloogniskowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Neurol. Neurochir. Pol., 2004, 38, Ehrlich G.E.: Vasculitis in Behçet s disease. Int. Rev. Immunol. 1997, 14, International Study Group for Behcet s Disease (ISGBD).: Criteria for diagnosis of Behçet s disease. Lancet 1990, 335, Jager H.R., Albrecht T., Curati-Alasonatti W.L., Williams E.J., Haskard D.O.: MRI in neuro-behcet s syndrome: comparison of conventional spin-echo and FLAIR pulse sequences. Neuroradiol. 1999, 41, Akpolat T., Danaci M., Belet U.: MR imaging and MR angiography in vascular Behcet s disease. Magn. Reson. Imaging 2000, 18, Delaleu N., Jonsson R., Koller M.M.: Sjögren s syndrome. Eur. J. Oral Sci. 2005, 113, Lafitte C., Amoura Z., Cacoub P. i wsp.: Neurological complications of primary Sjoegren s syndrome. J. Neurol. 2001, 248, Prajs K., Brzosko M., Fischer K., Walecka A., Chosia M., Maj P.: Współczesna diagnostyka zespołu Sjögrena. Reumatologia 2005, 43, 6, Kalk W.W., Vissink A., Spijkervet F.K. i wsp.: Sialometry and sialochemistry: diagnostic tools for Sjögren s syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60, Alexander E.L., Beal S.S., Gordon B. i wsp.: Magnetic resonance imaging of cerebral lesions in patients with the Sjoegren s syndrome. Ann. Intern. Med. 1988, 108, de Andres C., Guillem A., Rodriquez-Mahou M., Lopez Longo F.J.: Frequency and significance of anti-ro (SS-A) antibodies in multiple sclerosis patients. Acta Neurol. Scand. 2001, 104, Nowak D.A., Widenka D.C.: Neurosarcoidosis: a review of its intracranial manifestation. J. Neurol. 2001, 248, Nunes H., Bouvry D., Soler P., Valeyre D.: Sarcoidosis. Orphanet. J. Rare Dis. 2007, 19 (2), Stern J.B., Krumholz A., Johns C.: Sarcoidosis and its neurological manifestations. Arch. Neurol. 1985, 42, Drozdowski W.: Neurosarkoidoza problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Pol. Przegl. Neurol. 2010, 6 (supl. A), Spiegel D.R., Morris K., Rayamajhi U.: Neurosarcoidosis and the complexity in its differential diagnoses: A review. Innov. Clin. Neurosci. 2012, 9 (4), Osanen V., Fyhrquist F., Somer H.: Angiotensin converting enzyme in cerebrospinal fluid: A new assay. Neurol. 1985, 35, Calabrese L.H., Duna G.F., Lie J.T.: Vasculitis in the central nervous system. Arthritis Rheum. 1997, 40, Chu C.T., Gray L., Goldstein L.B., Hulette C.M.: Diagnosis of intracranial vasculitis: a multidisciplinary approach. J. Neuropath. Exper. Neurol. 1998, 57, Hajj-Ali R.A., Calabrese L.H.: Central nervous system vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2009, 21, Rossi C.M., Di Comite G.D.: The clinical spectrum of the neurological involvement in vasculitides. J. Neurol. Sci. 2009, 285, Losy J.: Diagnostyka różnicowa w stwardnieniu rozsianym. Pol. Przegl. Neurol. 2008, 4, (supl. A), Adres do korespondencji: Waldemar Brola Oddział Neurologii Szpitala Specjalistycznego w Końskich Końskie, ul. Gimnazjalna 41B tel. (41) wbrola@wp.pl Pracę nadesłano: r. Przyjęto do druku: r. 164