Molekularny mechanizm dzia³ania kwasów t³uszczowych na profil lipidowy osocza

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Julian ŒWIERCZYÑSKI 1 Wojciech WO YNIEC 2 Micha³ CHMIELEWSKI 2 Boles³aw RUTKOWSKI 2 Molekularny mechanizm dzia³ania kwasów t³uszczowych na profil lipidowy osocza (czêœæ I) Molecular mechanism of fatty acids impact on plasma lipid profile (part I) 1 Katedra i Zak³ad Biochemii Akademii Medycznej w Gdañsku Kierownik: Prof. dr hab. Julian Œwierczyñski 2 Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Gdañsku Kierownik: Prof. dr hab. Boles³aw Rutkowski Dodatkowe s³owa kluczowe: nasycone nienasycone trójacyloglicerole Additional key words: saturated fatty acids unsaturated fatty acids triglycerides Kwasy spe³niaj¹ w organizmie wielorakie funkcje, bior¹c udzia³ zarówno w procesach metabolicznych, jak i w ró nicowaniu komórek czy w procesach zapalnych. Jednym z ciekawych i wci¹ nie wyjaœnionych do koñca zagadnieñ jest wp³yw kwasów t³uszczowych na gospodarkê lipidow¹ i w konsekwencji na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Na podstawie dostêpnych obecnie danych mo na stwierdziæ, e nasycone zwiêkszaj¹ stê enie u, natomiast nienasycone obni aj¹ zarówno stê enie u jak i triacylogliceroli we krwi. Wynika z tego, e stosunek spo ywanych w diecie kwasów t³uszczowych nasyconych do nienasyconych mo e w znacznym stopniu wp³ywaæ na choroby uk³adu kr¹ enia. W artykule omówiono poznane dotychczas mechanizmy wp³ywu kwasów t³uszczowych na stê enie lipidów w osoczu. Fatty acids fulfill numerous functions in the human organism: they play part in various metabolic processes, as well as in cell differentiation and inflammation. Impact of fatty acids on lipid homeostasis, and in consequence on cardio-vascular diseases is among the most interesting and still unclear issues. It is believed that, in general, saturated fatty acids increase concentration whereas unsaturated fatty acids decrease plasma level of both, and triglycerides. This leads to a conclusion that the proportion of ingested fatty acids may have a substantial impact on cardio-vascular complications. The paper deals with the effect of ingested fatty acids on plasma lipids. Their impact on lipid synthesis, as well as on lipid elimination is discussed. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Boles³aw Rutkowski Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych AM Gdañsk, ul Dêbinki 7 Tel.: ; Fax: bolo@amg.gda.pl Wstêp Kwasy maj¹ zasadnicze znaczenie dla prawid³owego funkcjonowania organizmu cz³owieka. Po pierwsze stanowi¹ materia³ energetyczny dla wielu tkanek i narz¹dów, g³ównie dla miêœnia sercowego i miêœni szkieletowych. Po drugie, jako sk³adniki fosfolipidów wchodz¹ w sk³ad b³on komórkowych. Po trzecie, mog¹ regulowaæ metabolizm, wzrost i ró nicowanie komórek oraz wp³ywaæ na procesy zapalne i odpornoœciowe organizmu. Molekularny mechanizm dzia³ania kwasów t³uszczowych na wy ej wymienione procesy budzi w ostatnim czasie szczególnie du e zainteresowanie. Obecnie wiadomo, e pe³ni¹ one funkcjê regulacyjn¹ dzia³aj¹c na komórkê poprzez nastêpuj¹ce mechanizmy: 1. wp³ywaj¹ na aktywnoœæ niektórych enzymów oraz przepuszczalnoœæ b³on biologicznych; 2. s¹ prekursorami takich substancji biologicznie czynnych jak: prostaglandyny, tromboksany i leukotrieny; 3. wolne () i jako sk³adniki niektórych lipidów mog¹ regulowaæ aktywnoœæ enzymów nale ¹cych do szlaków przenoszenia sygna- ³ów w komórkach. Przyk³adem tego mo e byæ diacyloglicerol, który jest aktywatorem kinazy bia³kowej C, enzymu odgrywaj¹cego wa n¹ rolê w proliferacji komórek; 4. mog¹ wi¹zaæ siê z receptorami j¹drowymi (czynnikami transkrypcyjnymi np. PPAR peroxisome proliferator activated receptor) lub zmieniaæ poziom czynników transkrypcyjnych (np. SREBP sterol regulatory element binding protein) w komórce i w ten sposób regulowaæ transkrypcjê wielu genów docelowych, w tym równie genów koduj¹cych enzymy uczestnicz¹ce w metabolizmie lipidów (rycina 1). W przypadku wystêpowania jednego lub wielu wi¹zañ podwójnych nazywamy nienasyconymi, odpowiednio jednoniesyconymi i wielonienasyconymi (WNKT). W przypadku braku wi¹zañ podwójnych mówimy o kwasach nasyconych. Podzia³ ten, na nasycone i nienasycone, ma podstawowe znaczenia w rozwa- aniach nad ich wp³ywem na uk³ad kr¹ enia cz³owieka, bowiem, ogólnie mo na przyj¹æ, e wp³yw kwasów nasyconych jest szkodliwy, natomiast kwasów nienasyconych korzystny. Pewn¹ odmiennoœæ stanowi¹ nienasycone o konfiguracji trans, które mog¹ wystêpowaæ w niektórych pokarmach. Powstaj¹ one jako produkty 37

2 uboczne w procesie utwardzania naturalnych olejów podczas produkcji margaryny [7]. Nale y jednak podkreœliæ, e obecnie produkowane margaryny niemal nie zawieraj¹ kwasów t³uszczowych o konfiguracji trans. W celu ³atwiejszego zrozumienia zagadnienia w dalszej czêœci artyku³u nazwa nienasycone bêdzie odnosiæ siê zarówno do wielonienasyconych jak i jednoniesyconych kwasów t³uszczowych o konfiguracji cis. G³ównym Ÿród³em kwasów t³uszczowych dla cz³owieka jest dieta. Rycina 2 przedstawia budowê niektórych kwasów t³uszczowych obecnych w po ywieniu cz³owieka. Szczególne znaczenie dla prawid³owego funkcjonowania organizmu ludzkiego maj¹ WNKT z szeregu omega 3 (n-3) i omega 6 (n-6). Kwas linolowy (cis-9,12oktadekadienowy) nale ¹cy do szeregu omega 6, jest g³ównym WNKT pochodzenia roœlinnego. Wystêpuje w olejach: kukurydzianym, arachidowym, sojowym i wielu innych. Kwas ten jest substratem niezbêdnym do biosyntezy kwasu arachidonowego, prekursora prostaglandyn, tromboksanów i leukotrienów. Kwas a-linolenowy (cis-9,12,15-oktadekatrienowy) nale ¹cy do szeregu omega 3, podobnie jak kwas linolowy jest pochodzenia roœlinnego. Natomiast wiêkszoœæ pozosta³ych WNKT nale ¹cych do szeregu omega 3 i obecnych w diecie to pochodzenia zwierzêcego, wystêpuj¹ce g³ównie w olejach rybich. Zmiany w iloœci, a szczególnie zmiany w proporcji nasyconych do nienasyconych kwasów t³uszczowych spo ywanych w diecie mog¹ wp³ywaæ na funkcje wielu narz¹dów, g³ównie na funkcjê w¹troby, uk³adu sercowo-naczyniowego, uk³adu immunologicznego, oœrodkowego uk³adu nerwowego i miêœni szkieletowych [10]. Nadmierne spo- ycie kwasów t³uszczowych, a w szczególnoœci spo ywanie diety zawieraj¹cej du o nasyconych, a ma³o nienasyconych kwasów t³uszczowych mo e prowadziæ do takich stanów patologicznych jak mia d yca i zwi¹zane z ni¹ choroby uk³adu sercowo-naczyniowego, cukrzyca, oty³oœæ, niektóre choroby nowotworowe, a nawet schizofrenia [2,11]. W niniejszym przegl¹dzie koncentrujemy siê na wp³ywie zawartych w diecie kwasów t³uszczowych na profil lipidowy osocza (czêœæ I) oraz przedstawimy najnowsze pogl¹dy na temat molekularnego mechanizmu dzia³ania tych kwasów na profil lipidowy osocza cz³owieka (czêœæ II). 1. Wp³yw kwasów t³uszczowych na stê enie LDL u Rozwa aj¹c problem regulacji stê enia u w osoczu nale y pamiêtaæ, e zale y ono w du ej mierze od: a) szybkoœci biosyntezy u w organizmie; b) szybkoœci jego usuwania z osocza, g³ównie przy udziale receptora LDL; c) szybkoœci katabolizmu u szybkoœci przemiany do kwasów ó³ciowych i szybkoœci wydalania do kanalików ó³ciowych; oraz d) od iloœci u w diecie (u spo ywanego). Wynika z tego, e czynniki obni aj¹ce regulacja poziomów czynników transkrypcyjnych np. SREBP stê enie u (w tym równie ) mog¹ dzia³aæ: a) hamuj¹c biosyntezê u, b) stymuluj¹c jego usuwanie z krwi i c) stymuluj¹c jego katabolizm w w¹trobie i wydalanie do kanalików ó³ciowych. Czynniki zwiêkszaj¹ce stê enie u we krwi mog¹ dzia³aæ poprzez: a) stymulacjê biosyntezy u, b) hamowanie jego usuwania z krwi oraz c) hamowanie jego katabolizmu w w¹trobie i wydalania do kanalików ó³ciowych. a. wp³yw kwasów t³uszczowych na biosyntezê u Wp³yw kwasów t³uszczowych na biosyntezê u jest zale ny od ich budowy. Nienasycone znacznie obni aj¹ stê enie u w osoczu, mimo e stymuluj¹ syntezê u [9,14]. Wydaje siê wiêc, e inne procesy ni synteza u s¹ odpowiedzialne za znaczne obni enie stê enia u w osoczu krwi w wyniku spo ywania diety bogatej w nienasycone. Kluczow¹ rolê w tym procesie odgrywa prawdopodobnie wzmo ona aktywnoœæ receptora LDL, wynikaj¹ca z jego nadekspresji spowodowanej spo ywaniem diety bogatej w nienasycone [5]. Nienasycone o konfiguracji trans, jeœli stosowane s¹ w stosunkowo wysokich stê eniach, zwiêkszaj¹ syntezê u, zwiêkszaj¹c jednoczeœnie stê enie LDL-u w osoczu [18]. Konkluduj¹c, nale y jednak stwierdziæ, e wp³yw nienasyconych, a tak e nasyconych kwasów t³uszczowych na biosyntezê u odgrywa drugorzêdn¹ rolê w SREBP mrna enzymy uczestnicz¹ce w metabolizmie lipidów katabolizmu lipidów wzrostu komórek PPAR j¹dro komórkowe mrna bia³ka uczestnicz¹ce w procesach ró nicowania komórek wi¹zanie z receptorami j¹drowymi, np. PPAR Rycina 1 Wp³yw kwasów t³uszczowych na metabolizm, wzrost i ró nicowanie komórek poprzez regulacjê transkrypcji genów. Impact of fatty acids on cell metabolism, growth and differentiation through regulation of gene transcription. regulacji stê enia u w osoczu. Wyj¹tkiem pod tym wzglêdem s¹ nienasycone o konfiguracji trans, które stosowane w stosunkowo wysokich stê eniach, zwiêkszaj¹ zarówno syntezê jak i stê enie u w osoczu. b. wp³yw kwasów t³uszczowych na aktywnoœæ receptora LDL. Wiele badañ wskazuje, e zawarte w diecie wp³ywaj¹ na stê- enie lipidów w osoczu reguluj¹c aktywnoœæ, poziom bia³ka oraz poziom mrna receptora LDL [3-6]. Nienasycone (g³ównie kwas linolenowy) zwiêkszaj¹ poziom bia³ka receptora LDL [15]. Z kolei nasycone (g³ównie : palmitynowy, mirystynowy i laurynowy) znacznie ten poziom obni aj¹ [15]. Zmiany poziomu bia³ka receptora s¹ skorelowane ze zmianami poziomu mrna [15]. Sugeruje to, e wp³ywaj¹ na aktywnoœæ receptora LDL g³ównie na poziomie transkrypcji i/lub stabilizacji mrna. Opisane zmiany obserwowano tylko wtedy, gdy stê enie u w diecie by³o niskie [15]. Wynika z tego, e zawarty w diecie jest g³ównym czynnikiem kontroluj¹cym gêstoœæ (iloœæ) receptora LDL na powierzchni komórek, a tym samym jego aktywnoœæ. Oprócz regulacji na poziomie ekspresji genu receptora LDL, zawarte w diecie mog¹ wp³ywaæ na aktywnoœæ receptora LDL zmieniaj¹c p³ynnoœæ b³on komórkowych [12,19]. Z praktycznego punktu widzenia na uwagê zas³uguje fakt, e nasycone, hamuj¹c aktywnoœæ receptora LDL, zwiêkszaj¹ stê enie u we 38 J. Œwierczyñski i wsp.

3 A 16:0 D B kwas palmitynowy (heksadekanowy) 18:1n9 COOH 20:5n3 C kwas oleinowy (w9) (cis-9-oktadekaenowy) kwas timnodonowy (w3) (cis-5,8,11,14,17-ikozapentaenowy) E kwas linolowy (w6) (cis-9,12-oktadekadienowy) 18:2n6 20:4n6 COOH kwas arachidonowy (w6) (cis-5,8,11,14-ikozatetraenowy) Rycina 2 Budowa niektórych kwasów t³uszczowych wystêpuj¹cych w pokarmach i maj¹cych znaczenie fizjologiczne lub farmakologiczne. Podano nazwy zwyczajowe i systematyczne (w nawiasach). Ponadto podano liczbê atomów C, liczbê i pozycjê wi¹zañ podwójnych oraz przynale noœæ do szeregu omega (w nawiasach). Structure of fatty acids of physiological or pharmacological significance, which are present in food. Customary, as well as systematic names are given. Moreover, the number of C atoms, number and position of double bonds, and affinity to omega class is given. A B C nasycone nienasycone o konfiguracji trans Lp(a) HDL-C wielonienasycone 7a hydroksylaza u Rycina 3 Wp³yw kwasów t³uszczowych nasyconych (A), nienasyconych o konfiguracji trans (B) i wielonienasyconych (C) na stê enie LDL-u w osoczu ( receptor LDL). Impact of fatty acids: saturated (A), trans-unsaturated (B) and polyunsaturated (C) on plasma LDL- concentration. e HDL chroni¹ przed rozwojem mia d ycy. Korzystny wp³yw nienasyconych kwasów t³uszczowych na organizm ludzki, a w szczególnoœci na zmniejszenie ryzyka zawa³u miêœnia sercowego, sugerowa³, e nienasycone mog¹ podwy - szaæ stê enie HDL-C w osoczu. Badania na modelach doœwiadczalnych wskazuj¹ jednak, e nienasycone powoduj¹ obni enie stê enia zarówno u ca³kowitego, jak i HDL-C [13]. Obni- enie stê enia HDL-C w wyniku stosowania diety zawieraj¹cej nienasycone mo e wydawaæ siê niekorzystne. Bior¹c jednak pod uwagê fakt, e nienasycone znacznie zwiêkszaj¹ poziom mrna receptora SB1 [13], odpowiedzialnego za wychwyt HDL przez w¹trobê, mo na przypuszczaæ, e zwiêkszaj¹ zwrotny transport u z tkanek obwodowych do w¹troby, co niew¹tpliwie mo e dzia³aæ przeciwmia d ycowo. krwi. Z kolei nienasycone, zwiêkszaj¹c aktywnoœæ receptora, obni aj¹ stê enie u w osoczu. To przeciwstawne dzia³anie kwasów t³uszczowych na funkcjê receptora LDL t³umaczy, jak wa ny dla zdrowia cz³owieka jest wzajemny stosunek nasyconych do nienasyconych kwasów t³uszczowych w diecie. c. wp³yw kwasów t³uszczowych na katabolizm u Istotn¹ drog¹ usuwania nadmiaru u z organizmu ludzkiego jest jego przemiana do kwasów ó³ciowych, inicjowana przez 7a-hydroksylazê u. Jest to g³ówny enzym reguluj¹cy intensywnoœæ przemiany u do kwasów ó³ciowych w w¹trobie. Zawarte w diecie nienasycone zwiêkszaj¹ aktywnoœæ 7a-hydroksylazy u, zwiêkszaj¹c w ten sposób przemianê u do kwasów ó³ciowych, a w konsekwencji stymuluj¹ usuwanie u z organizmu [7,10,11]. Schematycznie wp³yw nasyconych, nienasyconych kwasów t³uszczowych o konfiguracji trans oraz WNKT na stê enie u w osoczu przedstawiono na rycinie Wp³yw kwasów t³uszczowych na stê enie HDL-u (HDL-C). Akceptowany powszechnie jest pogl¹d, 3. Wp³yw kwasów t³uszczowych na stê enie triacylogliceroli () w osoczu Wp³yw kwasów t³uszczowych na stê enie w osoczu zwi¹zany jest g³ównie z: a) zwiêkszonym katabolizmem lipoprotein bogatych w (g³ównie VLDL i chylomikronów); b) zwiêkszonym spalaniem kwasów t³uszczowych w komórkach; oraz c) hamowaniem sekrecji VLDL przez w¹trobê [7]. Stymulacja katabolizmu lipoprotein bogatych w i hamowanie sekrecji VLDL prowadzi do obni enia stê enia w osoczu. Z kolei zahamowanie katabolizmu lipoprotein bogatych w i stymulacja sekrecji VLDL powoduje wzrost stê enia w osoczu. 39

4 VLDL HDL (bogate w ) hydrolizowane przez lipazê w¹trobow¹ c. wp³yw kwasów t³uszczowych na sekrecjê VLDL przez w¹trobê Kolejnym procesem, od którego zale y stê enie w osoczu jest proces ich biosyntezy w w¹trobie. Nienasycone, hamuj¹c ekspresjê niektórych enzymów lipogennych, hamuj¹ syntezê [7,17]. Zahamowanie syntezy oraz zmniejszona sekrecja VLDL, których g³ównym sk³adnikiem s¹, prowadzi do obni enia stê enia w osoczu osób spo- ywaj¹cych te. Ostatnio opublikowane dane wskazuj¹, e niskie stê enie jednonienasyconych kwasów t³uszczowych o konfiguracji trans (kwasu elaidynowego) powoduje znaczny wzrost stê enia i VLDL w osoczu [1]. Wzrost ten zwi¹zany jest ze wzrostem poziomu mrna syntazy kwasów t³uszczowych [1]. Warto zaznaczyæ, e w tym modelu doœwiadczalnym, pomimo znacznego wzrostu stê enia i VLDL nie obserwowano wzrostu stê enia u w osoczu [1]. Sugeruje to, e wzrost stê enia cholesterowielonienasycone - sekrecja VLDL lipogeneza LPL apo C III CO 2 + H 2 O enzymy b-oksydacji zwiêkszona degradacja zawartych w VLDL i CHM zwiêkszony dop³yw do komórek Rycina 4a Wp³yw wielonienasyconych kwasów t³uszczowych na stê enie triacylogliceroli w osoczu. Impact of polyunsaturated fatty acids on plasma concentration. nienasycone o konfiguracji trans mrna FAS aktywnoœæ FAS kwas palmitynowy (C 16) C 18 elongacja C 18n1 desaturacja VLDL Rycina 4b Wp³yw nienasyconych kwasów t³uszczowych o konfiguracji trans na stê enie triacylogliceroli w osoczu. Impact of trans-unsaturated fatty acids on plasma concentration. katabolizm u wielonienasycone lipogeneza sekrecja VLDL LPL b-oksydacja ryzyko chorób sercowo-naczyniowych Rycina 5 Wp³yw wielonienasyconych kwasów t³uszczowych na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Impact of polyunsaturated fatty acids on the risk of cardio-vascular diseases. a. wp³yw kwasów t³uszczowych na katabolizm lipoprotein bogatych w Kluczow¹ rolê w katabolizmie lipoprotein bogatych w odgrywa lipaza lipoproteinowa (LPL), która katalizuje hydrolizê zawartych w chylomikronach i VLDL. Z doœwiadczeñ na hodowlach komórkowych wynika, e nienasycone stymuluj¹ transkrypcjê genu LPL [16, 17]. Ponadto wykazano, e okres pó³trwania VLDL jest znacznie krótszy w surowicy ludzi spo ywaj¹cych nienasycone, ni u osób, których dieta nie zawiera tych kwasów [8]. Sugeruje to, e zwiêkszona transkrypcja genu LPL prowadzi do wzrostu poziomu mrna LPL, a to z kolei powoduje wzrost syntezy tego enzymu i wzrost jego aktywnoœci. Dodatkowym czynnikiem zwiêkszaj¹cym aktywnoœæ LPL w wyniku spo ywania nienasyconych kwasów t³uszczowych, mo e byæ wp³yw tych kwasów na stê enie apo CIII, inhibitora LPL [7,17]. Nienasycone obni aj¹ stê enie apo CIII powoduj¹c wzrost aktywnoœci LPL, a w konsekwencji zwiêkszon¹ degradacjê zawartych w lipoproteinach. Konsekwencj¹ tych procesów jest obni enie stê enia w surowicy. Nienasycone mog¹ tak e obni aæ stê enie w osoczu stymuluj¹c wymianê lipidów pomiêdzy VLDL, a HDL [7]. Polega to na przemieszczaniu z VLDL do HDL i u z HDL do VLDL. Prowadzi to do obni enia stê enia w VLDL i wzrostu ich stê enia w HDL (HDL bogate w ). zawarte w HDL s¹ nastêpnie hydrolizowane przez lipazê w¹trobow¹. W wyniku tych procesów dochodzi do obni enia stê enia we krwi. b. wp³yw zwiêkszonego spalania kwasów t³uszczowych w komórkach na stê enie w osoczu Nienasycone powoduj¹ wzmo on¹ ekspresjê genów enzymów odpowiedzialnych za utlenianie kwasów t³uszczowych (enzymów b-oksydacji) w komórkach [16]. Wynika z tego, e, które znajd¹ siê w komórce bêd¹ intensywnie spalane. To skoordynowane dzia³anie zawartych w diecie nienasyconych kwasów t³uszczowych na aktywnoœæ LPL oraz aktywnoœæ enzymów procesu b-oksydacji kwasów t³uszczowych prowadzi do obni enia stê enia w osoczu, a tym samym do zmniejszenia ryzyka mia d ycy i chorób sercowonaczyniowych. 40 J. Œwierczyñski i wsp.

5 lu w osoczu wymaga znacznie wy szych stê eñ nienasyconych kwasów t³uszczowych o konfiguracji trans ni wzrost stê enia. Wp³yw WNKT oraz nienasyconych kwasów t³uszczowych o konfiguracji trans na stê enie w osoczu przedstawiono na rycinie 4. Podsumowanie Podsumowuj¹c, nale y stwierdziæ, e znajduj¹ce siê w diecie wp³ywaj¹ na stê enie lipidów w osoczu. Nienasycone, szczególnie WNKT z serii omega 6 obni aj¹ stê- enie u w osoczu, g³ównie poprzez zwiêkszony wychwyt u, w wyniku wzrostu aktywnoœci receptora LDL i zwiêkszony katabolizm u do kwasów ó³ciowych, poprzez wzrost aktywnoœci 7a-hydroksylazy u. Nienasycone obni aj¹ stê enie HDL. WNKT obni aj¹ poziom, poprzez wp³yw na ekspresjê genów: LPL, apo CIII i niektórych enzymów lipogennych oraz na sekrecjê VLDL. Podsumuj¹c nienasycone wp³ywaj¹ korzystnie na profil lipidowy osocza poprzez zmniejszenie stê eñ u i. Wp³ywaj¹ tym samym na zmniejszenie ryzyka powstawania mia d ycy, a w konsekwencji zawa³u miêœnia sercowego i udaru mózgu. Z kolei nasycone oraz nienasycone o konfiguracji trans, zwiêkszaj¹c stê enie u i w osoczu wywieraj¹ negatywny wp³yw na zdrowie. Wp³yw nienasyconych kwasów t³uszczowych, zmniejszaj¹cy ryzyko chorób naczyniowo sercowych przedstawiono na rycinie 5. Piœmiennictwo 1. Cassagno N., Palos-Pinto A., Costet P. et al.: Low amounts of trans 18:1 fatty acids elevate plasma triacylglycerols but not and alter the cellular defence to oxidative stress in mice. Br. J. Nutr. 2005, 94, Cybulska B. K³osiewicz-Latoszek L.: Kwasy omega 3 w prewencji choroby niedokrwiennej serca. Kardiol. Pol. 2005, 62, Fernandez M.L., Lin E.C., McNamara D.J.: Differential effects of saturated fatty acids on low density lipoprotein metabolism in the guinea pig. J. Lipid Res.1992, 33, Fernandez M.L., Lin E.C.McNamara D.J.: Regulation of guinea pig plasma low density lipoprotein kinetics by dietary fat saturation. J. Lipid Res.1992, 33, Fernandez M.L., McNamar D.J.: Dietary fat-mediated changes in hepatic apoprotein B/E receptor in the guinea pig: effect of polyunsaturated, mono-unsaturated, and saturated fat. Metabolism 1989, 38, Fernandez M.L., McNamara D.J.: Regulation of and lipoprotein metabolism in guinea pigs mediated by dietary fat quality and quantity. J. Nutr. 1991, 121, Fernandez M.L., West K.L.: Mechanisms by which dietary fatty acids modulate plasma lipids. J. Nutr. 2005, 135, Illingworth D.R., Schmidt E.B.: The influence of dietary n-3 fatty acids on plasma lipids and lipoproteins. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993, 676, Jones P.J., Ausman L.M., Croll D.H. et al.: Validation of deuterium incorporation against sterol balance for measurement of human biosynthesis. J. Lipid Res. 1998, 39, Jump D.B.: Dietary polyunsaturated fatty acids and regulation of gene transcription. Curr. Opin. Lipidol. 2002, 13, Jump D.B.: Fatty acid regulation of gene transcription. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2004, 41, Kuo P., Weinfeld M., Loscalzo J.: Effect of membrane fatty acyl composition on LDL metabolism in Hep G2 hepatocytes. Biochemistry 1990, 29, le Morvan V., Dumon M.F., Palos-Pinto A. et al.: n-3 FA increase liver uptake of HDL- in mice. Lipids 2002, 37, Mattson F.H., Grundy S.M.: Comparison of effects of dietary saturated, monounsaturated, and polyunsaturated fatty acids on plasma lipids and lipo-proteins in man. J. Lipid Res.1985, 26, Mustad V.A., Ellsworth J.L., Cooper A.D. et al.: Dietary linoleic acid increases and palmitic acid decreases hepatic LDL receptor protein and mrna abundance in young pigs. J. Lipid Res. 1996, 37, Schoonjans K., Peinado-Onsurbe J., Lefebvre A.M. et al.: PPARalpha and PPARgamma activators direct a distinct tissue-specific transcriptional response via a PPRE in the lipoprotein lipase gene. Embo J. 1996, 15, Schoonjans K., Staels B., Auwerx J.: Role of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression. J. Lipid Res. 1996, 37, Sundram K., French M.A., Clandinin M.T.: Exchanging partially hydrogenated fat for palmitic acid in the diet increases LDL- and endogenous synthesis in normoemic women. Eur. J. Nutr. 2003, 42, Tripodi A., Loria P., Dilengite M.A.et al.: Effect of fish oil and coconut oil diet on the LDL receptor activity of rat liver plasma membranes. Biochim. Biophys. Acta 1991, 1083,