Optymalizacja leczenia nerkozastêpczego przy pomocy przeszczepienia nerki

Transkrypt

1 Optymalizacja leczenia nerkozastêpczego przy pomocy przeszczepienia nerki Przeszczepianie nerek uwa ane jest za najlepszy sposób leczenia chorych z Przewlek³¹ Chorob¹ Nerek (PChN), jednak liczba przeszczepieñ nerek, tak w Polsce jak i w innych regionach, jest wci¹ niewystarczaj¹ca. Tak e uzyskiwane czasy prze ycia przeszczepionych nerek nie poprawiaj¹ siê znacz¹co w ostatnich latach. Odpowiednie dzia³anie w niektórych obszarach zwi¹zanych z leczeniem chorych przeszczepianiem nerek mo e przynieœæ korzystne zmiany. Do dzia³añ takich mo na zaliczyæ: zwiêkszenie liczby przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych, które zapewniaj¹ najlepsze wyniki odleg³e dla biorców, skuteczniejsze pozyskiwanie ywych dawców, co nie tylko pozwoli na przeszczepy wyprzedzaj¹ce, ale zapewnia narz¹dy znacznie lepszej jakoœci, w porównaniu do dawców zmar³ych. Kolejnym dzia³aniem mo e byæ zapewnienie dostêpu do transplantacji chorym starszym i w podesz³ym wieku, które mo e poprawiæ ich prze ycie i jakoœæ ycia. Bardzo du e znaczenie ma dobór optymalnego sposobu leczenia immunosupresyjnego z wykorzystaniem schematów o najwy szej skutecznoœci przy jednoczeœnie jak najmniejszej toksycznoœci. Generyczne leki immunosupresyjne wprowadzone do leczenia w ostatnich latach przyczyniaj¹ siê do redukcji kosztów, co mo e stanowiæ przyczynek do zwiêkszenia bud etu programów transplantacyjnych i objêcia takim leczeniem wiêkszej grupy chorych. Nale y jednak pamiêtaæ, e leki te musz¹ spe³niaæ kryteria biorównowa noœci i zmiana preparatów oryginalnych na generyczne musi byæ przeprowadzona pod nadzorem lekarza specjalisty. (NEFROL. DIAL. POL. 2012, 16, ) Optimalization of renal replacement therapy by kidney transplantation PRACE POGL DOWE Andrzej CHAMIENIA 1,2 Alicja DÊBSKA ŒLIZIEÑ 1 Boles³aw RUTKOWSKI 1 1 Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych, Gdañski Uniwersytet Medyczny Kierownik: Prof. dr hab. med. Boles³aw Rutkowski 2 Zak³ad Pielêgniarstwa Ogólnego Katedry Pielêgniarstwa, Gdañski Uniwersytet Medyczny. Kierownik: Dr n. med. Andrzej Chamienia S³owa kluczowe: przeszczep wyprzedzaj¹cy przeszczepienie od dawcy ywego starsi biorcy przeszczepów leczenie immunosupresyjne generyczne leki immunosupresyjne Key words: preemptive transplantation living kidney donor transplantation elderly kidney transplant recipients immunosuppression generic immunosuppresive drugs Transplantation is considered the best treatment for Chronic Kidney Disease (CKD) patients, however the number of transplantations both in Poland and other regions is still insufficient. In addition the survival of renal allografts has not improved significantly in recent years. Activity in selected areas of renal transplant programme may lead to favourable changes. Increasing the number of preemptive transplantations and recruitment of living donors may improve long term outcomes. Better access of elderly CKD patients to transplantation may prolong their lives and increase their quality of life. The choice of optimal immunosupression is crucial to the success of transplant programmes. Immunosupressive regimens of highest efficacy and, at the same time, lowest possible toxicity should be sought, with the utilization of new classes of drugs. Introduction of generics into the field of renal transplantation may lead to substantial savings for healthcare providers and contribute to increased numbers of transplants. However it must be remembered, that those drugs must fulfill strict bioequivalence criteria and switch to new formulations of immunosupressants must be carefully supervised by trained professionals. (NEPHROL. DIAL. POL. 2012, 16, ) Wstêp Przeszczepianie nerek uwa ane jest za najlepszy sposób leczenia chorych z Przewlek³¹ Chorob¹ Nerek (PChN), zapewniaj¹cy im zarówno d³u sze prze ycie, jak te lepsz¹ jakoœæ ycia. Jednak wobec rosn¹cej liczby pacjentów z PChN, co wynika m.in. ze starzenia siê spo³eczeñstwa oraz wzrostu czêstoœci zachorowañ na cukrzycê i nadciœnienie têtnicze, liczba przeszczepieñ i czas prze ycia przeszczepionych nerek s¹ wci¹ niezadowalaj¹ce. Rodzi to koniecznoœæ wnikliwego spojrzenia na aktualn¹ praktykê kliniczn¹ i wdro enia zmian, które przyczyni¹ siê do lepszego wykorzystania potencja³u tej metody leczenia w ró nych grupach chorych. W tej pracy na podstawie w³asnych doœwiadczeñ oraz danych z piœmiennictwa przedstawiamy wybrane aspekty optymalizacji leczenia przeszczepieniem nerki, takie jak wybór optymalnego czasu przeszczepu, wykorzystanie dawców ywych, mo liwoœæ przeszczepiania chorych w wieku starszym oraz dobór najbardziej odpowiedniego leczenia immunosupresyjnego z uwzglêdnieniem leków generycznych, których stosowanie powoduje obni enie kosztów leczenia. Adres do korespondencji: Andrzej Chamienia Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych, Gdañski Uniwersytet Medyczny ul. Dêbinki 7, Gdañsk Tel , Fax chamien@gumed.edu.pl 164 A. Chamienia i wsp.

2 Wybór najkorzystniejszego czasu przeszczepu - wyprzedzaj¹ce przeszczepianie nerek Jednym z wa nych czynników wp³ywaj¹cych na wyniki przeszczepiania nerek jest czas trwania Przewlek³ej Choroby Nerek (PChN), a w szczególnoœci czas dializy przed przeszczepieniem. Dostêpne dane rejestrowe, jak równie obserwacje poszczególnych oœrodków transplantacyjnych wskazuj¹, e czas dializoterapii przed transplantacj¹ wp³ywa na ryzyko wyst¹pienia opóÿnionej funkcji graftu ((ang. Delayed Graft Function-DGF) i istotnie pogarsza wyniki odleg³e. Wp³yw ten jest najbardziej zauwa- alny dla pacjentów dializowanych d³u ej ni 6 miesiêcy, chocia czêœæ publikacji wskazuje na fakt, e nawet krótszy czas dializ mo e mieæ niekorzystne nastêpstwa dla póÿniejszej transplantacji. Wiêkszoœæ opublikowanych badañ wskazuje tak e na wiêksze ryzyko zgonu pacjentów dializowanych w porównaniu do grupy chorych przeszczepionych. Jedynie w okresie oko³ooperacyjnym ryzyko zgonu jest wy sze u chorych poddanych zabiegowi przeszczepienia [34, 48, 59, 62]. Istotny wp³yw na ryzyko zgonu chorych z PChN w okresie przeddializacyjnym i po rozpoczêciu dializ ma czas objêcia wysokospecjalistyczn¹ opiek¹ nefrologiczn¹. Najwiêksze korzyœci odnosz¹ chorzy obci¹- eni dodatkowymi schorzeniami, takimi jak cukrzyca i choroba sercowo-naczyniowa, oraz chorzy w starszym wieku. Wiele opublikowanych badañ ocenia³o wp³yw czasu rozpoczêcia leczenia nerkozastêpczego na prze ycie pacjentów, jednak w wiêkszoœci nie potwierdzono znacz¹cych korzyœci z wczeœniejszego w³¹czenia chorych do programów dializacyjnych. W zwi¹zku z tym nale y stwierdziæ, e brak jest dostatecznych podstaw do ustalenia œcis³ych kryteriów rozpoczêcia leczenia np. na podstawie wyliczonych czy mierzonych klirensów kreatyniny (egfr) i w ka dym przypadku, oprócz danych laboratoryjnych, nale y wnikliwie oceniæ stan kliniczny chorego i obecnoœæ powik³añ i chorób wspó³istniej¹cych, w szczególnoœci cukrzycy [11, 56, 83, 84]. Jednym z dzia³añ maj¹cych na celu zmniejszenie wp³ywu dializoterapii na odleg³e wyniki przeszczepienia oraz zmniejszenie œmiertelnoœci wœród pacjentów po transplantacji jest program przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych (ang. pre-emptive transplantation), definiowanych jako wykonane przed rozpoczêciem leczenia hemodializ¹ lub dializ¹ otrzewnow¹. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych z PChN, kwalifikowanych do leczenia nerkozastêpczego, brak jest dostatecznych danych odnoœnie stopnia zaawansowania PChN, przy którym najlepiej wykonaæ przeszczep wyprzedzaj¹cy. Zgodnie z obowi¹zuj¹cymi w Polsce zaleceniami chory mo e byæ kwalifikowany do takiego przeszczepu, je eli stwierdzono chorobê nerek o przewlek³ym i postêpuj¹cym przebiegu oraz egfr poni ej 15 ml/min/ 1,73m 2 (lub poni ej 20 ml/min/1,73m 2 u chorych z nefropati¹ cukrzycow¹). Dane z piœmiennictwa wskazuj¹ jednak na sta³¹ tendencjê do wzrostu wielkoœci egfr, przy którym wykonywane s¹ wyprzedzaj¹ce transplantacje [37]. Interesuj¹c¹ analizê charakterystyki pacjentów zg³oszonych na listê oczekuj¹cych przed rozpoczêciem dializ i prawdopodobieñstwa przeszczepu wyprzedzaj¹cego przedstawili badacze z Cleveland. Spoœród wielu czynników zwi¹zanych z szansami na przeszczepienie (wiek, p³eæ, rasa, status spo³eczny, wykszta³cenie i miejsce zamieszkania) zwrócili oni uwagê na fakt, e pacjenci z wy szym poziomem egfr w chwili zg³oszenia mieli znacz¹co wiêksze szanse na wyprzedzaj¹cy przeszczep niezale nie od rodzaju dawcy ( ywego lub zmar³ego). Wskazuje to ponownie na znaczenie odpowiednio wczesnego przekazywania chorych do opieki nefrologa na ich dalsze losy [27]. Wiêkszoœæ opublikowanych badañ wskazuje na lepsze krótko i d³ugo-terminowe wyniki przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych, w porównaniu do przeszczepieñ wykonywanych u pacjentów uprzednio dializowanych, szczególnie w przypadku d³ugiego czasu dializ. W szczególnoœci zwraca siê uwagê na ni sz¹ czêstoœæ DGF i koniecznoœci dializ bezpoœrednio po przeszczepieniu, niektórzy autorzy stwierdzili równie mniejsz¹ czêstoœæ subklinicznego ostrego odrzucania po 6 miesi¹cach od przeszczepu [50, 78]. W analizie przeszczepieñ pre-emptive w naszym oœrodku uzyskano podobne wyniki, w szczególnoœci, je eli chodzi o czêstoœæ DGF. Czynnikami sprzyjaj¹cymi dla przeszczepu wyprzedzaj¹cego by³y: m³odszy wiek, wy szy stopieñ edukacji i aktywnoœæ zawodowa, dawca ywy i d³u szy czas specjalistycznej opieki nefrologicznej [16]. Podobne wyniki uzyskano bior¹c pod uwagê tylko przeszczepienia od dawców zmar- ³ych i analizuj¹c pary, w których drug¹ nerkê otrzyma³ chory dializowany [18]. Wyniki z piœmiennictwa, a tak e nasze w³asne doœwiadczenia wskazuj¹ na bardzo dobre wyniki przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych. Ta opcja leczenia powinna byæ oferowana wszystkim pacjentom pozostaj¹cym pod opiek¹ nefrologa jako równorzêdna do dializoterapii. Jak najwczeœniejsze zg³oszenie na listê oczekuj¹cych istotnie zwiêksza szanse pacjenta na przeszczepienie wyprzedzaj¹ce. Bior¹c pod uwagê dostêpne dane dotycz¹ce przewagi przeszczepienia wyprzedzaj¹cego w przypadku pierwszej transplantacji, nale a³oby spodziewaæ siê podobnych wyników w przypadku retransplantacji. Jednak e Goldfarb-Rumyantzev i wsp. w opublikowanej analizie retrospektywnej danych ze Stanów Zjednoczonych wykazali gorsze wyniki prze ycia przeszczepu (ale nie pacjentów) w przypadku wyprzedzaj¹cej retransplantacji w porównaniu do ponownych przeszczepieñ wykonanych po okresie dializoterapii [35]. Optymalny wybór dawcy - przeszczepianie od dawców ywych Dawca zmar³y Wiêkszoœæ danych pochodz¹cych z rejestrów europejskich i amerykañskich wskazuje na znacz¹cy wzrost wieku zmar³ych dawców nerek akceptowanych do pobrania narz¹dów w ostatnich latach. Podobne dane dotycz¹ równie Polski [2, 26, 88]. Wzrastaj¹cy wiek dawców niesie ze sob¹ pogorszenie jakoœci przeszczepianych nerek. Wraz z wiekiem dochodzi do rozwoju przewlek³ych zmian w nerkach, takich jak zmniejszenie liczby czynnych nefronów, w³óknienie œródmi¹ szu i zmiany naczyniowe. Prowadzi to do pogorszenia czynnoœci nerek, wyra aj¹ce siê podwy szeniem poziomu kreatyniny w osoczu i obni eniem wartoœci wyliczonego lub mierzonego klirensu kreatyniny. Zmniejszeniu ulega tak e rezerwa nerkowa, zapewniaj¹ca adaptacjê narz¹dów do zmieniaj¹cych siê warunków œrodowiskowych. Przewlek³e zmiany nasilane s¹ przez wspó³istniej¹ce obci¹ enia, takie jak nadciœnienie têtnicze, mia d yca naczyñ têtniczych i cukrzyca. Przewlek³e zmiany strukturalne i czynnoœciowe zwiêkszaj¹ podatnoœæ pobranych nerek na uszkodzenie zwi¹zane z niedokrwieniem i reperfuzj¹ oraz przechowywaniem w niskich temperaturach [86]. Wyniki badañ obserwacyjnych, jak równie dane rejestrowe jednoznacznie wskazuj¹, e wiek dawcy jest niezale nym czynnikiem rokowniczym prze ycia nerki przeszczepionej w d³u szym czasie [1, 74]. U biorców nerek od starszych dawców czêœciej obserwuje siê opóÿnione podjêcie funkcji graftu i ostre odrzucanie, co wi¹zane jest miêdzy innymi ze zwiêkszon¹ wra liwoœci¹ tych narz¹dów na czynniki uszkadzaj¹ce i ekspresj¹ antygenów HLA i moleku³ adhezyjnych na komórkach œródb³onków naczyniowych. Dodatkowo wiele oœrodków przeszczepiaj¹cych w coraz wiêkszym zakresie akceptuje dawców o tzw. rozszerzonych kryteriach (ang. Extended Criteria Donor-ECD). Grupa ta obejmuje dawców w wieku >60 lat oraz dawców w grupie wiekowej lat z chorobami wspó³istniej¹cymi, takimi jak nadciœnienie têtnicze, udar mózgu jako przyczyna zgonu oraz obni ony wyjœciowy klirens kreatyniny. Szczególn¹ grupê dawców ECD stanowi¹ dawcy po zatrzymaniu kr¹ enia (ang. Non Heart Beating Donor-NHBD) [77]. Ta kategoria dawców nie jest w chwili obecnej akceptowana w Polsce. U biorców nerek od dawców ECD, czêœciej nawet ni w przypadku dawców starszych, spodziewaæ siê nale y wyst¹pienia DGF, a nawet braku podjêcia funkcji przez przeszczepion¹ nerkê. W niektórych oœrodkach wykonuje siê tzw. biopsjê zerow¹, która w przypadku dawców wysokiego ryzyka oceniana jest przed ostateczn¹ decyzj¹ o u yciu narz¹dów do przeszczepienia; w przypadku stwierdzenia zaawansowanych zmian histopatologicznych nerek takich siê nie przeszczepia. Nieliczne oœrodki w takich przypadkach decyduj¹ siê na jednoczasowe przeszczepienie dwóch nerek jednemu biorcy. Zabieg taki jest znacznie bardziej skomplikowany i niesie zwiêkszone ryzyko powik³añ, g³ównie naczyniowych, jak zakrzepica têtnicza i ylna. Publikowane wyniki odleg³e s¹ gorsze ni w przypadku przeszczepu pojedynczej nerki [15, 22]. Trzeba jednak podkreœliæ, e nawet w przypadku narz¹dów pochodz¹cych od dawców ECD niedawne publikacje wskazuj¹ na poprawê prze ycia biorców w porównaniu do pacjentów dializowanych pozostaj¹cych na liœcie oczekuj¹cych. Prze ycie biorców jest jednoczeœnie porównywalne z grup¹ pacjentów poddanych standardowej terapii, obejmuj¹c¹ ³¹cznie pacjentów pozostaj¹cych na liœcie oczekuj¹cych (dializowanych) i biorców nerek od dawców nie-ecd. Korzyœci te s¹ najbardziej zaznaczone w Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 4 165

3 grupie pacjentów w wieku >40 lat i z cukrzyc¹, a tak e w Centrach Transplantacyjnych o najd³u szym okresie oczekiwania. Chocia badanie to oparte jest na danych ze Stanów Zjednoczonych, sugerowany przez autorów algorytm pomocny w decyzji o akceptacji dawcy ECD przez biorcê, mo e byæ przydatny tak e w innych krajach [64]. Wiele programów transplantacyjnych, w tym tak e Eurotransplant, wprowadzi³o zasadê przeszczepiania nerek od starszych dawców dobranym wiekowo biorcom (Old to Old), rezygnuj¹c w wielu przypadkach z kryterium doboru immunologicznego, a zwracaj¹c wiêksz¹ uwagê na czas zimnego niedokrwienia. Wyniki takiego podejœcia nie s¹ zadowalaj¹ce i sugeruje siê zwrócenie wiêkszej uwagi na zgodnoœæ w uk³adzie HLA, tak e w tej grupie pacjentów. Podejœcie takie zwiêksza szanse na przeszczepienie dla biorców w starszym i podesz³ym wieku, jednak e wymaga zaakceptowania prawdopodobnie gorszej czynnoœci przeszczepu i skrócenia jego prze ycia [14, 66]. Dawca ywy Jednym z kierunków dzia³añ pozwalaj¹cym zwiêkszyæ liczbê dawców, a tak e w znacznym stopniu ograniczyæ wp³yw niekorzystnych czynników zwi¹zanych z jakoœci¹ narz¹dów pochodz¹cych od dawców zmar- ³ych jest przeszczepianie nerek od dawców ywych. Ten sposób leczenia ma d³ug¹ historiê, bowiem w pierwszym udanym przeszczepie nerki w 1954 roku dawc¹ by³ 23- letni brat bliÿniak chorego [65]. Do chwili obecnej programy przeszczepieñ od ywych dawców sta³y siê powszechne w wielu krajach europejskich i w Stanach Zjednoczonych i w niektórych programach transplantacyjnych dawcy ywi stanowi¹ ponad 50% wszystkich dawców [26, 88]. Jednym z czynników pozwalaj¹cych zwiêkszyæ liczbê ywych dawców, by³o wprowadzenie w wielu oœrodkach pobrañ metod¹ laparoskopow¹. Metoda ta zmniejsza nasilenie dolegliwoœci dawcy po pobraniu i istotnie skraca czas hospitalizacji i rekonwalescencji [19, 23]. Wyniki odleg³e przeszczepieñ od dawców ywych, zarówno w danych rejestrowych, jak równie w obserwacjach prospektywnych s¹ znacz¹co lepsze w porównaniu do przeszczepieñ od dawców zmar³ych [97]. W wielu przypadkach przeszczepienie nerki od dawcy ywego pozwala na skrócenie czasu oczekiwania na przeszczep, a nawet na przeszczep wyprzedzaj¹cy, bez potrzeby dializoterapii [13, 16, 59]. Podstawowe znaczenie dla rozwoju przeszczepieñ od ywych dawców ma ich bezpieczeñstwo, stan zdrowia i funkcja nerek w odleg³ej perspektywie czasowej. Opublikowane dane dotycz¹ce dawców ywych wskazuj¹, e ryzyko pogorszenia stanu zdrowia, zgonu lub wyst¹pienia przewlek³ej choroby nerek jest bardzo niskie, pod warunkiem wnikliwej oceny stanu zdrowia dawcy w momencie kwalifikacji [30, 28, 44]. W ostatnim czasie w wielu oœrodkach transplantacyjnych akceptowani s¹ tak e ywi dawcy obci¹ eni dodatkowymi schorzeniami, przede wszystkim nadciœnieniem têtniczym i cukrzyc¹ typu 2. Trzeba jednak pamiêtaæ, e w przypadku tej grupy dawców brak jest dostatecznie d³ugich okresów obserwacji pozwalaj¹cych w pe³ni oszacowaæ ryzyko odleg³e [85]. Podobnie jak w przypadku dawców zmar³ych obserwuje siê wzrost wieku dawców ywych, co zwi¹zane jest z czêstszym wystêpowaniem bia³komoczu u biorców, gorsz¹ czynnoœci¹ nerki przeszczepionej po 1 roku oraz gorszym prze yciem graftu w grupie biorców poni ej 50 roku ycia [69]. Liczba przeszczepieñ od dawców ywych w Polsce jest niewielka, wed³ug danych Poltransplantu w 2010 roku by³o to 4,9% wszystkich przeszczepieñ nerek [7]. Ró nica w liczbie dawców ywych pomiêdzy naszym krajem, a innymi krajami europejskimi, czy Stanami Zjednoczonymi pokazuje istotny potencja³ mo liwoœci zwiêkszenia liczby dawców, a tym samym liczby przeszczepieñ. W opublikowanych ostatnio wynikach z naszego Oœrodka podsumowano program przeszczepieñ od ywych dawców rozpoczêty w 1999 roku. W tym okresie przeszczepy od ywych dawców stanowi³y 3,3% wszystkich przeszczepieñ. Czas dializ przed przeszczepem by³ istotnie krótszy dla biorców nerek od ywych dawców, w 18% przypadków procedura zosta³a wykonana w trybie wyprzedzaj¹cym. Wyniki 5-letniej obserwacji wykaza³y bardzo dobr¹ funkcjê graftu, nie zidentyfikowano istotnych zagro eñ dla dawców [9]. Przedstawione dane wskazuj¹, e przeszczepienie od dawcy ywego pozwala na uzyskanie bardzo dobrych wyników odleg³ych i unikniêcie wielu problemów zwi¹zanych z jakoœci¹ nerek pobranych do przeszczepienia od dawców zmar³ych. Celowe jest wiêc podjêcie dzia³añ pozwalaj¹cych na zwiêkszenie liczby dawców, zarówno spokrewnionych jak i niespokrewnionych. Przeszczepienie nerki jako optymalna terapia nerkozastêpcza u chorych w wieku starszym: Wraz ze wzrostem d³ugoœci ycia w wiêkszoœci regionów, w szczególnoœci w krajach rozwiniêtych, wzrasta liczba osób w wieku starszym, u których zgodnie z obowi¹zuj¹cymi wytycznymi zdiagnozowano Przewlek³¹ Chorobê Nerek (PChN). W wiêkszoœci rozpoznanie takie stawiane jest na podstawie obni onej wartoœci wyliczonego klirensu kreatyniny (egfr) poni ej 60 ml/ min i zdecydowana wiêkszoœæ chorych klasyfikowana jest w stadium 1-3 PChN. Wed³ug niektórych publikacji liczba chorych z PChN, rozpoznan¹ na podstawie wytycznych KDIGO, siêga 35% populacji w wieku > 65 lat. U wiêkszoœci tych osób, o ile nie zadzia³aj¹ dodatkowe czynniki uszkadzaj¹ce (zmiany naczyniowe, odwodnienie, badania z u yciem kontrastu) funkcja nerek pozostaje stabilna i progresja w kierunku zaawansowanych stadiów choroby nerek jest rzadka. Obserwacje te sk³oni³y niektórych nefrologów do sugestii, aby w grupie wiekowej >65 roku ycia, a w szczególnoœci u chorych powy ej 80 roku ycia, zmodyfikowaæ kryteria rozpoznawania PChN i nie ograniczaæ siê jedynie do oceny egfr w odniesieniu do wartoœci przyjêtych dla populacji ogólnej. Autorzy ci proponuj¹ zwrócenie wiêkszej uwagi na to czy poziom funkcji nerek u danego chorego jest wystarczaj¹cy do utrzymania homeostazy (tzn. czy nie wystêpuj¹ nastêpstwa pod postaci¹ zaburzeñ gospodarki wodno-sodowej, niedokrwistoœæ z niedoboru erytropoetyny lub wtórna nadczynnoœæ przytarczyc) oraz czy wystêpuj¹ nastêpstwa uszkodzenia nerek, z których najbardziej istotnym rokowniczo wydaje siê wystêpowanie bia³komoczu. Przy takim podejœciu rozpoznanie PChN zostanie w tej populacji ograniczone do pacjentów zagro- onych postêpuj¹c¹ utrat¹ funkcji nerek, którzy prawdopodobnie mog¹ odnieœæ korzyœæ z objêcia opiek¹ specjalistyczn¹. Trzeba jednak pamiêtaæ, e chorzy starsi (>65 r.., a w szczególnoœci >80 r..) charakteryzuj¹ siê zmniejszeniem rezerwy nerkowej, co zwiêksza ryzyko przedawkowania niektórych leków, jak równie ostrego uszkodzenia nerek i koniecznoœci leczenia nerkozastêpczego [32, 41, 45, 87, 96]. Pomimo wspomnianych problemów zwi¹zanych z definicj¹ i diagnozowaniem PChN u starszych osób, czêstoœæ wystêpowania zaawansowanej choroby nerek, wymagaj¹cej leczenia nerkozastêpczego wzrasta z wiekiem. Dane brytyjskie wskazuj¹ na znacz¹cy wzrost zapadalnoœci wraz z wiekiem; wynosi³a ona 150 pmp w grupie wiekowej lat i 325 pmp wœród chorych >65 r. ). Podobna tendencja obserwowana jest w innych krajach europejskich i Stanach Zjednoczonych. Tak e w Polsce liczba pacjentów w wieku powy ej 65 r.. rozpoczynaj¹cych leczenie nerkozastêpcze, jak równie wœród chorych pozostaj¹cych na dializie znacz¹co wzros³a w ostatnich latach i nale y s¹dziæ, e tendencja ta bêdzie siê utrzymywa³a [5, 25, 80, 88]. Poniewa przeszczepienie nerki oferuje istotne korzyœci dla chorych (zmniejszenie chorobowoœci i œmiertelnoœci) w porównaniu do dializoterapii w ogólnej populacji chorych dializowanych, w œwietle przytoczonych danych epidemiologicznych, nale y oceniæ czy i jakie korzyœci odnosz¹ starsi chorzy po transplantacji. We wczeœniejszych publikacjach oceniaj¹cych prze ycie chorych po przeszczepie w stosunku do kandydatów do przeszczepu, pozostaj¹cych na liœcie oczekuj¹cych, liczba chorych z tej grupy wiekowej by³a niewielka [98]. W opublikowanej ostatnio pracy Rao i wsp. opartej o rejestr OPTN/SRRTR ze Stanów Zjednoczonych autorzy wykazali wœród chorych w wieku > 70 lat istotnie mniejsz¹ œmiertelnoœæ po przeszczepie w stosunku do chorych pozostaj¹cych na dializie. Co wiêcej szacowane wyd³u enie prze ycia w grupie przeszczepionych pacjentów w wieku >75 lat wynios³o 4 lata [76]. Podobne dane opublikowali Oniscu i wsp. w populacji chorych > 60 roku ycia. Chocia œmiertelnoœæ w pierwszych 30 dniach by³a wy sza w grupie chorych przeszczepionych, to w okresie dnia, a szczególnie powy ej 1 roku by³a istotnie ni sza w porównaniu do chorych pozostaj¹cych na dializie [71]. Podobne dane dotycz¹ tak e populacji Australii [46]. W przeciwieñstwie do powy szych danych niedawno opublikowana analiza Veroux i wsp. z W³och wskazuje na gorsze prze ycie przeszczepionych chorych powy ej 65 r.. w 3 letniej obserwacji w porównaniu do pozostaj¹cych na dializie. Najgorsze wyniki dotycz¹ce prze ycia pacjentów i nerek zaobserwowano u biorców, dla których dawc¹ by³a osoba w wieku >65 lat [91]. Obserwowane ró nice czêœciowo mog¹ wynikaæ z faktu, e œmiertelnoœæ wœród chorych na 166 A. Chamienia i wsp.

4 liœcie oczekuj¹cych w oœrodkach europejskich jest ni sza ni w Stanach Zjednoczonych, a jednoczeœnie w Europie w wiêkszym stopniu akceptowani s¹ biorcy o rozszerzonych kryteriach. Drugim wa nym elementem oceny wyników przeszczepiania w wieku starszym jest czas prze ycia graftu i przyczyny jego utraty. Zale ne jest ono od wielu czynników, zarówno po stronie biorcy, jak i dawcy. Dostêpne dane wskazuj¹ na gorsze prze ycie przeszczepionych nerek w populacji starszych biorców w porównaniu do grupy o ni szym wieku, jednak e przyczyny utraty przeszczepów w tych dwóch grupach s¹ odmienne. Wœród starszych biorców dominuje zgon z funkcjonuj¹cym przeszczepem (g³ównie z powodu powik³añ sercowo-naczyniowych i infekcji), wœród m³odszych przyczyny immunologiczne (ostre odrzucanie, nawrót glomerulopatii i glomerulopatia de novo, niestosowanie siê do zaleceñ itp.). Je eli z analizy prze ycia graftu wyeliminuje siê pacjentów, którzy zmarli z funkcjonuj¹c¹ nerk¹, prze ycia graftu w grupie starszych biorców staj¹ siê porównywalne z m³odszymi. T³umaczone jest to czêœciowo mniejsz¹ reaktywnoœci¹ uk³adu immunologicznego zwi¹zan¹ z procesem starzenia i mniejsz¹ czêstoœci¹ odrzucania. Wyj¹tkiem s¹ przeszczepy pochodz¹ce od starszych dawców o rozszerzonych kryteriach, przeszczepiane w programach Old to Old np. w systemie Eurotransplant [14, 49, 61, 63, 72, 99]. Na podstawie przedstawionych danych odnosz¹cych siê zarówno do wyd³u enia prze ycia biorców, jak i zadowalaj¹cych wyników prze ycia przeszczepów w wiêkszoœci publikacji, a tak e obserwowan¹ poprawê jakoœci ycia pacjentów w starszym wieku po przeszczepie, chorzy ci w coraz wiêkszym stopniu akceptowani s¹ na listy oczekuj¹cych w wiêkszoœci programów transplantacyjnych. W Stanach Zjednoczonych na przestrzeni dekady liczba oczekuj¹cych w wieku >65 lat podwoi³a siê, podobnie jak liczba przeszczepionych biorców. Równie dane Poltransplantu i rejestrów europejskich wskazuj¹ na szybko rosn¹c¹ liczbê zg³oszonych pacjentów w tej grupie wiekowej [2, 97]. Analiza dostêpu starszych pacjentów z zaawansowan¹ PChN do transplantacji wykazuje, e jest ona znacznie gorsza ni w m³odszych grupach wiekowych. Co ciekawe dla wielu ze starszych pacjentów mo liwe jest zidentyfikowanie odpowiedniego dawcy ywego, tym bardziej e coraz czêœciej akceptowani s¹ dawcy ywi w wieku powy ej 55 lat [36, 52]. Osobnym problemem pozostaje wybór leczenia immunosupresyjnego u starszych biorców. Wczeœniejsze publikacje wskazywa³y na mniejsz¹ czêstoœæ ostrego odrzucania w tej grupie pacjentów, jednak e ró - nice te uleg³y zmniejszeniu w ostatnich latach. Co wiêcej, wyst¹pienie epizodu odrzucania wydaje siê mieæ istotny wp³yw na wyniki odleg³e, w wiêkszym stopniu ni u m³odszych biorców. Szczególnie istotne jest to tak e w przypadku wzrastaj¹cego wieku dawców. Na podstawie obecnego stanu wiedzy nale y stwierdziæ, e dla wiêkszoœci biorców w wieku >65 roku ycia podstawowym schematem immunosupresji pozostaje terapia trójlekowa, uzupe³niona w zale noœci od preferencji oœrodka o indukcjê przeciwcia- ³ami mono- lub poliklonalnymi, przy czym profil dzia³añ niepo ¹danych wskazuje na wiêksze bezpieczeñstwo tych pierwszych w tej grupie chorych. Ze wzglêdu na ryzyko powik³añ, takich jak cukrzyca potransplantacyjna oraz potencjalna nefrotoksycznoœæ prowadzone s¹ próby zastosowania protoko³ów immunosupresyjnych z eliminacj¹ lub ograniczeniem inhibitorów kalcyneuryny i opublikowane wyniki s¹ zachêcaj¹ce. Decyzja o wyborze immunosupresji musi uwzglêdniaæ stopieñ ryzyka wyst¹pienia dwóch najczêstszych nastêpstw leczenia u starszych biorców: infekcji i chorób nowotworowych. Mimo, e stosowanie Sirolimusu i Ewerolimusu zmniejsza ryzyko nowotworów u chorych po przeszczepie, brak jest dostatecznych danych w odniesieniu do stosowania tych leków u biorców w wieku starszym i podesz³ym. W ka dym przypadku decyzja o leczeniu immunosupresyjnym i formie indukcji musi uwzglêdniaæ indywidualne czynniki ryzyka wystêpuj¹ce u biorcy, jego stan immunizacji oraz wiek dawcy i jakoœæ przeszczepianego narz¹du. Zagadnienia dotycz¹ce immunosupresji w wieku starszym i mo liwych interakcji lekowych i farmakologii leków immunosupresyjnych zosta³y szczegó³owo omówione w niedawnych publikacjach [12, 53]. W ka dym przypadku chory w wieku starszym i podesz³ym, w zaawansowanym stadium PChN, kwalifikowany do leczenia nerkozastêpczego powinien byæ rozwa any jako potencjalny biorca nerki. Dane z piœmiennictwa wskazuj¹, e obecnie dostêp tej grupy chorych do transplantacji jest niedostateczny. Wynika to czêœciowo z koniecznoœci bardzo wnikliwego procesu kwalifikacji, uwzglêdniaj¹cego wystêpuj¹ce u danego chorego choroby wspó³istniej¹ce i powik³ania, w szczególnoœci choroby uk³adu sercowo-naczyniowego i wywiad chorób nowotworowych, a tak e stan psychiczny, rodzinny, mo liwoœæ wspó³pracy z chorym i jego otoczeniem. Wydaje siê jednak, e przy uwzglêdnieniu starannego procesu kwalifikacyjnego, przeszczepianie nerek u coraz starszych chorych mo e byæ optymalnym sposobem leczenia [29]. W opublikowanym podsumowaniu doœwiadczeñ w³asnych uwzglêdniono 44 chorych w wieku lata, przeszczepionych w okresie Analizowano tylko takie przeszczepienia, w których biorc¹ drugiej nerki pochodz¹cej od tego samego dawcy by³ pacjent <60 roku ycia (œrednio 40±12 lat). Podejœcie takie eliminuje wp³yw czynników zale nych od dawcy na wyniki przeszczepienia. Podobnie do danych z piœmiennictwa, najczêstsze powik³ania w grupie starszych biorców dotyczy³y uk³adu sercowonaczyniowego, a zgon z funkcjonuj¹c¹ nerk¹ by³ najczêstsz¹ przyczyn¹ utraty graftu. Nie stwierdzono istotnych ró nic w rocznym prze yciu pacjentów i przeszczepów, tak e po odrzuceniu zgonów w obu grupach chorych. Wyniki te potwierdzaj¹ mo liwoœæ uzyskania zadowalaj¹cych krótkoterminowych wyników w przeszczepianiu starszych biorców, pod warunkiem odpowiedniej kwalifikacji i leczenia powik³añ sercowo-naczyniowych przed przeszczepieniem [18]. Optymalizacja leczenia immunosupresyjnego: Sukces w transplantacji nerek jest nierozerwalnie zwi¹zany z odpowiednim leczeniem immunosupresyjnym. W pocz¹tkowym okresie historii transplantacji brak odpowiednio silnych leków hamuj¹cych odpowiedÿ immunologiczn¹ na przeszczepiony narz¹d skutkowa³ bardzo wysok¹ czêstoœci¹ ostrego odrzucania i utraty przeszczepów w pierwszym roku po transplantacji. Dopiero wprowadzenie do leczenia nowej grupy leków, inhibitorów kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors-cni)- pocz¹tkowo cyklosporyny, a nastêpnie takrolimusu, pozwoli- ³o na znacz¹c¹ redukcjê czêstoœci odrzucania i uzyskanie satysfakcjonuj¹cego prze- ycia przeszczepionych nerek i pacjentów. Skutecznoœæ tej grupy leków zosta³a potwierdzona w licznych randomizowanych badaniach klinicznych, a tak e w danych rejestrowych [59]. Kolejna istotna zmiana w leczeniu immunosupresyjnym sta³a siê faktem w latach 90. wraz z wprowadzeniem do szerokiego stosowania pochodnych kwasu mykofenolowego-mpa (mykofenolanu mofetilu i mykofenolanu sodu), które, stosowane razem z CNI wp³ynê³y na dalsz¹ redukcjê czêstoœci epizodów ostrego odrzucania (do wartoœci nawet < 10% w niektórych badaniach oceniaj¹cych leczenie skojarzone takrolimusem i MPA) [51, 81]. W chwili obecnej pochodne MPA praktycznie ca³kowicie wypar³y wczeœniej stosowan¹ azatioprynê z leczenia chorych po przeszczepie narz¹dów unaczynionych. Dodatkowo na coraz wiêksz¹ skalê stosowane jest tzw. leczenie indukcyjne, przy u yciu przeciwcia³ poliklonalnych lub monoklonalnych. Przeciwcia³a poliklonalne (ATG, Thymoglobulina) wp³ywaj¹ na zmniejszenie liczby limfocytów (g³ównie limfocytów T) i zmniejszaj¹ ryzyko wyst¹pienia ostrego odrzucania, szczególnie w grupach chorych podwy szonego ryzyka immunologicznego (wczeœniejsza immunizacja, drugi i kolejne przeszczepy). Wprowadzone do leczenia póÿniej przeciwcia³a monoklonalne (daklizumab i basiliximab) s¹ skierowane przeciwko receptorom dla interleukiny 2 (IL-2) na aktywowanych limfocytach T. Ich dzia³anie jest bardziej wybiórcze, a obserwowane skutki uboczne, takie jak infekcje czy, w d³u szym okresie obserwacji, choroby nowotworowe wystêpuj¹ z mniejsz¹ czêstoœci¹ ni w przypadku przeciwcia³ poliklonalnych [6]. Od ponad 20 lat tzw. trójlekowe schematy immunosupresji (CNI + MPA + steroidy), uzupe³nione w wielu przypadkach o leczenie indukcyjne stanowi¹ podstawê leczenia immunosupresyjnego po przeszczepie nerki. Leczenie to pozwoli³o osi¹gn¹æ bardzo dobre krótko- i d³ugoterminowe efekty przeszczepiania, chocia w ostatnim czasie pojawiaj¹ siê w¹tpliwoœci, czy osi¹gniêty postêp w zakresie wyd³u enia czasu prze ycia przeszczepu jest satysfakcjonuj¹cy. Dostêpne dane rejestrowe wskazuj¹ jednak na sta³¹ poprawê uzyskiwanych wyników, chocia zmiany te nie s¹ spektakularne. Trzeba jednak pamiêtaæ, e w okresie ostatnich dwóch dekad nast¹pi³y g³êbokie zmiany demograficzne w populacji kandydatów oczekuj¹cych na przeszczep, o czym wspomniano ju wczeœniej. Znacz¹co te zmieni³ siê profil dawców Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 4 167

5 (wzrost wieku, zmiana przyczyn zgonu, dawcy ECD), co tak e omówiono we wczeœniejszej czêœci artyku³u. Uzyskiwany w tym kontekœcie postêp w d³ugoœci prze ycia przeszczepów nerek nale y wiêc uznaæ za znacz¹ce osi¹gniêcie [54]. Jednym z najwa niejszych mechanizmów pogarszaj¹cych d³ugoterminowo funkcjê przeszczepionej nerki jest proces przewlek³ego uszkodzenia przeszczepu, okreœlany pocz¹tkowo mianem przewlek³ej nefropatii przeszczepu (ang. chronic allograft nephropathy-can), potem w³óknieniem œródmi¹ szowym i zanikiem cewek (ang. interstitial fibrosis/tubular atrophy-if/ta), a ostatnio znany jako przewlek³e uszkodzenie nerki przeszczepionej (ang. chronic allograft dysfunction-cad). Jest to niespecyficzny proces prowadz¹cy do stopniowej utraty funkcji przeszczepionej nerki, wyra- aj¹cej siê stopniow¹ utrat¹ czynnych nefronów i spadkiem GFR. Uwa a siê obecnie, e jest on wynikiem wypadkowej dzia- ³ania ró nych czynników uszkadzaj¹cych, zarówno immunologicznych, jak i nie immunologicznych. Wœród tych pierwszych wymieniæ nale y ostre i podkliniczne odrzucanie, wystêpowanie przeciwcia³ specyficznych dla antygenów dawcy (DSA-donor specific antibodies) u biorcy przed przeszczepieniem lub pojawiaj¹cych siê de novo po przeszczepie, proces zapalny w nerce przeszczepionej i epizody póÿnego ostrego odrzucania zwi¹zane czêsto z niedostateczn¹ immunosupresj¹, która spowodowana mo e byæ nadmiernym obni eniem dawek leków lub wynika z nie stosowania siê pacjentów do zaleceñ (ang. non compliance) [38]. Wœród przyczyn nieimmunologicznych oprócz tych samych czynników, które odgrywaj¹ rolê w progresji uszkodzenia nerek w³asnych, jak nadciœnienie têtnicze, zaburzenia lipidowe czy palenie tytoniu, wa na rola przypisywana jest toksycznoœci leków immunosupresyjnych, g³ównie inhibitorów kalcyneuryny. Ju w latach 70. ubieg³ego wieku opisano ostre uszkodzenie nerek po zastosowaniu cyklosporyny, zale ne g³ównie od zmian hemodynamicznych. Podobne, choæ mniej nasilone zaburzenia (g³ównie obkurczenie naczyñ) opisano w przypadku takrolimusu. Wydaje siê, e te ostre zmiany s¹, przynajmniej czêœciowo, odwracalne. Przewlek³¹ nefrotoksycznoœæ cyklosporyny opisano po raz pierwszy wœród biorców przeszczepów innych narz¹dów ni nerka, a w póÿniejszym okresie wiele publikacji wskazywa³o na ten w³aœnie mechanizm, jako g³ówn¹ przyczynê przewlek³ego uszkodzenia przeszczepionych nerek [3, 10]. W ostatnim czasie pojawi³y siê sugestie, e chocia ostre objawy nefrotoksycznoœci CNI s¹ bezsporne, to znaczenie tego mechanizmu w d³ugim okresie nie zosta³o jednoznacznie dowiedzione [31, 57]. Nie bez znaczenia jest te wp³yw cyklosporyny na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, g³ównie nadciœnienie têtnicze, zaburzenia lipidowe i gospodarkê wêglowodanow¹. Dane eksperymentalne i wyniki badañ klinicznych, tak e analizy niektórych rejestrów wskazuj¹ na mniejsz¹ toksycznoœæ takrolimusu w porównaniu z cyklosporyn¹. Lek ten w mniejszym stopniu wp³ywa na podniesienie ciœnienia têtniczego i zaburzenia lipidowe, zwi¹zany jest jednak z wiêksz¹ czêstoœci¹ nieprawid³owej tolerancji wêglowodanów i cukrzycy [95]. Opublikowane dane dotycz¹ce zamiany cyklosporyny na takrolimus, dokonywanej g³ównie w grupach chorych z pogarszaj¹c¹ siê czynnoœci¹ przeszczepionych nerek sugeruj¹ poprawê czynnoœci graftu i korzystne zmiany w zakresie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Tak e nasze w³asne roczne obserwacje grupy 21 pacjentów z pogorszeniem czynnoœci przeszczepu, u których dokonano zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus wskazywa³o na korzystny efekt takiej zmiany na stabilizacjê funkcji graftu i poprawê kontroli ciœnienia têtniczego i zaburzeñ lipidowych [8]. W pracach z dostatecznie d³ugim okresie obserwacji po konwersji leczenia immunosupresyjnego nie stwierdzono jednak istotnych zmian w prze- yciu przeszczepu. Tak e opublikowane dane rejestrowe nie wykaza³y istotnych ró - nic w d³ugoœci prze ycia pacjentów i przeszczepionych nerek pomiêdzy dwoma inhibitorami kalcyneuryny [47, 73]. W zwi¹zku z powszechnie akceptowanym pogl¹dem, e d³ugoterminowe stosowanie CNI przyczynia siê do pogorszenia funkcji przeszczepu wskutek nefrotoksycznoœci tej klasy leków, podejmowano próby zastosowania leczenia immunosupresyjnego z wy³¹czeniem inhibitorów kalcyneuryny. Wyniki wczesnych badañ, w których stosowano steroidy i azatioprynê nie by³y zachêcaj¹ce. Tak e póÿniejsze badania, w których jako leczenie podtrzymuj¹ce, po odstawieniu CNI oparte by³o na MMF i steroidach, wykazywa³y wyraÿnie gorsze prze ycie przeszczepu w porównaniu do kontynuacji CNI. Jednym z powodów by³ wzrost czêstoœci ostrego odrzucania po odstawieniu CNI. Podobne badania oparte na inhibitorach mtor (sirolimus), wykaza³y znacznie wy sz¹ czêstoœæ ostrego odrzucania, a wyniki 12 i 24-miesiêcznej obserwacji nie wykaza³y istotnych ró nic w prze yciu przeszczepu, mimo numerycznie wy szych wartoœci GFR [4, 33, 55]. W badaniu SYMPHONY w grupie pacjentów leczonych indukcj¹ daklizumabem, MMF i sirolimusem obserwowano gorsze wyniki w porównaniu z pacjentami otrzymuj¹cymi cyklosporynê, a w szczególnoœci niskie dawki takrolimusu [21]. Tak e wyniki retrospektywnej analizy danych rejestrowych wskazuj¹ na gorsze wyniki w grupach pacjentów leczonych rapamycyn¹ i MMF, w porównaniu do otrzymuj¹cych CNI w skojarzeniu z MMF. Z drugiej strony wyniki niektórych prospektywnych badañ oceniaj¹cych efekt wczesnej konwersji (3-6 miesiêcy od przeszczepienia) z leczenia CNI na ewerolimus lub sirolimus wykazuj¹ lepsz¹ funkcjê przeszczepu ocenian¹ przy pomocy wyliczonego lub mierzonego klirensu kreatyniny. W badaniach tych nie obserwowano jednak istotnie lepszego prze ycia pacjentów lub przeszczepów, a okresy obserwacji by³y stosunkowo krótkie [39, 70]. Mo na wiêc stwierdziæ, e w chwili obecnej leczenie immunosupresyjne z wy³¹czeniem CNI nie ma dostatecznie udokumentowanej przewagi nad standardowymi protoko³ami immunosupresji, na co wskazuje tak e opublikowana niedawno meta-analiza [81]. Nie nale y jednak zapominaæ o nowych lekach immunosupresyjnych, które znajduj¹ siê w trakcie badañ klinicznych. Nale y do nich belatacept, selektywny bloker sygna³u kostymulacji. Opublikowane ostatnio wyniki 3-letniej obserwacji pacjentów w badaniach BENEFIT i BENEFIT-EXT wskazuj¹ na znacz¹co lepsz¹ funkcjê przeszczepionych nerek w grupach leczonych ró nymi dawkami belataceptu w porównaniu do leczonych cyklosporyn¹, przy podobnym prze yciu pacjentów z funkcjonuj¹cym przeszczepem. Wœród chorych leczonych belataceptem obserwowano wy sz¹ czêstoœæ choroby limfoproliferacyjnej (Post Transplant Lymphoproliferative Disorder- PTLD); dotyczy³o to wy³¹cznie chorych, u których w chwili przeszczepu nie wykrywano przeciwcia³ anty-ebv. Byæ mo e taki sposób leczenia pozwoli wyeliminowaæ CNI w wybranych grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki i wp³yn¹æ na poprawê odleg³ych wyników, wymaga to jednak dalszych badañ [90, 92]. Wyniki wstêpnych badañ innych nowych leków i przeciwcia³ wydaj¹ siê obiecuj¹ce, jednak ich zastosowanie w praktyce klinicznej wymaga przeprowadzenia odpowiednio liczebnych i dobrze zaprojektowanych badañ klinicznych [94]. Aspekty ekonomiczne - stosowanie generycznych leków immunosupresyjnych Jak ju wspomniano wczeœniej w tym artykule, przeszczepianie nerek stanowi najlepsz¹, z punktu widzenia korzyœci dla pacjenta, metodê leczenia nerkozastêpczego. Jednoczeœnie ten sposób leczenia pozwala na oszczêdnoœci dla systemu opieki zdrowotnej, gdy koszty opieki nad chorym po przeszczepie s¹ o ponad 50% ni sze, w porównaniu do leczenia hemodializami, czy te dializ¹ otrzewnow¹. Najwa niejszym sk³adnikiem kosztów leczenia chorego po przeszczepieniu nerki s¹ koszty refundacji leków immunosupresyjnych, które chorzy ci musz¹ przyjmowaæ d³ugoterminowo. W wyniku wygaœniêcia w ostatnich latach szeregu patentów, chroni¹cych oryginalne leki immunosupresyjne, na rynku pojawiaj¹ siê kolejne preparaty generyczne, pocz¹tkowo cyklosporyny, póÿniej tak- e takrolimusu, a ostatnio mykofenolanu mofetilu. Wprowadzenie leków generycznych pozwala na znaczne ograniczenie kosztów leczenia immunosupresyjnego ponoszonych przez p³atników; w wielu krajach systemy ubezpieczeniowe wymuszaj¹ stosowanie leków generycznych w miejsce oryginalnych, w³aœnie ze wzglêdu na spodziewane oszczêdnoœci. Najwa niejsze leki immunosupresyjne, przede wszystkim CNI, a w mniejszym stopniu tak e mykofenolany, nale ¹ do leków o tzw. w¹skim zakresie terapeutycznym (narrow therapeutic index drugs-ntids) i wymagaj¹ œcis³ego monitorowania poziomów. Zastêpowanie tych leków preparatami generycznymi wzbudza kontrowersje w œrodowisku transplantologów i rodzi obawy o odleg³e wyniki przeszczepiania nerek. Z tego powodu pojawi³y siê ostatnio wytyczne towarzystw naukowych odnosz¹ce siê do procesu zamiany preparatów oryginalnych NTID na generyki [89]. Co prawda ostatnie wytyczne FDA i EMA zaostrzy³y kryteria biorównowa noœci dla leków z grupy NTID, do których nale ¹ przede wszyst- 168 A. Chamienia i wsp.

6 kim inhibitory kalcyneuryny, jednak niektóre leki generyczne zosta³y zarejestrowane przed t¹ zmian¹ kryteriów. Ponadto trzeba pamiêtaæ, e do rejestracji wystarczy wykazanie biorównowa noœci leku generycznego i preparatu oryginalnego w grupach zdrowych ochotników, co nie jest jednoznaczne z uzyskiwaniem podobnych wyników w grupach chorych po przeszczepieniu nerek, zarówno je eli chodzi o poziomy leków, jak te twarde punkty koñcowe, jak prze ycie pacjentów i ich przeszczepów [42]. Dlatego wa ne jest prowadzenie obserwacji klinicznych dotycz¹cych stosowania generycznych leków immunosupresyjnych w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu. Pierwsze opublikowane obserwacje dotyczy³y porównania ró nych preparatów cyklosporyny z oryginalnym preparatem (Neoral) u stabilnych biorców przeszczepu nerki, a nastêpnie równie pacjentów przeszczepionych de novo. Wyniki tych obserwacji wskazywa³y na koniecznoœæ modyfikacji dawek u znacznej czêœci chorych, jednak nie wykazano istotnego wp³ywu zmiany preparatu na wyniki leczenia lub wystêpowania reakcji niepo ¹danych [43, 75, 93]. Tak e wyniki przeprowadzonego w Polsce badania wielooœrodkowego nowej, generycznej postaci cyklosporyny wskazuj¹ na porównywalne z lekiem oryginalnym wyniki leczenia (je eli chodzi o czêstoœæ ostrego odrzucania, prze ycie pacjentów i przeszczepów oraz profil dzia³añ niepo ¹danych) [20]. Znacznie mniej obserwacji dotyczy stosowania generycznych preparatów takrolimusu. Wczeœniejsze badania prowadzone by³y w wiêkszoœci w krajach rozwijaj¹cych siê i dotyczy³y niewielkich grup pacjentów [40, 68]. Ostatnio opublikowane wyniki badania Momper i wsp. u 103 stabilnych pacjentów po przeszczepieniu w¹troby lub nerki wskazuj¹ na du ¹ zmiennoœæ uzyskiwanych poziomów takrolimusu po konwersji na lek generyczny. Co prawda nie obserwowano incydentów ostrego odrzucania, ale autorzy zwracaj¹ uwagê na koniecznoœæ œcis³ego monitorowania poziomów leku w trakcie konwersji, gdy œredni spadek poziomów leków wynosi³ 1.98 ng/ml i 0.87 ng/ml odpowiednio u chorych po przeszczepie w¹troby i nerki [67]. McDevitt i wsp. opublikowali podobne wyniki obserwacji wielooœrodkowej; w tym przypadku ró nice poziomów by³y mniejsze, jednak 21% pacjentów wymaga³o modyfikacji dawek [58]. Nieliczne publikacje dotycz¹ leczenia generycznymi preparatami pochodnych kwasu mykofenolowego. Wstêpne publikacje odnosi³y siê do stosowania generyków mykofenolanu mofetilu u zdrowych ochotników. Nasze w³asne wyniki porównuj¹ce stosowanie leku oryginalnego (Cell Cept) i generycznego (Myfenax) w dwóch grupach chorych, którzy otrzymali nerki od tego samego dawcy (paired kidney analysis) wykaza³y brak istotnych ró nic w zakresie czêstoœci odrzucania, opóÿnionej funkcji przeszczepu lub prze ycia pacjentów w ci¹gu 6- cio miesiêczne obserwacji [79]. Przedstawione powy ej dane wskazuj¹ na mo liwoœæ bezpiecznego stosowania generycznych preparatów leków immunosupresyjnych u chorych po przeszczepie nerki, niezbêdne jest jednak œcis³e monitorowanie pacjentów i poziomów leków we krwi, w³aœciwa edukacja chorych i wspó³praca z farmaceutami wydaj¹cymi leki chorym, aby unikn¹æ niekontrolowanej zamiany preparatów oryginalnych i ró nych postaci leków generycznych [24]. Podsumowanie Liczba przeszczepieñ nerek, tak w Polsce jak i w innych regionach, jest wci¹ niewystarczaj¹ca, co spowodowane jest rosn¹c¹ liczb¹ chorych z PChN, leczonych zachowawczo i dializowanych. Tak e uzyskiwane czasy prze ycia przeszczepionych nerek nie poprawiaj¹ siê znacz¹co w ostatnich latach. Prowadzi to do wyd³u ania listy oczekuj¹cych na przeszczep i czasu oczekiwania. Zwrócenie uwagi na niektóre problemy zwi¹zane z leczeniem chorych przeszczepianiem nerek mo e przynieœæ korzystne zmiany. Zwiêkszenie liczby przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych, które zapewniaj¹ najlepsze wyniki odleg³e dla biorców, mo e przyczyniæ siê do uzyskania poprawy w zakresie czasu prze ycia przeszczepionych narz¹dów i opóÿniæ rozwój przewlek³ych zmian w przeszczepionych narz¹dach. Pomocne mo e byæ skuteczniejsze pozyskiwanie ywych dawców; przeszczepianie narz¹dów od takich dawców nie tylko pozwala na przeszczepy wyprzedzaj¹ce, ale zapewnia narz¹dy znacznie lepszej jakoœci, w porównaniu do dawców zmar³ych. Poniewa w ostatnim czasie znacz¹co zwiêkszy³ siê wiek chorych leczonych nerkozastêpczo, zapewnienie tak e tej grupie chorych dostêpu do transplantacji mo e poprawiæ ich prze ycie i jakoœæ ycia. Bardzo du e znaczenie ma dobór optymalnego sposobu leczenia immunosupresyjnego z wykorzystaniem schematów o najwy szej skutecznoœci przy jednoczeœnie jak najmniejszej toksycznoœci. Odpowiedni dobór inhibitora kalcyneuryny, stosowanie leczenia indukcyjnego, wczesna rezygnacja z leczenia podtrzymuj¹cego inhibitorem kalcyneuryny z u yciem inhibitorów mtor, a tak e wprowadzenie nowych leków, takich jak Belatacept, mo e przyczyniæ siê do ograniczenia rozwoju przewlek³ych zmian w nerce przeszczepionej, a tym samym poprawê odleg³ych wyników. Nie bez znaczenia pozostaj¹ te aspekty ekonomiczne. Wprawdzie koszty leczenia chorego z przeszczepion¹ nerk¹ s¹ znacz¹co ni sze od tych ponoszonych na dializoterapiê, to koszt refundacji leków immunosupresyjnych stanowi istotne obci¹ enie dla p³atników. Generyczne leki immunosupresyjne wprowadzone do leczenia w ostatnich latach przyczyniaj¹ siê do redukcji kosztów, co mo e stanowiæ przyczynek do zwiêkszenia bud etu programów transplantacyjnych i objêcia takim leczeniem wiêkszej grupy chorych. Nale y jednak pamiêtaæ, e leki te musz¹ spe³niaæ kryteria biorównowa noœci i zmiana preparatów oryginalnych na generyczne musi byæ przeprowadzona pod nadzorem lekarza specjalisty. Piœmiennictwo 1. Basar H., Soran A., Shapiro R. et al.: Renal transplantation in recipients over the age of 60: the impact of donor age. Transplantation 1999, 67, Biuletyn Informacyjny Centrum Organizacyjno- Koordynacyjne do spraw Transplantacji Poltransplant. 2012, 1, Bloom R.D., Reese P.P.: Chronic kidney disease after nonrenal solid-organ transplantation. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18(12), Büchler M., Caillard S., Barbier S. et al.: Sirolimus versus cyclosporine in kidney recipients receiving thymoglobulin R, mycophenolate mofetil and a 6- month course of steroids. Am. J. Transplant. 2007; 7, Byrne C., Ford D., Gilg J., Ansell D., Feehally J: UK ESRD Incident rates in 2008: national and centre-specific analyses. UK Renal Registry 12th Annual Report, 2009, Bristol, UK Renal Registry. 6. Cai J., Terasaki P.I.: Induction immunosuppression improves long-term graft and patient outcome in organ transplantation: an analysis of United Network for Organ Sharing registry data. Transplantation 2010, 90, Centrum Organizacyjno-Koordynacyjne do spraw Transplantacji "Poltransplant": Biuletyn Informacyjny. 2011, 1, Chamienia A., Biedunkiewicz B., Król E. et al.: Oneyear observation of kidney allograft recipients converted from cyclosporine microemulsion to tacrolimus. Transplant. Proc. 2006, 38, Chamienia A., Dêbska-Œlizieñ A., Rutkowski B. et al.: 11-Year Single-Center Experience in Living-Donor Kidney Transplantation in Poland. Transplant. Proc. 2011, 43, Chapman J.R. Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity-lest we forget. Am. J. Transplant. 2011, 11, Cooper B.A., Branley P., Bulfone L. et al.: A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. N. Engl. J. Med. 2010, 363, Danovitch G.M., Gill J., Bunnapradist S.: Immunosuppression of the elderly kidney transplant recipient. Transplantation 2007, 84, Davis C.L: Preemptive transplantation and the transplant first initiative. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2010, 19, de Fijter J.W.: An old virtue to improve senior programs. Transplant. Int. 2009, 22, De Serres S.A., Caumartin Y., Noël R. et al.:. Dualkidney transplants as an alternative for very marginal donors: long-term follow-up in 63 patients. Transplantation 2010, 90, Debska-Slizieñ A., Wo³yniec W., Chamienia A. et al.:. A single center experience in preemptive kidney transplantation. Transplant. Proc. 2006, 38, Debska-Slizieñ A., Jankowska M.M., Wo³yniec W. et al.: A single-center experience of renal transplantation in elderly patients: a paired-kidney analysis. Transplantation. 2007, 83, Dêbska-Œlizieñ A., Bzoma B., Rutkowski B.: Adult pre-emptive kidney transplantation: a paired kidney analysis. Transpl. Int. 2011, 24, e Dols L.F.C., Kok N.F.M., Ijzermans J.N.M.: Live donor nephrectomy: a review of evidence for surgical techniques. Transpl. Int. 2010, 23, Durlik M., Paczek L., Rutkowski B. et al.: The efficacy and safety of ciclosporin (Equoral ) capsules after renal transplantation: A multicentre, open-label, phase IV clinical trial. Ann. Transplant. 2010, 15, Ekberg H., Tedesco-Silva H., Demirbas A. et al.: ELITE-Symphony study. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N. Engl. J. Med. 2007, 357, Ekser B., Furian L., Broggiato A., Silvestre C. et al.: Technical aspects of unilateral dual kidney transplantation from expanded criteria donors: experience of 100 patients. Am. J. Transplant. 2010, 10, Eng M: The role of laparoscopic donor nephrectomy in renal transplantation. Am. Surg. 2010, 76, Ensor C.R., Trofe-Clark J. et al.: Generic maintenance immunosuppression in solid organ transplant recipients. Pharmacotherapy 2011, 31, ERA-EDTA Registry: Annual report 2005: European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association, Eurotransplant International Foundation Annual Report, Fissell R.B., Srinivas T., Fatica R. et al.: Preemptive Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 4 169

7 renal transplant candidate survival, access to care, and renal function at listing. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, Foley R.N., Ibrahim H.N.: Long-term outcomes of kidney donors. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2010, 19, Friedman A.L.: Cautious renal transplantation for the elderly is realistic. Nephron Clin. Pract. 2011, 119 (Suppl. 1), c Gai M., Giunti S., Lanfranco G., Segoloni G.P.: Potential risks of living kidney donation-a review. Nephrol. Dial. Transplant. 2007, 22, Gaston R.S.: Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections on an evolving paradigm. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, Glassock R.J., Oreopoulos D.G.: Aging and chronic kidney disease. Nephron Clin. Pract. 2011, 119 (Suppl. 1), c Glotz D., Charpentier B., Abramovicz D. et al.: Thymoblobulin induction and sirolimus versus tacrolimus in kidney transplant recipients receiving mycophenolate mofetil and steroids. Transplantation 2010, 89, Goldfarb-Rumyantzev A., Hurdle J.F., Scandling J. et al.: Duration of end-stage renal disease and kidney transplant outcome. Nephrol. Dial. Transplant. 2005, 20, Goldfarb-Rumyantzev A.S., Hurdle J.F., Baird B.C. et al.: The role of pre-emptive re-transplant in graft and recipient outcome. Nephrol. Dial. Transplant. 2006, 21, Grams M.E., Kucirka L.M., Hanrahan C.F. et al.: Candidacy for kidney transplantation of older adults. J. Am. Geriatr. Soc. 2012, 60, Grams M.E., Massie A.B., Coresh J., Segev D.L.: Trends in the timing of pre-emptive kidney transplantation. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, Grinyó J.M., Bestard O., Torras J., Cruzado J.M.: Optimal immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction. Kidney. Int. Suppl. 2010, 119, S Guba M., Pratschke J., Hugo C. et al.: SMART- Study Group. Early conversion to a sirolimus-based, calcineurin-inhibitor-free immunosuppression in the SMART trial: observational results at 24 and 36 months after transplantation. Transpl. Int. 2012, 25, Guleria S., Kamboj M., Chatterjee A. et al.: Generic tacrolimus (Pan Graf) in renal transplantation: an experience of 155 recipients in India. Transplant. Proc. 2008, 40, Hallan I.S., Orth S.R.: The conundrum of chronic kidney disease classification and end-stage renal risk prediction in the elderly - what is the right approach? Nephron Clin. Pract. 2010, 116, c Harrison J.J., Schiff J.R., Coursol C.J. et al.: Generic immunosuppression in solid organ transplantation: a Canadian perspective. Transplantation 2012, 93, Hibberd A.D., Trevillian P.R., Roger S.D. et al.: Assessment of the bioequivalence of a generic cyclosporine A by a randomized controlled trial in stable renal recipients. Transplantation 2006, 81, Ibrahim H.N., Foley R., Tan L. et al.: Long-term consequences of kidney donation. N. Engl. J. Med. 2009, 360, James M.T., Hemmelgarn B.R., Tonelli M.: Early recognition and prevention of chronic kidney disease. Lancet 2010, 375, Johnson D.W., Herzig K., Purdie D. et al.: A comparison of the effects of dialysis and renal transplantation on the survival of older uremic patients. Transplantation 2000, 69, Kaplan B., Schold J.D., Meier-Kriesche H.U.: Longterm graft survival with neoral and tacrolimus: a paired kidney analysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, Keith D.S., Cantarovich M., Paraskevas S., Tchervenkov J.: Duration of dialysis pre-transplantation is an important risk factor for delayed recovery of renal function following deceased donor kidney transplantation. Transpl. Int. 2008, 21, Keith D.S., Cantarovich M., Paraskevas S., Tchervenkov J.: Recipient age and risk of chronic allograft nephropathy in primary deceased donor kidney transplant. Transpl. Int. 2006, 19, Kessler M., Ladriere M., Giral M. et al.: Does preemptive kidney transplantation with a deceased donor improve outcomes? Results from a French transplant network. Transpl. Int. 2011, 24, Knight S.R., Russell N.K., Barcena L., Morris P.J.: Mycophenolate mofetil decreases acute rejection and may improve graft survival in renal transplant recipients when compared with azathioprine: a systematic review. Transplantation 2009, 87, Knoll G.A.: Is kidney transplantation for everyone? The example of the older dialysis patient. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, Kuypers D.R.: Immunotherapy in elderly transplant recipients: a guide to clinically significant drug interactions. Drugs Aging 2009, 26, Lamb K.E., Lodhi S., Meier-Kriesche H.U.: Longterm renal allograft survival in the United States: a critical reappraisal. Am. J. Transplant. 2011, 11, Larson T.S., Dean P.G,. Stegall M.D. et al.: Complete avoidance of calcineurin inhibitors in renal transplantaiton: A randomized trial comparing sirolimus and tacrolimus. Am. J. Transplant. 2006, 6, Liberek T., Warzocha A., Galgowska J. et al.: When to initiate dialysis-is early start always better? Nephrol. Dial. Transplant. 2011, 26, Matas A.J.: Chronic progressive calcineurin nephrotoxicity: an overstated concept. Am. J. Transplant. 2011, 11, McDevitt-Potter L.M., Sadaka B., Tichy E.M. et al.: A multicenter experience with generic tacrolimus conversion. Transplantation 2011, 92, Meier-Kriesche H.U., Kaplan B.: Waiting time on dialysis as the strongest modifiable risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney analysis. Transplantation 2002, 74, Meier-Kriesche H.U., Li S., Gruessner R.W. et al.: Immunosuppression: Evolution in practice and trends, Am. J. Transplant. 2006, 6, Meier-Kriesche H.U., Ojo A.O., Cibrik D.M. et al.: Relationship of recipient age and development of chronic allograft failure. Transplantation. 2000, 70, Meier-Kriesche H.U., Schold J.D.: The impact of pretransplant dialysis on outcomes in renal transplantation. Semin. Dial. 2005, 18, Mendonca H.M., Dos Reis M.A., de Castro de Cintra Sesso R. et al.: Renal transplantation outcomes: a comparative analysis between elderly and younger recipients. Clin. Transplant. 2007, 21, Merion R.M., Ashby V.B., Wolfe R.A. et al.: Deceased-donor characteristics and the survival benefit of kidney transplantation. JAMA. 2005, 294, Merrill J.P., Murray J.E., Harrison J.H. et al.: Successful homotransplantation of the human kidney between identical twins. JAMA. 1956, 160, Moers C., Kornmann N.S., Leuvenink H.G., Ploeg R.J.: The influence of deceased donor age and oldfor-old allocation on kidney transplant outcome. Transplantation 2009, 88, Momper J.D., Ridenour T.A., Schonder K.S. et al.: The impact of conversion from prograf to generic tacrolimus in liver and kidney transplant recipients with stable graft function. Am. J. Transplant. 2011, 11, Müller H., Solari S., Zuniga C., Pedreros C. et al.: Immunosuppression with generic tacrolimus and mycophenolate mofetil in renal transplant recipients: preliminary report in Chile. Transplant. Proc. 2008, 40, Noppakuna K., Cosioa F.G., Deanc P.G. et al.: Living donor age and kidney transplant outcomes. Am. J. Transpl. 2011, 11, Novoa P.A., Grinyó J.M., Ramos F.J. et al.: De novo use of everolimus with elimination or minimization of cyclosporine in renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2011, 43, Oniscu G.C., Brown H., Forsythe J.L.: How great is the survival advantage of transplantation over dialysis in elderly patients? Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19, Oniscu G.C., Brown H., Forsythe J.L.: How old is old for transplantation? Am. J. Transplant. 2004, 4, Opelz G., Döhler B.: Collaborative Transplant Study. Influence of immunosuppressive regimens on graft survival and secondary outcomes after kidney transplantation. Transplantation. 2009, 87, Oppenheimer F., Aljama P., Asensio Peinado C. et al.: The impact of donor age on the results of renal transplantation. Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19(Suppl 3), Qazi Y.A., Forrest A., Tornatore K., Venuto R.C.: The clinical impact of 1:1 conversion from Neoral to a generic cyclosporine (Gengraf) in renal transplant recipients with stable graft function. Clin. Transplant. 2006, 20, Rao P.S., Merion R.M., Ashby V.B. et al.: Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age: results from the Scientific Registry of Transplant Recipients. Transplantation. 2007, 83, Rao P.S., Ojo A.: The alphabet soup of kidney transplantation: SCD, DCD, ECD--fundamentals for the practicing nephrologist. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, Rigo D.H., Ziraldo L., Di Monte L. et al.: Preemptive kidney transplantation: experience in two centers. Transplant. Proc. 2011, 43, Rutkowski B., Bzoma B., Dêbska-Œlizieñ A., Chamienia A.: Immunosuppressive regimens containing generic mycophenolate mofetil (Myfenax) in de novo renal transplant recipients-preliminary results of 6-month observation. Ann. Transplant. 2011, 16, Rutkowski B., Lichodziejewska-Niemierko M., Grenda R. et al.: Raport o stanie leczenia nerkozastêpczego w Polsce Drukonsul, Gdañsk, Sharif A., Shabir S., Chand S. et al.: Meta-analysis of calcineurin-inhibitor-sparing regimens in kidney transplantation. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, Sommerer C., Glander P., Arns W. et al.: Safety and efficacy of intensified versus standard dosing regimens of enteric-coated mycophenolate sodium in de novo renal transplant patients. Transplantation 2011, 91, Stel V.S., Dekker F.W., Ansell D. et al.: Residual renal function at the start of dialysis and clinical outcomes. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, Tattersall J., Greenwood R., Farrington K.: Urea kinetics and when to commence dialysis. Am. J. Nephrol. 1995, 15, Textor S., Sandra Taler S.: Expanding criteria for living kidney donors: what are the limits? Transplant. Rev. 2008, 22, Timsit M.O., Yuan X., Floerchinger B. et al.: Consequences of transplant quality on chronic allograft nephropathy. Kidney Int. Suppl. 2010, 119, S Tonelli M. et al., for the Alberta Kidney Disease Network: Using proteinuria and estimated glomerular filtration rate to classify risk in patients with chronic kidney disease. Ann. Intern. Med. 2011, 154, US Renal Data System: USRDS 2010 annual data report: atlas of chronic kidney disease and end-stage renal disease in the United States. Bethesda, Md: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, van Gelder T.: ESOT Advisory Committee on Generic Substitution. European Society for Organ Transplantation Advisory Committee recommendations on generic substitution of immunosuppressive drugs. Transpl. Int. 2011, 24, Vanrenterghem Y., Bresnahan B., Campistol J. et al.: Belatacept-based regimens are associated with improved cardiovascular and metabolic risk factors compared with cyclosporine in kidney transplant recipients (BENEFIT and BENEFIT-EXT studies). Transplantation. 2011, 91, Veroux M., Grosso G., Corona D. et al.: Age is an important predictor of kidney transplantation outcome. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, A. Chamienia i wsp.

8 92. Vincenti F., Larsen C.P., Alberu J. et al.: Threeyear outcomes from BENEFIT, a randomized, activecontrolled, parallel-group study in adult kidney transplant recipients. Am. J. Transplant. 2012, 12, Vítko S., Ferkl M.: Interchangeability of ciclosporin formulations in stable adult renal transplant recipients: comparison of Equoral and Neoral capsules in an international, multicenter, randomized, open-label trial. Kidney. Int. Suppl. 2010, 115, S Webber A., Hirose R., Vincenti F.: Novel strategies in immunosuppression: issues in perspective. Transplantation. 2011, 91, Webster A., Woodroffe R.C., Taylor R.S. et al.: Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst. Rev. 2005, 19, CD Winearls C.G., Glassock R.J.: Classification of chronic kidney disease in the elderly: pitfalls and errors. Nephron Clin. Pract. 2011, 119 (Suppl. 1), c Wolfe R.A., Roys E.C. Merion R.M.: Trends in organ donation and transplantation in the United States, Am. J. Transpl. 2010, 10, Wolfe R.A., Ashby V.B., Milford E.L. et al.: Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N. Engl. J. Med. 1999, 341, Wu C., Shapiro R., Tan H, Basu A. et al.: Kidney transplantation in elderly people: the influence of recipient comorbidity and living kidney donors. J. Am. Geriatr. Soc. 2008, 56, 231. Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 4 171