CMDh rozważyła poniższe zalecenie PRAC dotyczące produktów leczniczych zawierających domperidon:

Transkrypt

1 Aneks II Wniski naukwe i pdstawy d cfnięcia lub zmiany warunków pzwleń na dpuszczenie d brtu raz szczegółwe wyjaśnienie różnic w stsunku d zalecenia PRAC 34

2 Wniski naukwe CMDh rzważyła pniższe zalecenie PRAC dtyczące prduktów leczniczych zawierających dmperidn: 1 Zalecenie PRAC Ogólne pdsumwanie ceny naukwej przez PRAC W płwie lat 80. XX w. wykryt związek pmiędzy stswaniem dmperidnu a wydłużeniem dstępu QT i występwaniem sercw-naczyniwych zdarzeń niepżądanych pdczas szybkieg pdawania dżylnie wyskich dawek leku jak śrdka przeciwwymitneg w trakcie leczenia cyttksyczneg pacjentów z nwtwrami. W związku z pwyższym preparat pdawany dżylnie zstał wycfany na całym świecie. Od teg czasu zdarzenia sercw-naczyniwe, w tym ryzyk wydłużenia dstępu QT, arytmia i nagła śmierć sercwa, związane ze stswaniem innych pstaci farmaceutycznych dmperidnu są mawiane na pzimie eurpejskim przez grupę rbczą ds. nadzru nad bezpieczeństwem farmakterapii (ang. Pharmacvigilance Wrking Party, PhVWP). W październiku 2011 r. PhVWP zgdziła się na wprwadzenie zmian d infrmacji prdukcie i zwróciła się d pdmitu dpwiedzialneg innwacyjneg prduktu leczniczeg przeprwadzenie badania farmakepidemilgiczneg raz dkładneg badania dtycząceg dstępu QTc. Jednak w dalszym ciągu zgłaszan nwe przypadki karditksycznści. Uwzględniając pwyższe infrmacje, w dniu 1 marca 2013 r., zgdnie z art. 31 dyrektywy 2001/83/WE, Belgia pinfrmwała Eurpejską Agencję Leków swjej decyzji wszczęcia prcedury arbitrażwej na mcy art. 31 w celu uzyskania zalecenia PRAC dtycząceg stsunku krzyści d ryzyka stswania tych prduktów w zalecanych wskazaniach raz teg, czy przyznane pzwlenia na dpuszczenie d brtu prduktów leczniczych zawierających dmperidn pwinny być utrzymane, zmienine, zawieszne lub wycfane. Dmperidn jest antagnistą receptra dpaminweg D 2 działającym bwdw, właściwściach gastrkinetycznych i przeciwwymitnych. Jest n stswany w leczeniu bjawów nudnści i wymitów różneg pchdzenia. Lek działa pprzez hamwanie receptrów dpaminwych w ludzkim jelicie i chemreceptrwej strefie wyzwalającej, która znajduje się w plu najdalszym pza barierą krew-mózg. Dmperidn jest pwszechnie stswany w Eurpie d lat 70. XX wieku, kiedy t p raz pierwszy zstał zatwierdzny w drdze prcedur krajwych. Za międzynardwą datę pierwszeg zatwierdzenia (ang. Internatinal Birth Date, IBD) dmperidnu uznan marzec 1978 r. w parciu pierwsze zatwierdzenie leku w Belgii. Pniżej przedstawin zatwierdzne wskazania d stswania dmperidnu wymienine w arkuszu CCDS (ang. cre cmpany data sheet) prduktu innwacyjneg. Złżne bjawy dyspeptyczne, częst związane z późninym próżnianiem żłądka, refluksem żłądkw-przełykwym i zapaleniem przełyku: uczucie ciężkści w nadbrzuszu, uczucie wczesnej sytści, uczucie rzdęcia brzucha, ból nadbrzusza; wzdęcia, dbijanie się, nadmiar gazów jelitwych; nudnści i wymity; 35

3 zgaga z cfaniem się lub bez cfania się treści żłądka d jamy ustnej. Nudnści i wymity pchdzenia czynnściweg, rganiczneg, zakaźneg lub dietetyczneg. Nudnści i wymity wywłane przez: raditerapię lub farmakterapię; agnistów dpaminy (takich jak L-dpa i brmkryptyna) stswanych w leczeniu chrby Parkinsna. Dmperidn wchdzi w skład wielu preparatów d pdawania drgą dustną lub ddbytniczą, dstępnych pd różnymi nazwami handlwymi. Pdawania preparatu dżylneg zaprzestan w 1985 r. Dmperidn jest dpuszczny d brtu także w pstaci preparatu złżneg z cynaryzyną, wskazaneg w leczeniu bjawów związanych z chrbą lkmcyjną raz zapbieganiu im. Leki zawierające dmperidn są wydawane bez recepty lub wyłącznie z przepisu lekarza. Birąc pd uwagę dstępne dane dtyczące skutecznści dmperidnu, PRAC uznał, że istnieją wystarczające dwdy1, 2, 3 ptwierdzające zasadnść stswania leku w gólnym wskazaniu łagdzenia bjawów nudnści i wymitów u sób drsłych. Dane uzasadniające stswanie leku w łagdzeniu bjawów nudnści i wymitów u dzieci są graniczne. Niemniej jednak nie czekuje się występwania różnic w mechanizmie działania leku u sób drsłych i dzieci, a niektóre państwa człnkwskie mają pewne dświadczenie kliniczne związane z długtrwałym stswaniem teg prduktu u dzieci. Mim t PRAC uznał za właściwe przeprwadzenie dalszych badań w celu udkumentwania skutecznści dmperidnu u dzieci w mawianym wskazaniu raz według nweg zalecaneg dawkwania. W przypadku wszystkich wskazań d stswania prócz łagdzenia bjawów nudnści i wymitów istnieje bardz niewiele dwdów ptwierdzających skutecznść dmperidnu, w związku z czym uznaje się, że rzpznane ryzyk sercwe przewyższa ptencjalne krzyści. Dstępne dane kliniczne i niekliniczne knsekwentnie wskazują na istnienie zwiększneg ryzyka wystąpienia pważnych i ptencjalnie śmiertelnych sercwych działań niepżądanych związanych ze stswaniem dmperidnu. Ryzyk t jest większe u pacjentów pwyżej 60. rku życia, którzy przyjmują wyskie dawki i/lub jedncześnie przyjmują leki wydłużające dstęp QT lub prdukty zwiększające stężenie dmperidnu w sczu. Dlateg ważne jest, aby zminimalizwać t ryzyk pprzez graniczenie dawki maksymalnej (10 mg d 3 razy na dbę w przypadku sób drsłych i młdzieży d 12. rku życia masie ciała 35 kg), graniczenie czasu trwania leczenia d najkrótszeg czasu niezbędneg d złagdzenia bjawów, a także wprwadzenie przeciwwskazań d stswania innych leków wydłużających dstęp QT. Stswanie teg prduktu pwinn być również przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynnści wątrby nasileniu d umiarkwaneg d ciężkieg raz w przypadku pdawania jedncześnie z silnymi inhibitrami cytchrmu CYP3A4 z uwagi na czekiwane zwiększenie stężenia dmperidnu w sczu. 1 De Lse F. Clinical Research Reprt. Duble-blind cmparisn f dmperidne with placeb in the treatmentf chrnic pstprandial gastrintestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Prducts Infrmatin Service. Unpublished internal reprt. Jul Dc ID:LMD21025;EDMS-ERI Englert W, Schlich D. A duble-blind crssver trial f dmperidne in chrnic pstprandial dyspepsia. Pstgrad Med J. 1979;55: Dc ID:LMD13791;EDMS-ERI Vn Matushka N. Clinical Research Reprt. A multicentre duble-blind evaluatin f dmperidne in the treatment f pstprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Reprt April Dc ID:LMD18089;EDMSERI

4 W związku z ustaleniem nwych maksymalnych zalecanych dawek PRAC uznał, że niektóre preparaty, takie jak tabletki w dawce 20 mg i czpki w dawce 60 mg, mają niekrzystny stsunek krzyści d ryzyka i w związku z tym pwinny zstać wycfane z brtu. Ekstraplacja istniejących danych farmakkinetycznych pzwala na sfrmułwanie wnisku, iż czpki w dawce 30 mg pdawane dwa razy na dbę należy uznać za ekwiwalent preparatu dustneg w dawce 10 mg pdawaneg 3 razy na dbę. Jednak knieczne jest ptwierdzenie teg wnisku pprzez przeprwadzenie dpwiednieg badania farmakkinetyczneg. PRAC uznał również, że kmbinacja dmperidnu i cynaryzyny zawierająca 15 mg dmperidnu (dawka wyższa niż nw zalecana dawka w przypadku stswania samdzielneg) ma niekrzystny stsunek krzyści d ryzyka. W tej kwestii PRAC zauważył, że dane dtyczące skutecznści są nie tylk graniczne, ale właściwie nie wykazują przewagi kmbinacji leków nad prduktem jednskładnikwym. W tych klicznściach pacjenci nie pwinni być narażani na ddatkwe ryzyk związane z preparatem złżnym. Dmperidn nie we wszystkich państwach człnkwskich jest zatwierdzny d stswania u dzieci w subppulacji pniżej 12. rku życia i u młdzieży masie ciała <35 kg. W każdym przypadku, gdy jest n zatwierdzny d stswania w tych grupach, dntwuje się różnice w dawkwaniu pmiędzy prduktami, bejmujące dawki 0,25 0,5 mg/kg mc. d 3 d 4 razy na dbę. Z przyczyn wspmnianych wcześniej bardz isttne jest, aby pacjenci trzymywali najniższą skuteczną dawkę, a PRAC za właściwą uznał dawkę 0,25 mg/kg mc. maksymalnie 3 razy na dbę. PRAC zauważył również, że preparaty ddbytnicze w dawce 10 mg zatwierdzne d stswania u dzieci nie umżliwiają dstswania zalecanej dawki d masy ciała, w związku z czym mgą prwadzić d narażenia dzieci na dawki wyższe d nw zalecanych. W związku z tym PRAC stwierdził, że stsunek krzyści d ryzyka stswania preparatów ddbytniczych w tej grupie pacjentów jest niekrzystny ze względu na mżliwść przedawkwania. W każdym przypadku, gdy jest t mżliwe, u dzieci należy stswać inne pstacie leku pzwalające na dkładniejsze dawkwanie (np. rztwór dustny), które należy dstarczać wraz z dpwiednim przyrządem pmiarwym. Znane są również przypadki stswania dmperidnu niezgdnie z zaleceniami, np. w leczeniu refluksu żłądkw-przełykweg lub gastrparezy raz d stymulacji laktacji. Z uwagi na ryzyk sercwe należy mnitrwać przypadki stswania leku niezgdnie z zaleceniami. Pdstawy d cfnięcia/ zmiany warunków pzwleń na dpuszczenie d brtu Zważywszy, że PRAC rzważył prcedurę zgdną z art. 31 dyrektywy 2001/83/WE dtyczącą prduktów leczniczych zawierających dmperidn; PRAC rzpatrzył całść przedłżnych danych dtyczących bezpieczeństwa stswania i skutecznści dmperidnu; PRAC uznał, że stswanie dmperidnu jest związane ze zwiększnym ryzykiem wystąpienia pważnych sercwych działań niepżądanych leku, w tym wydłużenia dstępu QT i nagłej śmierci sercwej. Ryzyk t jest większe u pacjentów pwyżej 60. rku życia, którzy przyjmują wyskie dawki i/lub jedncześnie przyjmują leki wydłużające dstęp QT lub prdukty zwiększające stężenie dmperidnu w sczu; PRAC uznał, że ryzyk wystąpienia pważnych sercwych działań niepżądanych leku mże zstać zminimalizwane pprzez stswanie niższych dawek dmperidnu, graniczenie czasu trwania leczenia raz przeciwwskazanie d stswania leku u pacjentów ze szczególnie wyskim ryzykiem (u pacjentów z umiarkwanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynnści wątrby, pacjentów z rzpznanym wydłużeniem dstępów w 37

5 przewdnictwie serca, w szczególnści QTc, a także pacjentów ze znacznymi zaburzeniami gspdarki elektrlitwej lub współistniejącymi chrbami serca, np. zastinwą niewydlnścią serca) raz pacjentów przyjmujących jedncześnie leki wydłużające dstęp QT lub silne inhibitry cytchrmu CYP3A4. W związku z tym stswanie niektórych preparatów w wyskich dawkach nie jest już zalecane; PRAC zauważył, że preparaty ddbytnicze zatwierdzne d stswania u dzieci nie umżliwiają dstswania kniecznej zalecanej dawki d masy ciała, w związku z czym mgą prwadzić d narażenia dzieci na dawki wyższe d zalecanych; PRAC zauważył, że w kmbinacji dmperidnu i cynaryzyny dawka dmperidnu wynsi 15 mg, jest zatem wyższa niż nw zalecana dawka w przypadku stswania samdzielneg. Ddatkw dane wykazujące skutecznść kmbinacji dmperidnu i cynaryzyny w łagdzeniu bjawów chrby lkmcyjnej są graniczne i nie wskazują na przewagę kmbinacji nad prduktem jednskładnikwym, w związku z czym nie uzasadniają narażania pacjentów na ddatkwe ryzyk związane z preparatem złżnym; PRAC był zdania, że chć istniejące dane są graniczne, t wykazują skutecznść leku we wskazaniu łagdzenie bjawów nudnści i wymitów ; PRAC był również zdania, że istniejące dane dtyczące skutecznści dmperidnu we wskazaniach innych niż łagdzenie bjawów nudnści i wymitów są bardz graniczne, a zatem ptencjalne krzyści z jeg stswania nie przewyższają ryzyka sercweg; PRAC uznał, że dane wykazujące skutecznść dmperidnu u dzieci są graniczne i zalecił uzyskanie klejnych danych w celu ptwierdzenia skutecznści w tej grupie pacjentów; PRAC za graniczne uznał również dane farmakkinetyczne uzasadniające stswanie pstaci ddbytniczych, w związku z czym zalecił uzyskanie klejnych danych, aby mżna był prównać preparaty dustne i ddbytnicze; wbec dstępnych danych PRAC stwierdził, że pd warunkiem wprwadzenia zmian d infrmacji prdukcie i wdrżenia innych działań służących zminimalizwaniu ryzyka stsunek krzyści d ryzyka stswania prduktów zawierających dmperidn: jest krzystny w łagdzeniu bjawów nudnści i wymitów; wbec dstępnych danych PRAC stwierdził również, że stsunek krzyści d ryzyka stswania prduktów zawierających dmperidn: nie jest krzystny w żadnym z pzstałych becnie zatwierdznych wskazań; nie jest krzystny w przypadku preparatów dustnych w wyskiej dawce (pwyżej 10 mg); nie jest krzystny w przypadku preparatów ddbytniczych w wyskiej dawce (60 mg) ani preparatów ddbytniczych zatwierdznych d stswania u dzieci (10 mg); nie jest krzystny w przypadku kmbinacji dmperidnu i cynaryzyny, w związku z tym, zgdnie z art. 116 dyrektywy 2001/83/WE, PRAC zaleca: cfnięcie pzwleń na dpuszczenie d brtu dla: preparatów dustnych w dawce pwyżej 10 mg; preparatów ddbytniczych w dawkach 10 mg i 60 mg; preparatów złżnych zawierających dmperidn i cynaryzynę; zmianę warunków pzwleń na dpuszczenie d brtu dla prduktów leczniczych zawierających dmperidn wymieninych w aneksie I, w przypadku których dpwiednie części charakterystyki prduktu leczniczeg i ultek dla pacjenta przedstawin w aneksie III d zalecenia PRAC. Płynne preparaty dustne należy dstarczać wraz z dpwiednim przyrządem pmiarwym. 38

6 W rezultacie PRAC stwierdził, że stsunek krzyści d ryzyka stswania prduktów leczniczych zawierających dmperidn pzstaje krzystny z zastrzeżeniem dtyczącym spełnienia warunku przyznania pzwleń na dpuszczenie d brtu, a także z uwzględnieniem zalecanych zmian w infrmacji prdukcie i innych działań służących zminimalizwaniu ryzyka. 2 Szczegółwe wyjaśnienie różnic w stsunku d zalecenia PRAC P dknaniu przeglądu zalecenia PRAC CMDh zgdziła się z gółem wnisków naukwych i pdstaw d wydaneg zalecenia. Birąc pd uwagę decyzję Kmisji pdjętą w ramach prcedury zgdnej z art. 30 dtyczącej dmperidnu, CMDh ptwierdziła, że stsunek krzyści d ryzyka stswania leku we wskazaniu łagdzenie bjawów nudnści i wymitów (także u dzieci) pzstaje krzystny. Jednak CMDh uznała, że d zaprpnwanych warunków pzwleń na dpuszczenie d brtu należy wprwadzić zmiany (aneks IV). CMDh rzważyła wnisek jedneg z pdmitów dpwiedzialnych w dniesieniu d terminów spełnienia niektórych warunków zaprpnwanych przez PRAC. CMDh zgdziła się na: przedłużenie czasu na złżenie stateczneg sprawzdania z badań dnszących się d warunku 1. (uzyskanie danych dtyczących skutecznści u dzieci). Jednak w celu dpilnwania, aby badanie dstarczył dpwiednich danych, pdmity dpwiedzialne mają przedłżyć właściwym rganm nardwym prtkły d zatwierdzenia. Ddatkw w celu dpilnwania, aby właściwe rgany nardwe były infrmwane pstępach w badaniu, pdmity dpwiedzialne są zbwiązane d składania crcznych aktualizacji na temat pstępów w prcesie rekrutacji d badania. CMDh stanwcz zaleca, aby pdmity dpwiedzialne współpracwały ze sbą w celu uniknięcia nieptrzebneg pwielania badań; przedłużenie czasu na złżenie stateczneg sprawzdania z badań dnszących się d warunku 2. (badanie farmakkinetyczne mające na celu uzyskanie danych d prównania preparatów dustnych i ddbytniczych). CMDh uznała, że badanie nad stswaniem leku wymienine w warunku 3. należy przeprwadzić w więcej niż jednym państwie człnkwskim, aby siągnąć cel teg badania, którym jest kntrlwanie stswania leku niezgdnie z zaleceniami. Pnadt CMDh przy kazji wprwadziła następujące bjaśnienie d pisu prduktów, których wycfanie zalecn: cfnięcie pzwleń na dpuszczenie d brtu dla: preparatów dustnych mcy dawki pwyżej 10 mg; preparatów ddbytniczych mcach dawki 10 mg i 60 mg; preparatów złżnych zawierających dmperidn i cynaryzynę. Niewielkie pprawki wprwadzn także d infrmacji prdukcie w celu bjaśnienia. Opinia CMDh P rzważeniu zalecenia PRAC z dnia 6 marca 2014 r. zgdnie z art. 107k ust. 1 i 2 dyrektywy 2001/83/WE CMDh pdjęła decyzję zmianie warunków lub wycfaniu pzwleń na dpuszczenie d brtu dla pszczególnych prduktów leczniczych zawierających dmperidn, w przypadku których dpwiednie części charakterystyki prduktu leczniczeg i ultki dla pacjenta przedstawin w aneksie III, pd warunkami przedstawinymi w aneksie IV. 39