Mykofenolan mofetylu w leczeniu wybranych układowych chorób tkanki łącznej

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Bogdan Batko 1 Piotr Krawiec 1 Jolanta OsieleniEc 1 Władysław Sułowicz 2 Mykofenolan mofetylu w leczeniu wybranych układowych chorób tkanki łącznej Mycophenolate mofetil in the treatment of selected connective tissue diseases 1 Małopolskie Centrum Reumatologii, Immunologii i Rehabilitacji, Oddział Reumatologii Szpitala Specjalistycznego im. J. Dietla w Krakowie Kierownik: Dr n. med. Bogdan Batko 2 Katedra i Klinika Nefrologii Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. med. Władysław Sułowicz Dodatkowe słowa kluczowe: mykofenolan mofetylu toczeń rumieniowaty układowy twardzina układowa zapalenia naczyń idiopatyczne miopatie zapalne Additional key words: mycophenolate mofetil systemic lupus erythematosus systemic sclerosis vasculitis idiopathic inflammatory myopathies Adres do korespondencji: Dr n. med. Bogdan Batko Małopolskie Centrum Reumatologii, Immunologii i Rehabilitacji, Oddział Reumatologii Szpitala Specjalistycznego im. J. Dietla w Krakowie Kraków, ul. Skarbowa 1 tel./fax bogbat@poczta.onet.pl Mykofenolan mofetylu (MMF) jest inhibitorem dehydrogenazy monofosforanu inozyny który wpływa na syntezę de novo puryn jak i proliferację limfocytów T i B. Dotychczas jego skuteczność i bezpieczeństwo wykazano w transplantologii, a także w różnych chorobach autoimmunizacyjnych. Dokonany przez nas przegląd publikacji i rekomendacji dostępnych w PubMed oraz bibliotece Cochrane skupia się na stosowaniu MMF w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego, twardziny układowej, zapaleń naczyń oraz idiopatycznych miopatii zapalnych. Mykofenolan mofetylu (MMF) jest prolekiem kwasu mykofenolowego, który w sposób odwracalny hamuje dehydrogenazę inozynomonofosforanu i syntezę de novo nukleotydów guaninowych. MMF wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki immunokompetentne. W skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem i kortykosteroidami MMF jest szeroko stosowany w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców narządów unaczynionych lub szpiku. Od 1995 roku jest zarejestrowany do stosowania w profilaktyce odrzucania alloprzeszczepu nerki u dorosłych i szybko zastąpił stosowaną uprzednio w schematach immunosupresyjnych azatioprynę (AZA). MMF jest obecnie istotnym składnikiem zestawu leków immunosupresyjnych stosowanych zarówno w bezpośrednim okresie po zabiegu jak i w leczeniu podtrzymującym [15]. Ma również ugruntowane miejsce w leczeniu pierwotnych i wtórnych glomerulopatii a zwłaszcza toczniowego zapalenia nerek, zarówno w indukcji jak i potrzymaniu remisji choroby [7,15,43,82,83,96]. Badania ostatnich lat wskazują również na przydatność MMF w opanowaniu pozanerkowych objawów tocznia rumieniowatego układowego [1,5,92]. Mykofenolan mofetylu jest coraz częściej wykorzystywany w leczeniu innych chorób reumatycznych: twardzinie układowej, miopatiach i artropatiach zapalnych, układowych zapaleniach naczyń oraz chorobach autoimmunizacyjnych u osób z niedoborami odporności [4,10,61]. Mycophenolate mofetil (MMF) is an inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase, which affects de novo purine synthesis and T- and B-cell proliferation. So far its efficacy and safety as an immunosuppressive treatment have been proven in organ transplantations and also in various autoimmune diseases. A literature search was conducted by using PubMed and the Cochrane library. This review focuses primarily on current treatment with MMF for systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, vasculitis and idiopathic inflammatory myopathies. Mykofenolan mofetylu w toczniu rumieniowatym układowym Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym, która swoim przebiegiem może prowadzić do dysfunkcji oraz trwałego uszkodzenia wielu układów i narządów [86]. Sposób leczenia TRU zależy od aktywności i ciężkości choroby oraz zajętych narządów. Leczenie chorych z aktywną postacią TRU przebiega w większości przypadków w dwóch fazach, pierwsza to indukcja remisji, czyli intensywna terapia, której celem jest jak najszybsze doprowadzenie do ustąpienia objawów, druga to leczenie podtrzymujące, mające na celu jak najdłuższe utrzymanie remisji choroby za pomocą jak najmniejszej liczby leków, przy równoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych stosowanej terapii. Mykofenolan mofetylu stosowany jest na różnych etapach leczenia i w różnych stopniach ciężkości TRU. Szczególne miejsce zajmuje w leczeniu toczniowego zapalenia nerek co wyrażają wytyczne EULAR i ACR z 2012 roku [6,29]. Mykofenolan został w nich uznany za równoważny z cyklofosfamidem (CYC) zarówno w leczeniu indukującym jak też w leczeniu podtrzymującym remisję choroby. W przypadku TRU bez zajęcia ważnych narządów MMF zaleca się stosować dopiero przy nieskuteczności glikokortykosteroidów (GKS), chlorochiny/hydroksychlorochiny oraz leków objawowych. Dotychczasowe rekomendacje terapeutyczne uwzględniają zastosowanie MMF w przypadkach: - toczniowego zapalenia nerek, - tocznia rumieniowatego układowego z zajęciem układu nerwowego, - tocznia rumieniowatego układowego z zajęciem pozostałych ważnych narządów [6,7,29,30,48,56,86]. 724 B. Batko i wsp.

2 1. Leczenie toczniowego zapalenia nerek (TZN) Terapia TZN ma na celu jak najdłuższe zachowanie funkcji nerek, zapobieganie zaostrzeniom i zmniejszenie śmiertelności. Decyzję o rozpoczęciu i sposobie leczenia TZN podejmowano zwykle na podstawie wyników badania histopatologicznego bioptatu nerki, ocenionego za pomocą klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologicznego i Towarzystwa Patologii Nerek z 2003 roku. Od 2004 roku obowiązuje klasyfikacja International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society (ISN/RPS), która wyróżnia 6 klas nefropatii toczniowej [89]. Klasa I to zmiany minimalne mezangialne, II mezangialne rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (kzn), III ogniskowe rozplemowe kzn, IV rozlane rozplemowe kzn, V błoniaste kzn i VI globalne stwardnienie kłębuszków nerkowych. Najcięższą postać stanowią klasy III, IV i V przebiegające z zespołem nerczycowym. MMF stosowany jest zarówno w indukcji jak i leczeniu podtrzymującym remisję TZN [7,9]. Indukcja remisji U chorych z proliferacyjnym TZN, w leczeniu indukcyjnym zaleca się MMF w dawce do 3 g/dobę, lub małe dawki CYC w pulsach dożylnych przez 3 miesiące (schemat Euro-Lupus: 6 pulsów dożylnych po 500 mg co 2 tygodnie), oba powyższe w skojarzeniu z GKS. Zamiast mykofenolanu mofetylu można zastosować kwas mykofenolowy (MPA) w równoważnej dawce (720 mg MPA na 1000 mg MMF). U pacjentów z klasą V TZN, z białkomoczem nerczycowym lub przekraczającym 1 g/dobę, pomimo leczenia inhibitorami układu renina angiotensyna aldosteron (RAA), w indukcji remisji zaleca się MMF w dawce do 3 g/dobę (lub MPA w równoważnej dawce) przez 6 miesięcy w skojarzeniu z doustnym prednizonem. Dopiero w przypadku nieskuteczności takiego leczenia wskazane jest zastosowanie dużych dawek dożylnego CYC, inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) lub rytuksymabu [2,7,29,34,71]. Szereg badań wskazuje na wysoką, podobną lub wyższą od CYC skuteczność MMF w leczeniu indukcyjnym chorych z białkomoczem powyżej 2 g/dobę i histologicznie stwierdzaną klasę III, IV i V nefropatii toczniowej [2,84,96]. Tang i wsp. [84] u chorych na TZN z półksiężycami, u których 25% miało stężenie kreatyniny ponad 3 mg/dl wykazali w rocznej obserwacji podobny odsetek remisji przy leczeniu MMF i CYC przy czym odsetek całkowitych remisji w grupie leczonej MMF był 2 razy wyższy (54% vs. 27%). Na podobną skuteczność MMF i CYC w leczeniu TZN wskazuje meta-analiza badań randomizowanych przeprowadzonych przez Hendersona i wsp. [30]. Wykazywano podobną częstość remisji i nawrotów, wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek i śmiertelności przy mniejszym ryzyku łysienia i niewydolności jajników u chorych otrzymujących MMF. Wysoką skuteczność MMF w uzyskiwaniu całkowitych i częściowych remisji u chorych na TZN stwierdzają również inni autorzy [2,90,96]. Zhu i wsp. [96] analizując badania randomizowane z udziałem 307 pacjentów z ciężkim TZN porównanli wyniki leczenia indukcyjnego opartego na MMF lub CYC i wykazali, że leczenie w oparciu o MMF dawało istotnie więcej remisji (p = 0,006) i mniejsze ryzyko powikłań infekcyjnych (p < 0,001) i leukopenii ( p < 0,04). Leczenie podtrzymujące remisję Po uzyskaniu u chorych na TZN całkowitej lub przynajmniej częściowej remisji w wyniku zastosowanego leczenia indukcyjnego zaleca się trwające co najmniej 3 lata leczenie podtrzymujące mykofenolanem mofetylu w dawce do 2 g/dobę (ew. MPA w równoważnej dawce) lub AZA w skojarzeniu z małymi dawkami doustnego prednizonu (5 7,5 mg/dobę) [7,14,29,33]. Skuteczność leczenia podtrzymującego TZN opartego na MMF w porównaniu z azatiopryną lub CYC omówiono w ostatnim wydaniu Nefrologii i Dializoterapii Polskiej [90]. Autorzy przytaczają dwa duże badania międzynarodowe w których wykazano wysoką skuteczność MMF w terapii podtrzymującej [14,33]. Z analizy Zhu i wsp. [96] wynika, że nie ma istotnej różnicy w leczeniu podtrzymującym pomiędzy pacjentami otrzymującymi MMF lub azatioprynę a zwłaszcza w prognozowaniu ryzyka utraty miesiączki lub wystąpienia Herpes zoster. 2. Leczenie tocznia rumieniowatego układowego z zajęciem układu nerwowego (NPSLE) W toczniu rumieniowatym układowym z zajęciem układu nerwowego wybór sposobu leczenia zależy od ciężkości i patomechanizmu zaburzeń neuropsychiatrycznych, istotne jest odróżnienie zapalnych i zakrzepowych oraz zależnych od przeciwciał antyfosfolipidowych postaci choroby. Mykofenolan podawany w dawce 2 3 g/ dobę znajduje zastosowanie w: - łagodnych postaciach NPSLE przy wcześniejszym niepowodzeniu leczenia objawowego i małych dawek GKS jako lek dodany do wcześniej stosowanych, - u chorych z ciężkim, rozlanym NPSLE o podłożu zapalnym, tj. z neuropatią czaszkową lub obwodową jedynie w razie przeciwwskazań do podania cykofosfamidu [5,6,48]. 3. Leczenie tocznia rumieniowatego układowego z zajęciem pozostałych ważnych narządów Zalecenia dotyczące stosowania MMF w pozanerkowych manifestacjach TRU są ostrożniejsze i opierają się głównie na analizie badań przeprowadzonych u pacjentów z TZN. Do tej grupy zalicza się chorych z ciężkim zajęciem serca (np. zapalenie naczyń wieńcowych, zapalenie mięśnia sercowego), układu oddechowego (np. śródmiąższowe zapalenie płuc), przewodu pokarmowego (zapalenie naczyń krezkowych, zapalenie trzustki) i układu krwiotwórczego (niedokrwistość autoimmunohemolityczna, leukopenia, małopłytkowość), z zapaleniem naczyń i w ciężkim stanie ogólnym. W większości przypadków postaci TRU z zajęciem ważnych narządów innych niż nerki w indukcji remisji zaleca się stosowanie dużych dawek GKS, zwykle 3 pulsy metyloprednizolonu po mg i.v. i kontynuację prednizonu doustnie ze stopniową redukcją dawki oraz leków immunosupresyjnych, gdzie lekiem pierwszego wyboru pozostaje dożylny CYC. Dopiero w przypadku istnienia przeciwwskazań do stosowania CYC i w łagodniejszych postaciach choroby w leczeniu indukcyjnym zaleca się MMF w dawce 2 3 g/dobę. W leczeniu podtrzymującym w postaciach SLE z zajęciem ważnych narządów zaleca się obok azatiopryny i metotreksatu (MTX), także MMF w dawce 1 2 g/dobę zwykle w skojarzeniu z małymi dawkami GKS [6,86]. Wsteczne analizy badań przeprowadzonych głównie u pacjentów z TZN wykazały, że MMF (w dawce 2 g/d) zmniejsza nasilenie także pozanerkowych objawów TRU takich jak zapalenie stawów, owrzodzenie błon śluzowych oraz zmiany skórne [22,79]. Jak wynika z systematycznego przeglądu literatury z lat [59] dotyczącego zastosowania w toczniu pozanerkowym MMF może być on także wykorzystywany w leczeniu opornych na standardowe leczenie zaburzeń hematologicznych takich jak trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna w dawce zwykle 2 g/dobę [1,35,55,58,92]. Mykofenolan mofetylu w twardzinie układowej W twardzinie układowej (Systemic sclerosis SSc) niekontrolowany proces włóknienia i akumulacji kolagenu w tkankach prowadzi do upośledzenia funkcji oraz zmian strukturalnych skóry i narządów wewnętrznych. Mykofenolan mofetylu może zmniejszać włóknienie poprzez hamowanie m.in. ekspresji TGF beta i aktywności fibroblastów [26]. W 2009 roku ukazały się zalecenia Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej (European League Against Rheumatism - EULAR) dotyczące leczenia twardziny układowej, w tym najważniejszych powikłań narządowych. Zostały one opracowane na podstawie systematycznego przeglądu piśmiennictwa oraz opinii zespołu ekspertów (grupa EUSTAR) [46]. Zalecenia dotyczące stosowania MMF w twardzinie układowej są dosyć powściągliwe, głównie ze względu na brak dużych badań z randomizacją, podkreśla się jednak, że zastosowanie mykofenolanu mofetylu w niektórych sytuacjach klinicznych w przebiegu SSc może być korzystne dla pacjenta. W 2012 r. opublikowany został konsensus wypracowany przez 117 ekspertów Scleroderma Clinical Trials Consortium (SCTC) i Canadian Scleroderma Research Group (CSRG) [87] dotyczący leczenia powikłań narządowych w przebiegu twardziny układowej. Opracowane wytyczne silniej niż zalecenia EULAR z 2009 wskazują na korzyści jakie pacjent z twardziną układową może odnieść przy zastosowaniu MMF. Konsensus uwzględnia zastosowanie MMF głównie w dwóch sytuacjach klinicznych: - twardzinie układowej z towarzyszącą śródmiąższową chorobą płuc/zwłóknieniem płuc (interstitial lung disease/pulmonary fibrosis - ILD/PF) - zajęciu skóry w przebiegu twardziny układowej uogólnionej. Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 9 725

3 1. Twardzina układowa z towarzyszącą śródmiąższową chorobą płuc W śródmiąższowej chorobie płuc/zwłóknieniu płuc w przebiegu SSc w leczeniu indukcyjnym lekiem z wyboru pozostaje CYC podawany dożylnie, sporadycznie doustnie lub MMF bądź AZA. W podtrzymywaniu remisji sugeruje się zastosowanie w pierwszej kolejności MMF, w drugiej CYC lub AZA [87]. Dane dotyczące skuteczności MMF w leczeniu zmian płucnych w przebiegu twardziny układowej pochodzą głównie z badań obserwacyjnych retrospektywnych jak i prospektywnych, opisujących grupy chorych jak i pojedyncze przypadki. Stosowanie MMF w dawce od 1,5 3 g/dobę przez średnio 12 miesięcy wiązało się z poprawą czynności płuc definiowaną jako wzrost pojemności życiowej płuc (VC) zwykle do około 4%, lub natężonej pojemności życiowej płuc (FVC) w zakresie od 2,3% do ponad 10% u ponad 40 % badanych. Wpływ na wzrost zdolności dyfuzyjnych płuc (DLCO) był mniejszy lub parametr ten nie zmieniał się przy leczeniu trwającym 12 miesięcy, ale już w trakcie 2-letniej terapii następował wzrost DLCO o 6,2%, a po 3 latach o 8,0% [18,21,45,78,95]. U części chorych (ok. 35%) nie obserwowano istotnej poprawy wyników badań czynnościowych układu oddechowego, ale już osiągnięcie stabilizacji i brak pogorszenia tych parametrów może być uważany w tej chorobie jako dobry wynik terapeutyczny. Dodatkowo u pacjentów z ILD w przebiegu SSc stosujących GKS dodanie do leczenia MMF umożliwiało obniżenie dawki GKS bez zaostrzenia objawów choroby [18,78,95]. Prowadzone jest obecnie randomizowane, podwójnie zaślepione wieloośrodkowe badanie (Scleroderma Lung Study II) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo MMF podawanego w dawce docelowej 1,5 g dwa razy dziennie przez 2 lata w porównaniu do CYC podawanego doustnie w dawce 2 mg/ kg/dobę w grupie 150 pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc (ILD) w przebiegu SSc. Głowna hipoteza badania zakłada wykazanie większej skuteczności i bezpieczeństwa MMF w porównaniu do CYC podawanego doustnie u tych chorych [3]. 2. Zajęcie skóry w przebiegu postaci uogólnionej twardziny układowej (dssc diffuse Systemic Sclerosis) W zajęciu skóry w przebiegu SSc w większości przypadków terapią pierwszego rzutu pozostaje MTX. Konsensus opracowany przez Scleroderma Clinical Trials Consortium (SCTC) i Canadian Scleroderma Research Group (CSRG) wskazuje na MMF jako lek drugiego rzutu [87]. U pacjentów z wczesną postacią dssc stosowanie MMF w dawce docelowej 2-3 g/ dobę przez miesięcy wiązało się ze zmniejszeniem zajęcia skóry ocenianego zmodyfikowaną skalą Rodnana (modified Rodnan skin score - mrss) o 10 do 14 punktów. Ponadto biopsja skóry u leczonych pacjentów wykazała poprawę histopatologiczną i zmniejszenie ekspresji genów związanych z włóknieniem co potwierdza antyfibrotyczną rolę MMF. Jednocześnie oceniane parametry czynności płuc zwykle ulegały niewielkiej poprawie lub pozostawały stabilne [13,51,57,87]. Z powodu małej liczby badań z randomizacją oceniających skuteczność leków u chorych na twardzinę układową oraz duże zróżnicowanie obrazu klinicznego tej choroby doświadczenie kliniczne ma podstawowe znaczenie w wyborze najbardziej właściwego leczenia. Mykofenolan mofetylu w zapaleniach naczyń Układowe zapalenia naczyń stanowią heterogenną grupę chorób, charakteryzujących się stanem zapalnym naczyń krwionośnych [25]. Do tej pory z powodu braku walidowanych kryteriów diagnostycznych w powszechnym użyciu były kryteria klasyfikacyjne zatwierdzone przez American College of Rheumatology (ACR) z 1990 roku oraz konsensus z Konferencji w Chapel Hill w Karolinie Północnej z 1994 roku [19,41]. W 2012 r. dokonano rewizji dotychczasowych kryteriów z Chapel Hill mając na celu aktualizację nazw, definicji oraz dołączenie dodatkowych kategorii zapaleń naczyń dotychczas nieujętych w klasyfikacji. Używane dotychczas w terminologii eponimy zastąpiono jednolitym nazewnictwem [42]. Z uwagi na znaczne zróżnicowanie obrazu klinicznego jednostek chorobowych wchodzących w skład układowych zapaleń naczyń leczenie stanowi duże wyzwanie dla klinicystów. Aktualnie stosowane terapie w zapaleniach naczyń znacznie poprawiły stan kliniczny chorych. Jednakże pomimo stosowanego optymalnego zgodnego z aktualnymi wytycznymi leczenia u prawie 30% chorych nie udaje się uzyskać całkowitej remisji [40]. W ciągu 5 lat po postawieniu diagnozy zapalenia naczyń stan kliniczny prawie 50% chorych pogorszy się pomimo stosowania conajmniej 2-letniej terapii [8,68]. Kolejnym problemem z jakim w procesie terapeutycznym spotka się lekarz jest potencjalna toksyczność stosowanych leków. Duża część wszystkich pacjentów doświadczy podczas swojej choroby działań niepożądanych leków z czego szacuje się, że u % będą one ciężkie [39]. Powyższe dane wskazują na konieczność ciągłego poszukiwania nowych terapii by optymalizować leczenie jak i zmniejszać działania niepożądane. Lekiem który wychodzi naprzeciw tym oczekiwaniom wydaje się być MMF. W 2009 r. Europejska Liga Przeciwreumatyczna wydała rekomendacje dotyczące postępowania w pierwotnym zapaleniu małych i średnich naczyń. Stosowanie MMF zalecane było do rozważenia jako alternatywna immunomodulująca terapia w zapaleniach naczyń związanych z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) w przypadkach gdy: nie uzyskano remisji lub wystąpiło zaostrzenie choroby w trakcie stosowania maksymalnych dawek standardowych leków [62]. Większość prac dokumentujących stosowanie MMF w zapaleniach naczyń dotyczy zapaleń naczyń związanych z obecnością przeciwciał ANCA, gdzie lek stosowano zarówno w indukcji remisji jaki i w leczeniu podtrzymującym remisję [28,32,36-38, 44,49,64,66,76,77,79]. Najczęściej były to badania bez grupy kontrolnej, serie przypadków, pojedyncze badania wieloośrodkowe. Jako indukcję remisji MMF stosowano w grupie chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (Granulomatosis with polyangiitis, GPA poprzednia nazwa ziarniniakowatość Wegenera) oraz w mikroskopowym zapaleniu naczyń (Microscopic polyangiitis, MPA) [28,31,36,44,66,76,77,79]. W obu jednostkach wskazaniami do zastosowania MMF jako kolejnego leku immunosupresyjnego były nasilone działania uboczne w tym supresja szpiku [66,76], wysoka skumulowana dawka CYC, brak adekwatnej odpowiedzi na leczenie CYC, indukcja remisji w kolejnym zaostrzeniu [43]. Mykofenolan w powyższych pracach okazał się lekiem lepiej tolerowanym od CYC oraz równie skutecznym w indukcji remisji. Hu i wsp. oraz Han i wsp. porównali leczenie skojarzone MMF i pulsami metyloprednizolonu ze stosowaniem CYC w monoterapii w indukcji remisji GPA oraz MPA. Aktywność kliniczną pacjentów oceniano skalą aktywności zapalenia naczyń Birmingham (Birmingham vasculitis activity score, BVAS) [28,36]. W 6 miesięcznej obserwacji odsetek remisji wg skali BVAS w obu wskazaniach był wyższy w grupie leczonej MMF niż CYC (77,8 % vs. 47,1%) przy dawce MMF 2,0 g/d [36], i (78,9% vs. 63,6%) przy dawce MMF 1,0 g/d [28]. Ilość działań niepożądanych w trakcie terapii nie różniła się między obiema grupami. Badanie te nie uwzględniały jednak odległych działań niepożądanych leczenia cytotoksycznego. Mykofenolan mofetylu jako leczenie podtrzymujące remisję najczęściej wprowadzano po standardowej indukcji CYC w postaci dożylnej (3 do 6 miesięcy) w skojarzeniu z GKS. Silva i wsp. przedstawili pracę, w której grupa 17 chorych z MPA i zajęciem nerek po uzyskaniu remisji (GKS plus MMF doustnie w dawce 2 x 1,0 g/d) kontynuowała leczenie MMF jako lekiem podtrzymującym remisję przez okres 18 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia indukcyjnego 2/3 chorych osiągnęło remisję, która utrzymywała się w czasie trwania badania u 70% chorych [77]. Jednakże dane dotyczące skuteczności stosowania MMF w terapii podtrzymującej nie są jednoznaczne. Randomizowane badanie kontrolne IMPROVE (International Mycophenolate Mofetil Protocol to Reduce Outbreaks of Vasculitides) nie przyniosło tak korzystnych rezultatów jak przedstawiane powyżej badania [32]. Porównywano tutaj dwie strategie leczenia podtrzymującego remisję: MMF w dawce 2 g/d i AZA 2 mg/ kg/d. Wyniki wykazały większą częstość zaostrzeń w grupie przyjmującej MMF niż AZA (55,2% vs. 37,5%). Ilość działań niepożądanych w obu grupach była porównywalna [32]. Pozostałe publikacje z zastosowaniem MMF są to pojedyncze doniesienia dotyczące przypadków klinicznych: - śródmiąższowej choroby płuc w przebiegu MPA [27], - zapalenia naczyń związanego z przeciwciałami IgA (IgA Vasculitis, IgAV) - po- 726 B. Batko i wsp.

4 przednia nazwa plamica Henocha-Schonleina) [63], - piodermii zgorzelinowej w przebiegu GPA [50], - zapalenia naczyń w chorobie układowej [65], - pokrzywkowego zapalenia naczyń z hipokomplementemią (Hypocomplementemic urticarial vasculitis, HUV) [91], - choroby Takayasu (Takayasu s arteritis, TAK) [23,80] - choroby Behçeta [47,81]. Aktualnie prowadzonych jest kilka badań klinicznych, których wyniki powinny wskazać miejsce MMF w terapii układowych zapaleń naczyń. Dotyczą one zarówno indukcji remisji jak i jej późniejszego podtrzymania. Streszczenia badań można znaleźć na stronie clinicaltrials.gov. Mykofenolan mofetylu w miopatiach zapalnych Idiopatyczne miopatie zapalne (IMZ) są grupą rzadkich chorób ogólnoustrojowych charakteryzujących się zajęciem nie tylko mięśni szkieletowych lecz także innych narządów takich jak skóra, serce, płuca, nerki. Etiologia tych chorób jest nie znana. Uważa się, że w patogenezie niektórych z nich odgrywają rolę mechanizmy autoimmunologiczne, predyspozycja genetyczna, zakażenia, promieniowanie ultrafioletowe [9,17,52]. Klinicyści zajmujący się chorymi stają przed zadaniem jak wyeliminować towarzyszący chorobie stan zapalny oraz zapobiec uszkodzeniu mięśni oraz innych narządów wewnętrznych mogących prowadzić do znacznego pogorszenia jakości życia a nawet śmierci. Podstawowym lekiem stosowanym w leczeniu IMZ są GKS. Skuteczność takiego leczenia potwierdzona została w wielu badaniach. Lundberg i wsp. udowodnili wpływ GKS na zmniejszenie ekspresji interleukiny -1 alfa (IL-1α), IL-1β oraz cząsteczek adhezyjnych w tkance mięśniowej, a także poprawę siły mięśniowej [53]. Są to jednak leki mające wiele działań niepożądanych. W przypadku ciężkich postaci IMZ opornych na leczenie GKS, a także w przypadkach gdy chcemy zredukować dawki steroidów należy rozważyć terapię skojarzoną z lekami immunosupresyjnymi. Dla tych pacjentów, istnieje szereg opcji terapeutycznych do rozważenia, jednakże brak jest silnych dowodów naukowych potwierdzających skuteczność wielu z nich. Pośród leków stosowanych w terapii skojarzonej proponowanych przez ekspertów z Kliniki Mayo w Rochester znajdują się MTX, AZA oraz MMF [17]. Dotychczas żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało wyższości któregokolwiek z wymienionych leków. Z uwagi na rzadkie występowanie IMZ na chwilę obecną brakuje randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem MMF [24]. Wszystkie dane oparte są na publikowanych przypadkach klinicznych oraz badaniach retrospektywnych. Dotychczas MMF u chorych na IMZ stosowano w następujących przypadkach: - u pacjentów z ciężko przebiegającym zapaleniem wielomięśniowym i skórnomięśniowym [4,10,12,54,69,75,85,94], - u chorych z śródmiąższową chorobą płuc w przebiegu miopatii zapalnej [60,74], - u chorych z zajęciem nerek w przebiegu miopatii zapalnej [67,93], - u chorych z opornymi na leczenie zmianami skórnymi w przebiegu zapalenia skórno-mięśniowego [20], - w postaci młodzieńczego zapalenie skórno-mięśniowego [11,73], - u chorych z wtrętowym zapaleniem mięśni [61]. W większości powyższych publikacji zwraca uwagę fakt zastosowania MMF w terapii następczej po nieskuteczności dotychczas znanego leczenia lub przeciwskazaniami do jego stosowania. Wskazuje to na ciężkość kliniczną pacjentów u których zastosowano lek. W tych przypadkach MMF okazał się lekiem skutecznym o dobrym profilu bezpieczeństwa. Jest niewiele badań z zastosowanie MMF jako pierwszego leku dołączanego do terapii GKS. Prócz opisywanych pojedynczych przypadków klinicznych próby takiego leczenia u pacjentów z miopatiami zapalnymi stosowano przy zajęciu układu oddechowego (z wsółistniejącą śródmiąższową chorobą płuc) [60,74]. Zastosowanie MMF w tych przypadkach łączyło się z dobrym efektem klinicznym, wycofaniem się objawów ze strony układu oddechowego oraz znaczącą poprawą w zakresie badań czynnościowych (DLCO) jak i obrazowych płuc. Dodatkowo uzyskano także poprawę w zakresie objawów skórnych i istotnie zmniejszenie dawki GKS [60]. W wielu publikacjach dotyczących stosowania MMF w miopatiach zapalnych podkreśla się rolę jaką spełnia ten lek w redukcji dawki GKS przy jednoczesnej stabilizacji stanu klinicznego [16,20,54]. W pojedynczych przypadkach udało się całkowicie odstawić GKS, w pozostałych redukcja dawki była istotna na przykład z 60 mg/dobę do 15 mg/dobę lub z 20 mg/dobę do 5 mg/dobę [11,54,72]. Jest to tym bardziej ważny argument za stosowaniem tego leku z uwagi na możliwość rozwoju miopatii posteroidowej. Innym ważnym argumentem za rozważeniem zastosowania MMF w terapii jest chęć posiadania w przyszłości potomstwa. Mykofenolan mofetylu nie powoduje przedwczesnej niewydolności jajników w odróżnieniu od CYC, jednakże trzeba pamiętać o jego teratogenności. Podsumowanie Na podstawie dostępnych dowodów MMF wydaje się być racjonalną propozycją terapeutyczną: - u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek jako równoważna dla CYC terapia standardowa zarówno w indukcji jak i leczeniu potrzymującym remisję choroby, - u pacjentów z TRU z zajęciem ważnych narządów innych niż nerki, w indukcji remisji w przypadku przeciwskazań do zastosowania CYC, a w leczeniu potrzymującym w skojarzeniu z małymi dawkami GKS stanowi terapię równoważną z AZA lub MTX, - u pacjentów z twardziną układową i towarzyszącą śródmiąższową chorobą płuc przede wszystkim w podtrzymywaniu remisji po wcześniejszej terapii indukcyjnej CYC oraz u chorych z postacią uogólnioną twardziny i rozległym zajęciem skóry jako lek drugiego rzutu przy nieskuteczności MTX, - u pacjentów z układowym zapaleniem naczyń w przypadkach gdy nie uzyskano remisji lub wystąpiło zaostrzenie choroby w trakcie stosowania maksymalnych dawek standardowych leków (GKS, CYC), - u pacjentów z miopatią zapalną, ciężką postacią choroby nie reagującą na GKS, a także w przypadkach gdy leczenie standardowe jest przeciwwskazane bądź źle tolerowane. Terapię MMF należy rozważyć zwłaszcza w przypadku osób młodych w okresie reprodukcyjnym, lecz także u osób w wieku podeszłym gorzej tolerujących leki cytotoksyczne. Pomimo stosunkowo dobrej tolerancji leku należy zwrócić uwagę na zwiększoną skłonność do infekcji, a także systematycznie kontrolować morfologię krwi z rozmazem oraz aktywność transaminaz. Piśmiennictwo 1. Alba P., Karim M.Y., Hunt B.J.: Mycophenolate mofetil as a treatment for autoimmune haemolytic anaemia in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Lupus 2003, 12, Appel G.B., Contreras G., Dooley M.A. et al.: Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, Au K., Khanna D., Clements P.J. et al.: Current concepts in disease-modifying therapy for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: lessons from clinical trials. Curr. Rheumatol. Rep. 2009, 11, Bandelier C., Guerne P.A., Genevay S. et al.: Clinical experience with mycophenolate mofetil in systemic autoimmune conditions refractory to common immunosuppressive therapies. Swiss Med. Wkly. 2009, 139, Bertsias G.K., Ioannidis J.P., Aringer M. et al.: EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosuswith neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR Standing Committee for Clinical Affairs. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, Bertsias G., Ioannidis J.P., Boletis J. et al.: EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann. Rheum. Dis. 2008, 67, Bertsias G.K., Tektonidou M., Amoura Z. et al.: Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann. Rheum. Dis. 2012, 71, Booth A.D., Almond M.K., Burns A. et al.: Outcome of ANCA-associated renal vasculitis: a 5-year retrospective study. Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, Bohan A., Peter J.B.: Polymyositis and dermatomyositis first of two parts. N. Engl. J. Med. 1975, 292, Caramaschi P., Volpe A., Carletto A. et al.: Longstanding refractory polymyositis responding to mycophenolate mofetil: a case report and review of the literature. Clin. Rheumatol. 2007, 26, Dagher R., Desjonqueres M., Duquesne A. et al.: Mycophenolate mofetil in juvenile dermatomyositis: a case series. Rheumatol. Int. 2012, 32, Danieli M.G., Calcabrini L., Calabrese V.: Intravenous immunoglobulin as add on treatment with mycophenolate mofetil in severe myositis. Autoimmun. Rev. 2009, 9, Derk C.T., Grace E., Shenin M. et al.: A prospective open-label study of mycophenolate mofetil for the treatment of diffuse systemic sclerosis. Rheumatology 2009, 48, Dooley M.A., Jayne D., Ginzler E.M. et al.: ALMS Group. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 2011, 365, Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 9 727

5 15. Durlik M.: Cell Cept 15 lat doświadczeń w leczeniu immunosupresyjnym po przeszczepieniu nerki. Nefrol. Dial. Pol. 2011, 15, Edge J.C., Outland J.D., Dempsey J.R., Callen J.P.: Mycophenolate mofetil as an effective corticosteroid-sparing therapy for recalcitrant dermatomyositis. Arch. Dermatol. 2006, 142, Ernste F.C., Reed A.M.: Idiopathic inflammatory myopathies: current trends in pathogenesis, clinical features, and up-to-date treatment recommendations. Mayo Clin. Proc. 2013, 88, Fischer A., Brown K.K., Du Bois R.M. et al.: Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. J. Rheumatol. 2013, 40, Fries J.F., Hunder G.G., Bloch D.A. et al.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Summ. Arthr. Rheum. 1990, 33, Gelber A.C., Nousari H.C., Wigley FM.: Mycophenolate mofetil in the treatment of severe skin manifestations of dermatomyositis: a series of 4 cases. J. Rheumatol. 2000, 27, Gerbino A.J., Goss C.H., Molitor J.A.: Effect of mycophenolate mofetil on pulmonary function in scleroderma-associated interstitial lung. Chest 2008, 133, Ginzler E.M., Wofsy D., Isenberg D. et al.: Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis: findings in a multicenter, prospective, randomized open-label, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2010, 62, Goel R., Danda D., Mathew J., Edwin N.: Mycophenolate mofetil in Takayasu s arteritis. Clin. Rheumatol. 2010, 29, Gordon P.A., Winer J.B., Hoogendijk J.E., Choy EH.: Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, Guillevin L., Dörner T.: Vasculitis: Mechanisms involved and clinical manifestations. Arthritis Res. Ther. 2007, 9, S Guo H., Leung J.C.K., Chan L.Y.Y. et.al.: Modulation of intra-pulmonary TGF-β expression by mycophenolate mofetil in lupus prone MRL/lpr mice. Lupus 2005, 14, Gómez-Puerta J.A., Espinosa G., Morta R. et al.: Interstitial lung disease as a presenting manifestation of microscopic polyangiitis successfully treated with mycophenolate mofetil. Clin. Exp. Rheumatol. 2009, 27, Han F., Liu G., Zhang X. et al.: Effects of mycophenolate mofetil combined with corticosteroids for induction therapy of microscopic polyangiitis. Am. J. Nephrol. 2011, 33, Hahn B.H., McMahon M.A., Wilkinson A. et al.: American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2012, 64, Henderson L.K., Masson P., Craig J.C. et al.: Induction and maintenance treatment of lupus nephritis: A meta-analysis of randomized controlled trias. Am. J. Kidney Dis. 2013, 61, Hiemstra T.F., Jones R.B., Jayne D.R.: Treatment of primary systemic vasculitis with the inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor mycophenolic acid. Nephron Clin. Pract. 2010, 116, Hiemstra T.F., Walsh M., Mahr A. et al.: European Vasculitis Study Group (EUVAS). Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010, 304, Houssiau F.A., D Cruz D., Sangle S. et al.: Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, Houssiau F.A., Vasconcelos C., D Cruz D. et al.: The 10-year follow up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, Howard J., Hoffbrand A.V., Prentice H.G. et al.: Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory auto-immune haemolytic anaemia and auto-immune thrombocytopenia purpura. Br. J. Haematol. 2002, 117, Hu W., Liu C., Xie H. et al.: Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement. Nephrol. Dial. Transplant. 2008, 23, Iatrou C., Zerbala S., Revela I. et al.: Mycophenolate mofetil as maintenance therapy in patients with vasculitis and renal involvement. Clin. Nephrol. 2009, 72, Ibernon M., Poveda R., Vidaller A. et al.: Mycophenolate mofetil in anti-mpo renal vasculitis: an alternative therapy in case of cyclophosphamide or azathioprine toxicity. Clin. Nephrol. 2008, 69, Jayne D.: Update on the European Vasculitis Study Group trials. Curr. Opin. Rheumatol. 2001, 13, Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K. et al.: A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N. Engl. J. Med. 2003, 349, Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al.: Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994, 37, Jennette J.C, Falk R.J., Bacon P.A. et al.: Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013, 65, Klinger M., Durlik M.: Miejsce mykofenolanu mofetilu w leczeniu wtórnych glomerulopatii. Nefrol. Dial. Pol. 2008, 12, Koukoulaki M., Jayne D.R.: Mycophenolate mofetil in anti-neutrophil cytoplasm antibodies-associated systemic vasculitis. Nephron Clin. Pract. 2006, 102, c Koutroumpas A., Ziogas A., Aleviou I. et al.: Mycophenolate mofetil in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Clin. Rheumatol. 2010, 29, Kowal-Bielecka O., Landewé R., Avouac J. et al.: EUSTAR Co-Authors: EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann. Rheum. Dis. 2009, 68, Köse O., Simşek I., Pay S.: Mycophenolate sodium in the treatment of mucocutaneous Behcet s diseases. Int. J. Dermatol. 2011, 50, Kur-Zalewska J., Tłustochowicz W.: Leczenie tocznia rumieniowatego układowego. Część I. Zalecenia leczenia tocznia rumieniowatego układowego. Reumatologia 2012, 50, Langford C.A., Talar-Williams C., Sneller M.C.: Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum. 2004, 51, Le Hello C., Bonte I., Mora J.J. et al.: Pyoderma gangrenosum associated with Wegener s granulomatosis: partial response to mycophenolate mofetil. Rheumatology 2002, 41, Le E.N., Wigley F.M., Shah A.A. et al.: Long-term experience of mycophenolate mofetil for treatment of diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70, Lundberg I., Chung Y.: Treatment and investigation of idiopathic inflammatory myopathies. Rheumatology 2000, 39, Lundberg I., Kratz A.K., Alexanderson H., Patarroyo M.: Decreased expression of interleukin-1alpha, interleukin-1 beta, and cell adhesion molecules in muscle tissue following corticosteroid treatment in patients with polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum. 2000, 43, Majithia V., Harisdangkul V.: Mycophenolate mofetil (CellCept): an alternative therapy for autoimmune inflammatory myopathy. Rheumatology 2005, 44, Mak A., Mok C.C.: Mycophenolate mofetil for refractory haemolytic anemia in systemic lupus erythematosus. Lupus 2005, 14, McCune W.J., Cagnoli P.C., Gonzalez-Rivera T.: Treatment of nonrenal lupus. In: Rheumatology. 5th edition. Hochberg MC (ed.). Mosby Elsevier. Philadelphia 2011, Mendoza F.A., Nagle S.J., Lee J.B., Jimenez S.A.: A prospective observational study of mycophenolate mofetil treatment in progressive diffuse cutaneous systemic sclerosis of recent onset. J. Rheumatol. 2012, 39, Merrill J.T., Mhatre M., Carthen F. et al.: Mycophenolate mofetil is effective for systemic lupus arthritis, final results of an organ-specific, double-blind, placebo-controlled trial. American College of Rheumatology 2009 Annual Scientific Meeting; Philadelphia, PA, USA; October Mok C.C.: Mycophenolate mofetil for nonrenal manifestations of systemic lupus erythematosus: a systematic review. Scand. J. Rheumatol. 2007, 36, Morganroth P.A., Kreider M.E., Werth V.P.: Mycophenolate mofetil for interstitial lung disease in dermatomyositis. Arthritis Care Res. 2010, 62, Mowzoon N., Sussman A., Bradley W.G.: Mycophenolate treatment of myasthenia gravis, chronic idiopathic polyneuropathy and inclusion body myositis. J. Neurol. Sci. 2001, 185, Mukhtyar C., Guillevin L., Cid M.C. et. al.: EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. For the European Vasculitis Study Group. Ann. Rheum. Dis. 2009, 68, Nikibakhsh A.A., Mahmoodzadeh H., Karamyyar M. et al.: Treatment of complicated henoch-schönlein purpura with mycophenolate mofetil: a retrospective case series report. Int. J. Rheumatol. 2010, 2010, Nowack R., Göbel U., Klooker P. et al.: Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener s granulomatosis and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10, Ostojic P.: Cryoglobulinemic vasculitis in systemic sclerosis successfully treated with mycophenolate mofetil. Rheumatol. Int. 2012, Dec 28. [Epub Ahead of print]. 66. Osuna A., Garrido J.: Cyclophosphamide-intolerant Wegener s granulomatosis successfully treated with mycophenolate mofetil. Acta. Reumatol. Port. 2008, 33, Owlia M., Hemayati R., Zahir S.T., Nodeh M.M.: Dermatomyositis sine myositis with membranoproliferative glomerulonephritis. Case Rep. Rheumatol. 2012, 2012, Pagnoux C., Mahr A., Hamidou M.A. et al.: Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N. Engl. J. Med. 2008, 359, Pisoni C.N., Cuadrado M.J., Khamashta M.A.: Mycophenolate mofetil treatment in resistant myositis. Rheumatology 2007, 46, Posalski J.D., Ishimori M.l., Wallace D.J. et al.: Does mycophenolate mofetil prevent extra-renal flares in systemic lupus erythematosus? Results from an observational study of patients in a single practice treated for up to 5 years. Lupus 2009, 18, Radhakrishnan J., Moutzouris D.A., Ginzler E.M. et al.: Mycophenolate mofetil and intravenous cyclophosphamide are similar as induction therapy for class V lupus nephritis. Kidney Int. 2010, 77, Rowin J., Amato A.A., Deisher N. et al.: Mycophenolate mofetil in dermatomyositis: is it safe? Neurology 2006, 66, Rouster-Stevens K.A., Morgan G.A., Wang D., Pachman L.M.: Mycophenolate mofetil: a possible therapeutic agent for children with juvenile dermatomyositis. Arthritis Care Res. 2010, 62, Saketkoo L.A., Espinoza L.R.: Experience of mycophenolate mofetil in 10 patients with autoimmune-related interstitial lung disease demonstrates promising effects. Am. J. Med. Sci. 2009, 337, Schneider C., Gold R., Schafers M., Toyka K.V.: Mycophenolate mofetil in the therapy of polymyositis associated with a polyautoimmune syndrome. Muscle Nerve 2002, 25, Stassen P.M., Tervaert J.W., Stegeman C.A.: Induction of remission in active anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with mycophenolate mofetil in patients who cannot be treated with cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 2007, 66, Silva F., Specks U., Kalra S. et al.: Mycophenolate mofetil for induction and maintenance of remission in microscopic polyangiitis with mild to moderate renal involvement--a prospective, open-label pilot trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, Simeón-Aznar C.P., Fonollosa-Plá V., Tolosa- Vilella C. et al.: Effect of mycophenolate sodium in scleroderma-related interstitial lung disease. Clin. 728 B. Batko i wsp.

6 Rheumatol. 2011, 30, Stegeman C., Cohen Tervaert J.W.: Mycophenolate mofetil for remission induction in patients with active Wegener s granulomatosis (WG) intolerant to cyclophosphamide. J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 1198A. 80. Shinjo S.K., Pereira R.M., Tizziani V.A. et al.: Mycophenolate mofetil reduces disease activity and steroid dosage in Takayasu arteritis. Clin. Rheumatol. 2007, 26, Shugaiv E., Tüzün E., Mutlu M.: Mycophenolate mofetil as a novel immunosuppressant in the treatment of neuro-behçet s disease with parenchymal involvement: presentation of four cases. Clin. Exp. Rheumatol. 2011, 29 (Suppl. 67), S Stassen P., Kallenberg C., Stegeman C.: Use of mycophenolic acid in non- transplant renal diseases. Nephrol. Dial. Transplant. 2007, 22, Tang S., Leung J.C.K., Chan L.Y.Y. et al.: Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int. 2005, 68, Tang Z., Yang G., Yu C. et al.: Effects of mycophenolate mofetil for patients with crescentic lupus nephritis. Nephrology 2008, 13, Tausche A.K., Meurer M.: Mycophenolate mofetil for dermatomyositis. Dermatology 2001, 202, Tsokos GC., Gordon C., Smolen JS.: Systemic Lupus Erythematosus. Mosby Elsevier, Philadeplphia Walker K.M., Pope J.: Treatment of systemic sclerosis complications: what to use when first-line treatment fails--a consensus of systemic sclerosis experts. participating members of the Scleroderma Clinical Trials Consortium (SCTC); Canadian Scleroderma Research Group (CSRG). Semin. Arthritis Rheum. 2012, 42, Walsh M., James M., Jayne D. et al.: Mycophenolate mofetil for induction therapy of lupus nephritis : a systematic review and meta-analysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, Weening J.J., D Agati V.D., Schwartz M.M. et al.: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004, 65, Wieliczko M., Matuszkiewicz-Rowińska J.: Rola mykofenolanu mofetilu w leczeniu nefropatii toczniowej. Nefrol. Dial. Pol. 2013, 17, Worm M., Sterry W., Kolde G.: Mycophenolate mofetil is effective for maintenance therapy of hypocomplementaemic urticarial vasculitis. Br. J. Dermatol. 2000, 143, Vasoo S., Thumboo J., Fong K.Y.: Refractory immune thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus: response to mycophenolate mofetil. Lupus 2003, 12, Yen T.H., Lai P.C., Chen C.C. et al.: Renal involvement in patients with polymyositis and dermatomyositis. Int. J. Clin. Pract. 2005, 59, Ytterberg S.R.: Treatment of refractory polymyositis and dermatomyositis. Curr. Rheumatol. Rep. 2006, 8, Zamora A.C., Wolters P.J., Collard H.R. et al.: Use of mycophenolate mofetil to treat sclerodermaassociated interstitial lung disease. Respir Med. 2008, 102, Zhu B., Chen N., Lin Y. et al.: Mycophenolate mofetil in induction and maintenance therapy of severe lupus nephritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nephrol. Dial. Transplant. 2007, 22, Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 9 729