Test genetyczny Łuszczycowe Zapalenie Stawów

Transkrypt

1 Test genetyczny Łuszczycowe Zapalenie Stawów W dokumencie tym omówiono wartość i przydatność kliniczną testu genetycznego Łuszczycowe Zapalenie Stawów (ŁZS). WPROWADZENIE: GENETYCZNE BADANIA PRZESIEWOWE Celem genetycznych badań przesiewowych jest testowanie populacji w celu wykrycia osób narażonych na wystąpienie choroby i poddanie ich leczeniu zapobiegawczemu lub rozszerzonego nadzorowi jeszcze przed wystąpieniem objawów. Dlatego też czułość testu powinna być na tyle wysoka, aby większość z tych osób, miała szanse na wczesne rozpoznanie problemu. Co więcej, wysoka jego specyficzność powoduje zwiększenie skuteczności badań przesiewowych i minimalizuje liczbę osób, którym wdrożone zostanie niepotrzebne leczenie. Ponadto, w przeciwieństwie do tradycyjnej diagnostyki medycznej, testy genetyczne nie mają żadnych natychmiastowych korzyści klinicznych, ale mają wielką przydatność kliniczną. W związku z tym, Narodowy Instytut Zdrowia (NIH) zlecił grupie zadaniowej ds. badań genetycznych rozszerzenie definicji klinicznej przydatności badań genetycznych. Rozszerzona definicja uwzględnia przydatność testów genetycznych dla poszczególnych osób, rodziny i społeczeństwa, jak również społeczny i gospodarczy wpływ na zdrowie człowieka. ANALIZA STATYSTYCZNA Pokażemy kliniczną wartość testu genetycznego Łuszczycowe Zapalenie Stawów przy użyciu standardowych metod statystycznych. Zebraliśmy zbiorcze dane z dwóch niezależnych, równorzędnych recenzji i opublikowanych badań, które wykazały statystyczny, istotny związek pomiędzy wariantami genetycznymi wykazywanymi w teście genetycznym Łuszczycowe Zapalenie Stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów. W badaniach oceniono 316 osób (kobiet i mężczyzn), Żydów rasy kaukaskiej oraz populację hiszpańską. Średnia (± SD) wieku pacjentów chorych na ŁZS wynosiła 46 ± 12,5 i 36,4 ± 15,7 lat odpowiednio dla hiszpańskiej i żydowskiej populacji. Średni wiek w chwili wystąpienia zapalenia stawów wynosił 37 ± 13,5 lat w populacji hiszpańskiej i 41 ± 15,3 lat populacji żydowskiej. Wiek i pochodzenie etniczne wykorzystywane były do analizy porównawczej w obu badaniach. Dane opracowane na podstawie badań przedstawiono w poniższej tabeli: Allel MICA-A9 Chorzy na Zdrowi SUMA Łuszczycowe Zapalenie Stawów A9+ TP=78 FP= A9- FN=55 TN= SUMA Użyte skróty: T = pozytywny wynik testu to znaczy obecność allelu A9; ~T = ujemny wynik testu, to znaczy brak allelu A9, D = osoba mająca chorobę tj. ŁZS; ~D = osoba nie mająca choroby tj. ŁZS ; TP = wyniki prawdziwie pozytywne; FN = wyniki fałszywie negatywne; FP = wyniki fałszywie pozytywne; TN = wyniki prawdziwie negatywne

2 Na podstawie zebranych danych obliczono, co następuje: Czułość = prawdopodobieństwo wyniku pozytywnego testu dla pacjenta chorego na ŁZS = P (TǀD) = 59% Specyfika = prawdopodobieństwo, wyniku negatywnego testu dla pacjenta nie mającego choroby ŁZS = P(~Tǀ~D) = 71% Wartość kliniczną testu genetycznego H Łuszczycowe Zapalenie Stawów należy interpretować w odniesieniu do częstotliwości występowania łuszczycowego zapalenia stawów u chorych na łuszczycę. Wyselekcjonowaliśmy częstotliwość występowania ŁZS = P (D) = 40%. Prewelencja ta jest oszacowana przez Gladman et al.; Jednak częstotliwość występowania ŁZS może być wyższa niż oszacowano, ze względu na brak przyjętych kryteriów diagnostycznych i występowania objawów, które są podobne do innych chorób artretycznych. Szczególne znaczenie dla lekarzy ma prawdopodobieństwo, że u osoby która uzyskała pozytywny wynik testu rozwinie się ŁZS, a także prawdopodobieństwo, że u danej osoby nie rozwinie się ono, jeśli uzyskała negatywny wynik testu. Stosując w odniesieniu do danych twierdzenie Bayesa możemy stwierdzić: Prawdopodobieństwo, że u osoby, która otrzymała pozytywny wynik testu będzie rozwijać się ŁZS = P (DǀT) = 59% Prawdopodobieństwo, że u osoby, która otrzymała negatywny wynik testu nie rozwinie się ŁZS = P (~ Dǀ ~ T) = 70% PRZYDATNOŚĆ KLINICZNA Lekarz za pomocą testu genetycznego Łuszczycowe Zapalenie Stawów na ŁZS może stwierdzić, że pacjent, który uzyska wynik dodatni ma w przybliżeniu 60% ryzyko rozwoju u niego ŁZS; dlatego też, pacjent może skorzystać, wdrażając wczesne leczenie. Podobnie, lekarz może stwierdzić, że pacjent, który uzyskał wynik ujemny posiada około 70% szans na brak rozwoju ŁZS. Jak każde badanie przesiewowe, test nie jest doskonały, wynik test genetycznego Łuszczycowe Zapalenie Stawów może ostatecznie nie przewidzieć rozwoju u danego pacjenta ŁZS. Stąd też wyniki tego badania genetycznego powinny zawsze towarzyszyć diagnostyce medycznej aby leczenie było efektywne. WNIOSEK W większości pacjentów, symptomy ŁZS pojawiają się co najmniej dziesięć lat po zachorowaniu na łuszczycę. Dlatego też dermatolodzy mają możliwość i powinni podjąć się wczesnej interwencji, aby uchronić pacjenta przed dalszym rozwojem ŁZS. Faktem jest bowiem, że ŁZS, pozostawione bez leczenia, staje się coraz bardziej dotkliwe, prowadząc do wyniszczającej formy zapalenia stawów, zaburzeń funkcjonalnych i obniżonej jakości życia. Jedyne leki zatwierdzone przez FDA są najbardziej skuteczne w kontrolowaniu zapaleń i powstrzymują destrukcje stawów, ale niestety nie są efektywne w odwracaniu powstałych uszkodzeń stawów. Dlatego też niezwykle ważne jest to, aby pacjenci łuszczycowi z wysokim ryzykiem rozwoju ŁZS zostali zdiagnozowani jeszcze przed pojawieniem się symptomów zapalenia stawów. Obecne techniki badań przesiewowych umożliwiają zdiagnozowanie pacjentów dopiero, gdy

3 wystąpią objawy stanu zapalnego stawów. Test genetyczny Łuszczycowe Zapalenie Stawów a ŁZS jest jedynym genetycznym badaniem przesiewowym, wykrywającym ŁZS jeszcze przed pojawieniem się objawów. Identyfikacja ŁZS we wcześniejszym przedklinicznym stadium pozwala na rozpoczęcie leczenia w momencie, gdy interwencja ma większą szansę powodzenia. Wczesna wykonanie badania przesiewowego Łuszczycowe Zapalenie Stawów, tym samym diagnoza, w połączeniu ze zindywidualizowaną terapią pomoże uchronić pacjenta przed progresją choroby i spowolnić destrukcję stawów. BIBLIOGRAFIA: 1. Gonzalez, S., et al. Polymorphism in MICA rather than HLA-B/C genes is associated with psoriatic arthritis in the Jewish population. Human Immunology. 2001, 62: Gonzalez, S., et al. MICA rather than MICB, TNFA, or HLA-DRBI is associated with susceptibility to psoriatic arthritis. The Journal of Rheumatology. 2002, 29 (5): Gladman, D., et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course and outcome. Annals of the Rheumatic Diseases. 2005, 64 (Suppl 2): ii Ackermann, C., et al. Economic burden of psoriatic arthritis. Pharmacoeconomics. 2008, 26 (2):

4 The Psoriasis GENETIC TEST This document discusses the clinical validity and utility of the PsoriasisDX Genetic Test for Psoriatic Arthritis (PsA). INTRODUCTION: GENETIC SCREENING The goal of genetic screening is to identify subjects for preventive treatment or extended surveillance prior to onset of symptoms; therefore, the sensitivity of the test should be high so most people that eventually will develop the condition will be identif1ed early. Also, a high specificity is desired to increase the efficacy of the screening and minimize the number of subjects that will be treated unnecessarily. In addition, unlike traditional rnedical diagnostics, genetic tests may have no immediate clinical benefit, but may have great clinical utility. Accordingly, the National Institute of Health (NIH) commissioned the Task Force of Genetic Testing to expand the definition of clinical utility of genetic tests. The expanded def1nition takes into account the usefulness of a genetic test for the individual, family, and society as well as the social, economic and health impact on the individual. STATISTICAL ANALYSIS We will demonstrate the clinical validity of the PsoriasisDx Genetic Test using standard statistical methods. We pooled data from two independent peer reviewed and published studies that demonstrated statistical significant association between the genetic variants measured by the PsorisisDx Genetic Test for PsA and psoriatic arthritis. The studies examined Jewish Caucasian and Spanish populations. A total of 316 individuals were genotyped, including males and females. The mean (± SD) age of the PsA patients was 46 ± 12.5 and 36.4± 15.7 years for the Spanish and Jewish populations, respectively. The mean age at the presentation of arthritis was 37 ± 13.5 years in the Spanish population and 41 ± 15.3 years in the Jewish population. Age and ethnicity matched control populations were used for comparative analysis in both studies. The pooled data reported by the studies is presented in the following table: Allel MICA-A9 Chorzy na Zdrowi SUMA Łuszczycowe Zapalenie Stawów A9+ TP=78 FP= A9- FN=55 TN= SUMA Abbreviations used: T = a positive test result i.e, presence of an A9 allele; ~T = a negative test result i.e., absence of an A9 allele;

5 D = person having the disease i.e., PsA; ~D = a person not having the disease i.e., non-psa; TP=True Positive; FN = False Negative; FP= False Positive; TN =True Negative Based on the pooled data we calculated the following: Sensitivity = the probability that a person with psoriatic arthritis will test positive = P(TD) =59% Specificity = the probability that a person without psoriatic arthritis will test negative = P(~T~D) =71% The clinical value of the PsoriasisDx genetic screening test needs to be interpreted in relation to the population prevalence of psoriatic arthritis among psoriasis patients. We selected a disease (psoriatic arthritis) prevalence = P(D) = 40%. This prevalence number is a lifetime estimate cited by Gladman et al.; however, the prevalence of PSA may be higher than estimated due to the lack of accepted diagnostic criteria and manifestation of symptoms that are similar to other arthritic condition. Of particular importance to physicians is the probability that a person will develop psoriatic arthritis if he or she tested positive, as well as the probability that a person will not develop psoriatic arthritis if he or she tested negative. Applying the Bayes formula to the pooled data we conclude: Probability that a person that tested positive will develop psoriatic arthritis = P(DT) = 59% Probability that a person that tested negative will not develop psoriatic arthritis = P(~D~T) = 70% CLINICAL VALIDITY Using the PsoriasisDx Genetic Test for Psoriatic Arthritis, a physician can conclude that a patient that tests positive has approximately 60a/o chance of developing PsA; thus, the patient will likely benefit from early treatment. Similarly, a physician can conclude that a patient that tests negative has approximately 70% chance of not developing psoriatic arthritis; thus, the patient may be able to avoid costly treatment. As any screening test is not perfect, the PsoriasisDX genetic screening test may fail to identify some patients that will ultimately develop PsA; therefore, the PsoriasisDX screening test should always be accompanied by appropriate medical diagnostic. CONCLUSION In the majority of the patients, PSA symptoms appear at least a decade after the onset of cutaneous psoriasis; therefore, dermatologists have a unique opportunity to practice preventative medicine. The importance of this therapeutic window is underscored by the fact that PSA becomes more severe when left untreated, leaving patients with significant joint damage, functional impairment, and reduced quality of life. FDA approved medications for the treatment of PsA are most effective at controlling inflammation and arresting joint destruction, but are ineffective at reversing joint damage; therefore, it is important to identify psoriasis patients at high risk for developing PSA prior to the onset of arthritic symptoms. Current PsA screening techniques identify symptomatic patients after the onset of the inflammatory arthritis. The objective of the PsoriasisDx screening test is to help physicians identify patients with a high risk for developing PsA prior to the onset of symptoms. Identifying PsA in an earlier or pre-clinical stage will allow treatment to be initiated at a time when intervention has a greater likelihood of succeeding. Early screening combined with

6 tailored treatment will help prevent disease progression and slow joint destruction. REFERENCES: 1. Gonzalez, S., et al. Polymorphism in MICA rather than HLA-B/C genes is associated with psoriatic arthritis in the Jewish population. Human Immunology. 2001, 62: Gonzalez, S., et al. MICA rather than MICB, TNFA, or HLA-DRBI is associated with susceptibility to psoriatic arthritis. The Journal of Rheumatology. 2002, 29 (5): Gladman, D., et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course and outcome. Annals of the Rheumatic Diseases. 2005, 64 (Suppl 2): ii Ackermann, C., et al. Economic burden of psoriatic arthritis. Pharmacoeconomics. 2008, 26 (2):