Diagnostyka i ocena aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2011 Volume 47 Number Praca poglądowa Review Article Diagnostyka i ocena aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów Diagnostics and assessment of rheumatoid arthritis activity Agnieszka Jura-Półtorak, Krystyna Olczyk Katedra i Zakład Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Streszczenie Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzującą się zapaleniem stawów oraz powikłaniami narządowymi. W niniejszej pracy przedstawiono nowoczesną diagnostykę laboratoryjną oraz metody oceny aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów. Opisano również nowe kryteria klasyfikacyjne reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowane wspólnie przez Europejską Ligę do Walki z Reumatyzmem oraz Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne. Summary Rheumatoid arthritis is a multisystem disorder in which immunological abnormalities which results in symmetrical joint inflammation, articular erosion, and extra-articular involvement. The paper reviews updated modern laboratory diagnostics and assessment of rheumatoid arthritis activity. Additionally, the new classification criteria for rheumatoid arthritis developed by the Joint Working Group of American rheumatologists from the American College of Rheumatology and European experts from the European League Against Rheumatism are presented. Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, rozpoznanie, kryteria klasyfikacyjne, aktywność choroby Key words: rheumatoid arthritis, diagnosis, classification criteria, disease activity Wprowadzenie Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. Choroba ta charakteryzuje się zapaleniem wielu stawów, degradacją chrząstki stawowej i kości oraz występowaniem zmian pozastawowych i powikłań układowych [8, 17, 23, 24, 34, 40]. Przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów, pomimo stosowanej farmakoterapii, ma charakter przewlekły z częstymi nawrotami, prowadzącymi do postępującego zniszczenia chrząstki stawowej i tkanek okołostawowych, deformacji stawów oraz do niepełnosprawności i przedwczesnej śmierci pacjenta [8, 17, 23, 34, 40]. Częstotliwość zachorowań na reumatoidalne zapalenie stawów, w zależności od populacji waha się od 0,5 % do 1,5 % [8, 34, 35]. W Ameryce Północnej oraz Europie Północnej, częstość występowania zachorowań na reumatoidalne zapalenie stawów szacuje się na przypadków na osób. Natomiast, niższy wskaźnik zachorowań na wspomnianą chorobę, odnotowuje się w Europie Południowej [35]. Przyjmuje się, że w Polsce na reumatoidalne zapalenie stawów choruje około 1 % dorosłej populacji, co oznacza, że schorzenie to przyczynia się do niepełnosprawności i/lub inwalidztwa około osób. Największa zapadalność na reumatoidalne zapalenie stawów przypada na 4 5 dekadę życia, przy czym kobiety chorują na 2 3 razy częściej niż mężczyźni [6, 8, 34]. Szacuje się, że co czwarta osoba chora na reumatoidalne zapalenie stawów wymaga leczenia operacyjnego na skutek zniszczenia m. in. dużego stawu, np. kolanowego. Po pięciu latach choroby, 50 % pacjentów traci zdolność do wykonywania pracy, a po 10 latach liczba ta wzrasta do 100% [6]. Etiopatogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest do końca poznana. Przyjmuje się, że znaczącą rolę w zapoczątkowaniu procesu chorobowego odgrywają predyspozycje genetyczne, czynniki środowiskowe, zakażenia wirusowe lub bakteryjne, reaktywne formy tlenu, czy też zaburzenia immunologiczne [1, 22, 25, 26, 36, 37]. Początek reumatoidalnego zapalenia stawów jest nieswoisty, często objawia się ogólnym osłabieniem, uczuciem 431

2 Diagnostyka i ocena aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów zmęczenia, rozbicia, stanem podgorączkowym, poceniem się, spadkiem łaknienia i ubytkiem masy ciała. W związku z powyższym, rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów może być trudne szczególnie w początkowych stadiach rozwoju choroby, zwłaszcza, że brak jest typowych objawów patognomonicznych. Często jedynym symptomem rozwijającej się choroby są bóle oraz obrzęki jednego, rzadziej kilku drobnych stawów dłoni i stóp [6]. U ponad 50% osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w początkowym okresie choroby nie stwierdza się typowych zmian radiologicznych w stawach. Ponadto, wskaźniki tzw. ostrej fazy (OB, białko C-reaktywne) we krwi mogą być tylko nieznacznie podwyższone. Jednocześnie, u 30% pacjentów nie stwierdza się w surowicy krwi czynnika reumatoidalnego klasy IgM [7, 31]. Typowe zmiany w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów mają charakter symetryczny i dotyczą głównie małych stawów dłoni. Najczęściej pierwszymi zajętymi stawami w przebiegu tej choroby są stawy śródręczno-palcowe, międzypaliczkowe bliższe, stawy kciuka oraz nadgarstka. Często zmiany w strukturach stawowych nadgarstka mogą prowadzić do powstania, tzw. kanału nadgarstka z objawami ucisku nerwu przyśrodkowego. Kolejnymi zajętymi stawami są stawy kolanowe, skokowe, barkowe, paluchowe oraz odcinek szyjny kręgosłupa i łokieć [4, 6, 7, 31]. Częstym objawem choroby jest występowanie sztywności porannej, której stopień nasilenia i czas trwania jest proporcjonalny do stadium zaawansowania choroby, co stanowi wskaźnik aktywności zapalenia. W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów oprócz zmian zachodzących w obrębie stawów zwłaszcza u pacjentów z agresywną postacią tej choroby, dochodzi również do zmian pozastawowych, obejmujących m. in. zanik mięśni, zapalenie pochewek ścięgien i samych ścięgien, powstawanie guzków reumatoidalnych oraz zmian w narządach wewnętrznych [6, 13, 31]. Do najczęstszych powikłań układowych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów należą m. in. zapalenie naczyń, amyloidoza reaktywna, włóknienie płuc [6, 7]. W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów wyróżnia się wg Steinbrockera [28, 41] cztery, przedstawione w tabeli I, okresy kliniczne choroby, uwzględniające radiologiczne kryteria zmian stawowych. Rozpoznanie i diagnostyka reumatoidalnego zapalenia stawów Obecnie rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów opiera się na klinicznych, immunologicznych i radiologicznych kryteriach klasyfikacyjnych, opracowanych wspólnie przez American College of Rheumatology oraz European League Against Rheumatism (Tabela II) i opublikowanych we wrześniu 2010 r. w czasopismach Arthitis and Rheumatism oraz Annals of the Rheumatic Diseases [2, 3, 14]. Aktualne kryteria klasyfikacyjne reumatoidalnego zapalenia stawów, w porównaniu z dotychczas obowiązującymi kryteriami American College of Rheumatology z 1987 roku (Tabela III) [4, 5, 6, 7, 31, 41], umożliwiają m. in. wczesne rozpoznanie choroby w okresie przednadżerkowym oraz określenie prawdopodobieństwa wystąpienia ryzyka przetrwałego lub nadżerkowego zapalenia stawów, co pozwala rozpocząć leczenie modyfikujące we wczesnym okresie choroby i zwiększa szansę osiągnięcia remisji [2, 3, 14]. Oprócz przedstawionych w tabeli II nowych kryteriów klasyfikacyjnych rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów, w diagnostyce laboratoryjnej tego schorzenia wykonuje się następujące podstawowe badania laboratoryjne: morfologię krwi z rozmazem, wskaźniki ostrej fazy, w tym OB i/ lub stężenie białka C-reaktywnego, oraz badanie ogólne moczu, rzadziej ocenę płynu stawowego. W monitorowaniu stanu klinicznego pacjentów pomocne są również oznaczenia aktywności aminotransferaz (AST, ALT) we krwi w celu oceny funkcji wątroby, stężenia kwasu moczowego i kreatyniny we krwi jako wskaźników wydolności nerek oraz aktywności kinazy kreatynowej we krwi, jako wskaźnika uszkodzenia miocytów w przebiegu współistniejącego zapalenia mięśni. Szczególnie, ocena funkcji wątroby i nerek u osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów jest niezbędna, ponieważ wiele stosowanych leków modyfikujących przebieg choroby ma silne działanie hepato- i nefrotoksyczne [7, 8, 15, 42]. W nowoczesnej diagnostyce laboratoryjnej, w celu rozpoznania, jak również oceny progresji zmian stawowych u osób chorych, oznacza się również autoprzeciwciała o wy- Tabela I. Radiologiczne kryteria zmian stawowych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, wg Steinbrockera [28, 41], zmodyfikowano. Okres I Okres choroby wczesny Okres II zmiany umiarkowane Okres III zmiany zaawansowane Okres IV schyłkowy Występujące objawy kliniczne Ból, obrzęk, pogrubienie zarysów stawów, sztywność poranna, w RTG nie ma typowych zmian, może występować lekka osteoporoza okołostawowa Wyżej wymienione objawy oraz zmiany okołostawowe: zaniki mięśniowe, głównie mięśni międzykostnych, glistowatych, czworogłowych uda, ruchomość ograniczona, w obrazie RTG wyraźna osteoporoza z lub bez objawów rozpoczynającej się podchrzęstnej destrukcji kości Trwałe uszkodzenia struktur stawowych, wyżej wymienione objawy bardziej nasilone, zmiany w narządach wewnętrznych, dochodzi do tzw. podwichnięć w stawach, w RTG wyraźna osteoporoza, uszkodzenia chrząstki i kości Wyżej wymienione objawy oraz występowanie zrostów włóknistych i usztywnień stawów 432

3 A. Jura-Półtorak i K. Olczyk Tabela II. Kryteria klasyfikacyjne rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowane przez American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Rheumatism (ELUAR) w 2010 roku, wg [2, 3, 14]. Kryteria rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów Oceniana populacja: Pacjenci, u których występuje klinicznie jawne zapalenie błony maziowej co najmniej 1 stawu. Pacjenci, u których zapalenia błony maziowej nie można wyjaśnić występowaniem innej choroby. Rozpoznanie różnicowe powinno obejmować takie choroby jak: toczeń rumieniowaty układowy, łuszczycowe zapalenie stawów i dna moczanowa. A. Zajęcie stawów 1 1 duży staw 2 0 pkt dużych stawów 1 pkt. 1 3 małych stawów 3 (z lub bez zajęcia dużych stawów) 2 pkt małych stawów (z lub bez zajęcia dużych stawów) 3 pkt. > 10 stawów 4 (w tym co najmniej 1 mały staw) 5 pkt. B. Serologia 5 (do klasyfikacji potrzebny jest co najmniej 1 wynik testu) Ujemny wynik RF i accp Obecne w niskim mianie RF lub accp Obecne w wysokim mianie RF lub accp C. Wskaźniki ostrej fazy (do klasyfikacji potrzebny jest co najmniej 1 wynik testu) Stężenie CRP i/ lub wartość OB w normie Stężenie CRP i/ lub wartość OB podwyższona 0 pkt. 2 pkt. 3 pkt. 0 pkt. 1 pkt. D. Czas trwania objawów choroby 6 < 6 tygodni 0 pkt. 6 tygodni 1 pkt. Pewne rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów 7 suma punktów z kategorii klasyfikacji [A D] 6 pkt. 1 obrzęk lub tkliwość w trakcie badania; można je potwierdzić, wykazując zapalenie stawów za pomocą badań obrazowych. Nie uwzględnia się stawów międzypaliczkowych dalszych, stawów nadgarstkowo-śródręcznych i stawów śródstopno-paliczkowych. 2 dotyczy stawów: barkowych, łokciowych, biodrowych, kolanowych, skokowych. 3 dotyczy stawów: śródręczno-paliczkowych, międzypaliczkowych bliższych, śródstopno-paliczkowych II V, międzypaliczkowych kciuków i stawów nadgarstka. 4 oprócz co najmniej jednego małego stawu mogą być zajęte inne małe stawy, duże stawy lub stawy niewymienione jako małe lub duże np. skroniowo-żuchwowy, barkowo-obojczykowy, mostkowo-obojczykowy itp. 5 wynik negatywny oznacza wartości wyrażone w jednostkach międzynarodowych [IU] nieprzekraczające górnej granicy normy; niskie miano oznacza wartości wyrażone w jednostkach międzynarodowych [IU] przekraczające 3-krotnie górną granicę normy; wysokie miano oznacza wartości wyrażone w jednostkach międzynarodowych [IU] przekraczające > 3-krotnie górną granicę normy. 6 podany przez chorego czas trwania podmiotowych lub przedmiotowych objawów zapalenia błony maziowej (np. ból, obrzęk, tkliwość) stawów zajętych klinicznie w chwili oceny pacjenta (niezależnie od tego czy jest on leczony). 7 pacjentów z wynikiem < 6 pkt. nie klasyfikuje się jako chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, ale należy mieć na uwadze, że mogą spełniać kryteria klasyfikacyjne w późniejszym czasie, np. podczas kolejnej oceny. accp przeciwciała przeciwko cyklicznym cytrulinowanym peptydom, RF czynnik reumatoidalny, CRP białko C- reaktywne, OB odczyn Biernackiego sokiej swoistości i czułości dla reumatoidalnego zapalenia stawów, biomarkery zapalenia błony maziowej oraz metabolizmu chrząstki stawowej i kości [15, 21, 27]. Rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów szczególnie w początkowym okresie choroby może powodować nadal duże trudności. Zbyt niska czułość i swoistość czynnika reumatoidalnego we wczesnym stadium choroby oraz stosunkowo późne wykrywanie zmian patomorfologicznych, m. in. nadżerek stawowych w obrazie radiologicznym, spowodowało poszukiwanie nowych markerów serologicznych o wysokiej czułości i swoistości, które byłyby przydatne we wczesnej diagnostyce laboratoryjnej tej choroby [15, 21, 27]. Spośród serologicznych parametrów diagnostycznych, charakterystycznych dla reumatoidalnego zapalenia stawów wymienia się m. in.: przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi anty-ccp, przeciwciała przeciwko czynnikowi okołojądrowemu (czynnik antyperinuklearny) APF, przeciwciała przeciwko keratynie AKA, przeciwciała antyfilagrynowe AFA, przeciwciała przeciwko wimentynie anty-sa, przeciwciała przeciwko kolagenowi typu II anty-cii, a ponadto przeciwciała przeciwko izomerazie glukozo-6-fosforanowej anty-gpi oraz przeciwciała przeciwko antygenom jądrowym 33 kda anty-ra 33 (Tabela IV) [15, 27]. Jednakże, m. in. ze względu na wysoką czułość i specyficzność dla reumatoidalnego zapalenia stawów, jednym z najbardziej pomocnych immunologicznych marke- 433

4 Diagnostyka i ocena aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów Tabela III. Kryteria diagnostyczne rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowane przez American College of Rheumatology (ACR, 1987), wg [4, 5, 6, 7, 31]. Kryterium Definicja 1. Sztywność poranna stawów Sztywność poranna w stawach i wokół stawów, utrzymująca się co najmniej 1 godz., do wystąpienia znacznej poprawy. 2. Zapalenie trzech lub więcej stawów Jednoczasowy obrzęk lub wysięk trzech stawów. Obecność tylko kostnego pogrubienia stawu nie spełnia kryterium (14 możliwych stawów po stronie prawej lub lewej to: PIP, MCP, nadgarstkowe, łokciowe, kolanowe, skokowe i MTP). 3. Zapalenie stawów ręki Zapalenie co najmniej jednego stawu ręki (dotyczy stawu nadgarstkowego, MCP i PIP). 4. Symetryczne zapalenie stawów Jednoczesność i jedno-imienność obustronnych zmian zapalnych stawów. Obustronne zapalenie MCP, PIP, MTP spełnia kryterium bez zachowania absolutnej symetryczności. 5. Guzki reumatoidalne Stwierdzone przez lekarza nad wyniosłościami kostnymi po stronie wyprostnej lub w okolicach stawów. 6. Obecność czynnika reumatoidalnego Metody laboratoryjne, w których odsetek dodatnich wyników w grupie kontrolnej nie przekracza 5%. 7. Zmiany radiologiczne Obecność nadżerek i osteoporozy okołostawowej zajętych stawów w przednio-tylnym radiogramie ręki lub nadgarstka. Obecność tylko osteoporozy oznacza wykluczenie. PIP staw międzypaliczkowy bliższy (proximal interphalangeal) MCP staw śródręczno-paliczkowy (matacarpophalangeal) MTP staw śródstopno-paliczkowy (matatarsophalangeal) rów w diagnostyce reumatoidalnego zapalenia stawów jest oznaczanie we krwi przeciwciał anty-ccp [15], co zostało uwzględnione w nowych kryteriach klasyfikacyjnych tej choroby (Tabela II) [2, 3, 14]. Przeciwciała anty-ccp są swoistym i czułym markerem, w szczególności w początkowym okresie reumatoidalnego zapalenia stawów, co umożliwia wczesne rozpoznanie tego schorzenia. Czułość i specyficzność przeciwciał anty-ccp przy zastosowaniu tzw. testów II generacji do oznaczania tego parametru serologicznego dla reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi, odpowiednio 80% i 98%. We wczesnym stadium choroby przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi występują u 30 60% chorych [15]. Ponadto, przeciwciała anty-ccp stwierdzane są u około 35 40% pacjentów z tzw. seronegatywną postacią (RF-), reumatoidalnego zapalenia stawów. Obecność przeciwciał anty-ccp we krwi może również poprzedzać występowanie pierwszych symptomów choroby. Zaobserwowano również, że ryzyko wystąpienia reumatoidalnego zapalenia stawów w ciągu 5 lat jest większe u osób, u których wykryto we krwi przeciwciała anty-ccp niż u osób z dodatnim RF w klasie IgM [15, 21, 42]. Przeciwciała anty-ccp są również uznawane za marker zmian zapalnych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, użyteczny w ocenie aktywności choroby oraz nasilenia zmian destrukcyjnych w tkankach stawowych. Zwłaszcza podkreśla się wartość przeciwciał anty-ccp, jako wskaźnika prognostycznego aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów. Stwierdzono, że u osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z przeciwciałami anty-ccp (+) występuje silna degradacja struktur stawowych oraz obserwuje się znaczne zmiany w obrazie radiologicznym. Ponadto, stężenie przeciwciał anty-ccp we krwi prawdopodobnie może korelować z rozwojem nadżerkowej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów [15, 21]. W ocenie progresji zmian stawowych, w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, wykorzystuje się również biomarkery zaburzeń metabolizmu chrząstki stawowej, w tym m. in. C-końcowe telopeptydy kolagenu typu II (CTX-II) lub innych fragmentów łańcucha α kolagenu typu II (C2C), oligomeryczne białko macierzy chrząstki (COMP), czy też glikoproteinę 39 (YKL-40) (Tabela V) [12, 15, 18, 21]. Biomarkery te odzwierciedlają zachodzące w chrząstce stawowej procesy syntezy i degradacji, umożliwiając tym samym wyodręb- Tabela IV. Czułość i specyficzność wybranych markerów serologicznych, wykorzystywanych w diagnostyce reumatoidalnego zapalenia stawów wg [15, 21, 27], zmodyfikowano. Rodzaj przeciwciała Czułość [%] Specyficzność Przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi % 98 % Przeciwciała przeciwko czynnikowi okołojądrowemu % % Przeciwciała przeciwko keratynie % % Przeciwciała przeciwko filagrynie % % Przeciwciała przeciwko wimentynie % % Przeciwciała przeciwko izomerazie glukozo-6-fosforanowej 64 % 98 % Przeciwciała przeciwko RA % % [%] 434

5 A. Jura-Półtorak i K. Olczyk nienie pacjentów z wysokim ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby, co pozwala u nich wcześnie zastosować, tzw. agresywne leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby. Ponadto biomarkery obrotu chrząstki stawowej mogą być niezwykle pomocne w monitorowaniu skuteczności farmakologicznego leczenia osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów [12, 15, 18]. Wśród wskaźników stanu zapalnego błony maziowej w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, wymienia się m. in.: białko C-reaktywne, kwas hialuronowy, glikoproteinę 39 oraz metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej, w tym MMP-1 i MMP-3 oraz ich tkankowe inhibitory (TIMP-1 i TIMP-2) (Tabela V) [12, 15]. Badania obrazowe stanowią bardzo istotny element diagnostyki reumatoidalnego zapalenia stawów i pełnią ważną rolę, zarówno w diagnozowaniu, jak i monitorowaniu przebiegu tej choroby. Do badań obrazowych zalicza się m. in.: badanie radiologiczne, ultrasonografię oraz rezonans magnetyczny [34]. Ultrasonografia oraz rezonans magnetyczny są dokładnymi technikami obrazowania m. in.: zapalenia błony maziowej. Ponadto, umożliwiają również wykrycie zmian części korowej kości oraz nadżerek, znacznie wcześniej niż ma to miejsce w badaniu radiologicznym. W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów dochodzi do upośledzenia funkcji narządu ruchu, co w konsekwencji prowadzi do pogorszenia jakości życia pacjentów i wystąpienia trwałej niepełnosprawności. W związku z powyższym, wszystkie zalecenia dotyczące postępowania u osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, zwracają szczególną uwagę na stałe monitorowanie aktywności tej choroby. Ocena aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów Ocena aktywności choroby pozwala określić aktualny stan pacjenta oraz efektywność zastosowanej przez lekarza farmakoterapii. Jest to niezwykle istotne, ponieważ długotrwale utrzymująca się wysoka aktywność choroby prowadzi do szybkiej degradacji stawów, rozwoju zmian radiologicznych, postępu zmian narządowych oraz ograniczenia sprawności fizycznej pacjenta. Do najczęściej stosowanych metod oceny aktywności choroby należą m. in.: wskaźniki oceny stawów, w tym współczynnik stawowy Ritchiego (Ritchie Artcular Index, RAI) lub współczynnik stawowy Lansbury ego Tabela V. Biomarkery metabolizmu kości, chrząstki stawowej oraz błony maziowej, wykorzystywane w diagnostyce reumatoidalnego zapalenia stawów wg [12, 15], zmodyfikowano. Typ tkanki Markery syntezy Markery degradacji Kości Kolagen typu I N i C - końcowe propeptydy prokolagenu typu I (PINP, PICP) Pirydynolina (PYD) Deoksypirydynolina (DPD) C i N - usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (CTX-I, NTX-I) Białka niekolagenowe Chrząstka stawowa Kolagen typu II Osteokalcyna (BGP) Frakcja kostna fosfatazy alkalicznej (BALP) N i C - końcowe propeptydy prokolagenu typu II (PIINP, PIICP) Sjaloproteina kostna (BSP) Winianooporna fosfataza kwaśna (TRAP) Pirydynolina (PYD) C-usieciowane telopeptydy kolagenu typu II (CTX-II) Fragmenty łańcucha α kolagenu typu II (C2C) Agrekan Siarczan chondroityny (epitopy 846, 3B3 7D4) Fragmenty białek rdzeniowych Siarczan keratanu (epitopy 5D4, ANP9) Białka niekolagenowe Błona maziowa Kolagen typu III Glikoproteina 39 (YKL-40) N - końcowe propeptydy kolagenu typu III (PIIINP) Oligomeryczne białko macierzy chrząstki (COMP) Pirydynolina (PYD) C i N - usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (CTX-I, NTX-I) Glukozylo-galaktozylo-pirydynolina (Glc-Gal-PYD) Gilkozoaminoglikany i białka niekolagenowe Kwas hialuronowy Glikoproteina 39 (YKL-40) Oligomeryczne białko macierzy chrząstki (COMP) Metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej i ich tkankowe inhibitory MMP-1, MMP-2, MMP-3 MMP-9 TIMP-1, TIMP-2 435

6 Diagnostyka i ocena aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów [41]. W obu wymienionych wyżej wskaźnikach określa się w punktach liczbę zajętych stawów i stopień aktywności choroby. Współczynnik stawowy Ritchiego to punktowa skala oceny bolesności stawów, używana m. in. do obliczenia indeksu aktywności choroby w reumatoidalnym zapaleniu stawów (Disease Activity Score, DAS, DAS28). We wskaźniku RAI wykorzystuje się czteropunktową skalę bolesności stawu w reakcji na ucisk, przyznając odpowiednie punkty [41]. Wskaźnik aktywności choroby (DAS, DAS28) jest indeksem opracowanym w Nijmegen (Holandii), w latach 90 XX wieku, oceniającym aktualną aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów [11, 30, 41]. Seryjne oceny indeksu DAS związane są ze zmianami w funkcji fizycznej i destrukcji stawów. Bolesność uciskową i obrzęk stawów mierzy się oddzielnie, ponieważ parametry te dostarczają różnych informacji. I tak, bolesność uciskowa stawu koreluje z bólem, obrzęk natomiast ze wskaźnikami ostrej fazy, w tym wartością OB i stężeniem białka C-reaktywnego oraz progresją zmian radiologicznych [30, 41]. Na podstawie wskaźnika DAS, Europejska Liga do Walki z Reumatyzmem (EULAR) opracowała kryteria skuteczności leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów [11, 30, 41]. Do obliczenia indeksu DAS potrzebna jest znajomość takich parametrów, jak: liczba bolesnych stawów, wyliczona na podstawie współczynnika stawowego RAI (wartości od 0 do 78), liczba obrzękniętych stawów (s swollen, wartości od 0 do 44) gdzie ocenia się 10 stawów międzypaliczkowych bliższych, 10 stawów śródręczno-paliczkowych, 2 stawy nadgarstkowe, 2 stawy łokciowe, 2 stawy barkowe, 2 stawy kolanowe, 10 stawów śródstopno-paliczkowych, 2 stawy skokowe, 2 stawy mostkowo-obojczykowe i 2 stawy skroniowo-żuchwowe, oraz wartość OB, podaną w mm/ godz., i ocena ogólnego stanu zdrowia lub ocena aktywności choroby, dokonana przez pacjenta, wyrażona za pomocą skali VAS (wartości od 0 do 100 w mm) [30, 41]. Podstawiając wszystkie wyżej wymienione parametry do wzoru można obliczyć wartość wskaźnika DAS [11, 41]: DAS = 0,56 x (RAI) + 0,065 x (s 44) + 0,33 x ln(ob) + 0,0072 x (VAS) Uzyskany w powyższy sposób wynik odzwierciedla aktywność choroby u osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Zgodnie z wytycznymi EULAR, wyróżnia się następujące aktywności choroby, wyrażone indeksem DAS [11, 30]: duża aktywność choroby DAS > 3,7 średnia aktywność choroby 3,7 > DAS > 2,4 niska aktywność choroby 2,4 > DAS > 1,6 remisja choroby DAS < 1,6 Jednakże, w praktyce klinicznej zazwyczaj używa się wskaźnika DAS 28, który stanowi uproszczoną wersję indeksu DAS i ma taką samą wartość kliniczną [30, 41]. Odmianą indeksu DAS 28 jest tzw. DAS 28-CRP, gdzie zamiast parametru OB ocenia się stężenie białka C-reaktywnego we krwi. Wartość stężenia białka C-reaktywnego odpowiada krótszym zmianom aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, podczas gdy wartość OB odzwierciedla aktywność choroby w okresie ostatnich kilku tygodni. DAS 28-CRP oblicza się na przy użyciu niżej przedstawionego wzoru [41]: DAS 28-CRP = 0,56 x (t 28) + 0,28 x (s 28) + 0,36 x ln(crp +1) + 0,014 x (VAS)+ 0,96 gdzie: t 28 liczba bolesnych stawów spośród 28 możliwych (wartości od 0 do 28); s 28 liczba obrzękniętych stawów spośród 28 możliwych (wartości od 0 do 28); ln CRP logarytm naturalny z wartości białka C-reaktywnego [mg/l]; VAS wizualna skala analogowa aktywności choroby ocena ogólnego stanu zdrowia dokonana przez pacjenta wyrażona w mm na skali od 0 do 100 mm, w którym: 0 oznacza całkowity brak aktywności choroby, 100 mm najwyższa aktywność choroby Do badań oceny stopnia wydolności czynnościowej pacjenta w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów oprócz klasyfikacji wg Steinbrockera wykorzystuje się również tzw. kwestionariusz oceny stanu zdrowia (Health Assessment Questionaire, HAQ) [8, 41]. Natomiast wizualna skala analogowa (Visual Analog Scale, VAS) używana jest w przypadkach, kiedy istnieje potrzeba, aby pacjent ocenił w sposób ilościowy na specjalnej skali o wartościach od 0 do 100 mm (0 brak bólu, 100 ból trudny do zniesienia), aktywność swojej choroby lub ogólny swój stan zdrowia [8, 41]. Wskaźnik aktywności choroby w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (Rheumatoid Arthritis Disease Activity, RADAI) [32, 41] jest indeksem łączącym zarówno obecną, jak i retrospektywną aktywność choroby, ból, poranną sztywność oraz pomiar stawów. RADAI to krótki kwestionariusz, łatwy w użyciu, wiarygodny i bardzo czuły w wychwytywaniu zmian aktywności choroby [10, 32]. Całkowita remisja w reumatoidalnym zapaleniu stawów oznacza zahamowanie progresji choroby dzięki stosowaniu odpowiednich leków lub w sposób samoistny. Remisja w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów występuje stosunkowo rzadko i stanowi optymalny efekt zastosowanej farmakoterapii [16, 30, 39]. Remisja u osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wg Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (American Rheumatism Association, ARA) występuje wtedy, gdy zostanie spełnionych przynajmniej 5 z przedstawionych w tabeli VI kryteriów, przez okres nie krótszy niż dwa kolejne miesiące [20, 29]. Remisję w reumatoidalnym zapaleniu stawów można również wyrazić za pomocą wskaźnika DAS lub DAS 28. I tak, remisję tego schorzenia stwierdza się wtedy, gdy DAS < 1,6 lub DAS 28 < 2,6 [9, 16, 20, 29, 30, 41]. W ocenie aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów mogą być również pomocne oznaczenia niektórych biochemicznych markerów zaburzeń metabolizmu chrząstki sta- 436

7 A. Jura-Półtorak i K. Olczyk Tabela VI. Kryteria remisji reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowana przez American Rheumatism Association (ARA), wg [20, 29]. L. p. Kryteria 1. Sztywność poranna < 15 min. 2. Brak zmęczenia 3. Brak w wywiadzie bólu stawów 4. Brak tkliwości stawów lub też bólu przy ruchu 5. Brak obrzęku tkanek miękkich w stawach i pochewkach ścięgnistych 6. Wartość OB dla mężczyzn < 30 mm/godz., dla kobiet < 20 mm/godz. wowej, w tym COMP, czy glikoproteiny 39 oraz wskaźników stanu zapalnego błony maziowej, np. MMP-3 (Tabela V) [12, 15]. COMP uważany jest za bardzo czuły biochemiczny wskaźnik degradacji chrząstki stawowej, którego stężenie koreluje m. in. z aktywnością i natężeniem procesów degradacji chrząstki, wyrażonym wczesnym występowaniem nadżerek oraz wzrostem wartości OB i stężenia białka C-reaktywnego we krwi. Ponadto, COMP oznaczany we krwi lub płynie stawowym może być pomocny w monitorowaniu skuteczności terapii z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby [12, 15]. Glikoproteinę 39 można uważać zarówno za wskaźnik aktywności procesu zapalnego, jak i biochemiczny parametr degradacji chrząstki stawowej, pomocny w ocenie aktywności choroby. Wykazano, że u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów stężenie omawianego białka dodatnio koreluje ze wskaźnikiem Larsena, oceniającym radiologicznie uszkodzenie stawów, a pacjenci ze stale podwyższonym stężeniem glikoproteiny 39 mają znacznie większe uszkodzenie stawów niż chorzy, u których jej stężenie zmniejszyło się podczas farmakoterapii. Stężenie glikoproteiny 39 w surowicy i płynie stawowym dodatnio koreluje ze stężeniem wskaźników stanu zapalnego, w tym białka C-reaktywnego i OB, co wskazuje, że omawiany parametr nie tylko odzwierciedla zwiększony metabolizm chrząstki stawowej ale również wskazuje na stan zapalny, toczący się w błonie maziowej [12, 38]. W degradacji macierzy pozakomórkowej chrząstki stawowej biorą udział m. in. metaloproteinazy macierzowe, w tym MMP-1, MMP-3 i MMP-9. Obecność metaloproteinaz stwierdza się nie tylko w maziówce stawowej, płynie stawowym, ale również we krwi pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. W badaniach wykazano korelację pomiędzy stężeniem MMP-1, MMP-3, MMP-9 w płynie stawowym a nasileniem procesu zapalnego w błonie maziowej [19, 33]. MMP-3 jest swoistym markerem zapalnym błony maziowej. Oznaczenie MMP-3 we krwi chorych na reumatoidalne zapalenie stawów jest użytecznym biochemicznym wskaźnikiem do prognozowania przebiegu choroby oraz może być pomocne w ocenie skuteczności leczenia [12, 19, 33]. Stwierdzono, że wysokie stężenie MMP-3 we krwi we wczesnym reumatoidalnym zapaleniu stawów, dodatnio koreluje ze znaczną degradacją komponentów macierzy pozakomórkowej tkanki chrzęstnej oraz zwiększoną progresją choroby oraz stanowi niezależny czynnik ryzyka obok predyspozycji genetycznych, stężenia białka C-reaktywnego i RF [12, 19, 33]. Wykazano również związek pomiędzy wysokim stężeniem MMP-3 a szybszym rozwojem nadżerek stawowych, oraz zależność między stężeniem MMP-3 a stężeniem CRP i aktywnością zapalenia błony maziowej [33]. Podsumowanie Nowoczesna diagnostyka laboratoryjna reumatoidalnego zapalenia stawów i ocena aktywności procesu chorobowego, oparta na oznaczaniu parametrów serologicznych, jak również biomarkerów metabolizmu chrząstki i biochemicznych wskaźników stanu zapalnego we krwi, moczu i/lub w płynie stawowym, powinna być znacznie szerzej rozpowszechniona. Pozwoli to na wczesne rozpoznanie reumatoidalnego zapalnie stawów i szybkie włączenie do farmakoterapii leków modyfikujących przebieg choroby, w tym leków biologicznych, co zapobiegnie destrukcji stawowej i niepełnosprawności. Piśmiennictwo 1. Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2005; 4: Aletaha D, Neogi T, Silman AJ i wsp rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010; 69: Aletaha D. Neogi T, Silman AJ i wsp rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010; 62: Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA i wsp. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: Banal F, Dougados M, Combescure C i wsp. Sensitivity and specificity of the American College of Rheumatology 1987 criteria for the diagnosis of rheumatoid arthritis according to disease duration: a systematic literature review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2009; 68: Barancewicz-Łosek M, Berny-Moreno J. Zmiany skórne w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Post Derm Alergol XXI 2004; 6: Filipowicz-Sosnowska A, Przygodzka M. Diagnostyka wczesnego reumatoidalnego zapalenia stawów (rzs) w świetle współczesnych danych. Przew Lek 2001; 4: Filipowicz-Sosnowska A, Stanisławska-Biernat E, Zubrzycka- Sienkiewicz A. Reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia 2004; 42: Fransen J, Creemers MC, Van Riel PL. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: Fransen J, Langenegger T, Michel BA i wsp. Feasibility and validity of the RADAI, a self-administered rheumatoid arthritis disease activity index. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Rheum Dis Clin North Am 2009; 35: 437

8 Diagnostyka i ocena aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów Garnero P, Geusens P, Landewe R. Biochemical markers of joint tissue turnover in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: S54-D Hollar CB, Jorizzo JL. Rheumatoid arthritis. In: Cutaneous manifestations of rheumatic diseases. Sontheimer RD, Provost TT (ed.). Second edition, Lippincott Williams and Wilkins, 2004: Jura-Półtorak A, Olczyk K. Farmakoterapia reumatoidalnego zapalenia stawów. Farm Przegl Nauk 2010; 12: Kuligowska M, Odrowąż-Sypniewska G. Nowe standardy laboratoryjne w diagnostyce i monitorowaniu progresji zmian kostno-stawowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Voice 2007; 2: Landewé R, van der Heijde D, van der Linden S i wsp. Twentyeight-joint counts invalidate the DAS28 remission definition owing to the omission of the lower extremity joints: a comparison with the original DAS remission. Ann Rheum Dis 2006; 65: Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001; 358: Lis KK. Ctx-II jako nowy wskaźnik degradacji chrząstki stawowej. Studia Med 2008; 9: Mamehara A, Sugimoto T, Sugiyama D i wsp. Serum matrix metalloproteinase-3 as predictor of joint destruction in rheumatoid arthritis, treated with non-biological disease modifying antirheumatic drugs. Kobe J Med Sci 2010; 56 E98-E Mäkinen H, Kautiainen H, Hannonen P i wsp. Is DAS28 an appropriate tool to assess remission in rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2005; 64: Marcelletti J, Nakamura R. Assessment of serological markers associated with rheumatoid arthritis. Diagnostic autoantibodies and conventional disease activity markers. Clin Appl Immun Rev 2003; 4, Matyska-Piekarska E, Łuszczewski A, Łącki J i wsp. Rola stresu oksydacyjnego w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. Postepy Hig Med Dosw 2006; 60: Olewicz-Gawlik A, Hrycaj P. Jakość życia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów badania własne i przegląd literatury. Reumatologia 2007; 45: Onozaki K. Etiological and biological aspects of cigarette smoking in rheumatoid arthritis. Inflamm Allergy Drug Targets 2009; 8: Orozco G, Barton A. Update on the genetic risk factors for rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol 2010; 6: Orozco G, Rueda B, Martin J. Genetic basis of rheumatoid arthritis. Biomed Pharmacother 2006; 60: Pincus T, Sokka T. Laboratory tests to assess patients with rheumatoid arthritis: advantages and limitations. Rheum Dis Clin North Am 2009; 35: Pincus T. The American College of Rheumatology (ACR) core data set and derivative patient only indices to assess rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: Ranganath VK, Khanna D, Paulus HE. ACR remission criteria and response criteria. Clin Exp Rheumatol 2006; 24: S Ringold S, Singer NG. Measures of disease activity in rheumatoid arthritis: a clinician s guide. Curr Rheum Rev 2008; 4: Saraux A, Berthelot JM, Chalès G i wsp. Ability of the American College of Rheumatology 1987 criteria to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis and classification of these patients two years later. Arthritis Rheum 2001; 44: Stucki G, Liang MH, Stucki S i wsp. A self-administered rheumatoid arthritis disease activity index (RADAI) for epidemiologic research. Psychometric properties and correlation with parameters of disease activity. Arthritis Rheum 1995; 38: Tchetverikov I, Ronday HK, van El B. MMP profile in paired serum and synovial fluid samples of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 63: Tłustochowicz W, Brzosko M, Filipowicz-Sosnowska A i wsp. Stanowisko Zespołu Ekspertów Konsultanta Krajowego ds. Reumatologii w sprawie diagnostyki i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia 2008; 46: Tobón GJ, Youinou P, Saraux A. The environment, geo-epidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. J Autoimmun 2010; 9: A288-A Trefler J, Paradowska-Gorycka A, Matyska-Piekarska E i wsp. Wpływ czynników genetycznych na rozwój i ciężkość przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów część I. Pol Merk Lek 2009; 27: Trefler J, Paradowska-Gorycka A, Łącki JK. Wpływ czynników genetycznych na rozwój i ciężkość przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów część II. Pol Merk Lek 2009; 27: Wcisło-Dziadecka D, Kotulska A, Kucharz EJ. Ludzka chrząstkowa glikoproteina 39 budowa, funkcja biologiczna i przydatność w diagnostyce. Reumatologia 2005; 43: Wells GA, Boers M, Shea B i wsp. Minimal disease activity for rheumatoid arthritis: a preliminary definition. J Rheumatol 2005; 32: Wisłowska M, Jakubicz D, Olczyk-Wrochna K. Znaczenie układu OPG/RANKL/ RANK w destrukcji kości w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia 2009; 47: Wisłowska M, Kalińska I, Olczyk-Kwiecień B. Stare i nowe metody oceny aktywności choroby, stopnia uszkodzenia tkanek i utraty funkcji w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Prob Lek 2006: 45: Zimmermann-Górska I. Reumatologia kliniczna. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; Zaakceptowano do publikacji: Adres do korespondencji: Katedra i Zakład Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Sosnowiec, ul. Jedności 8 Tel. (32) ajura@sum.edu.pl 438