Mianem nebulizacji okreêlamy rozpylanie ciek ych

Transkrypt

1 Steroidy wziewne podawane z nebulizatorów siateczkowych co powinniêmy wiedzieç? Inhaled steroids delivered by mesh nebulizers what should we know? Summary Inhalation therapy with nebulized steroids (e.g. budesonide) is possible only if inhaled aerosol droplets contain micronized solid particles of the active ingredient. Since both aerosol droplets and budesonide particles have comparable sizes (micrometer-range), it is essential to prove that drug particles are indeed present in the aerosol released from the nebulizer. This work presents data of the study focused on the particle size of budesonide in several drug products. Particle size determination was done in liquids sampled directly from nebulizers (mesh and pneumatic type) during their normal operation. It was found that at such conditions the majority of budesonide particles in all tested drugs (Benodil, Budixon Neb, Nebbud, Pulmicort) are smaller than 3-4 µm. Since the average diameter of droplets (D50, MMAD) in the aerosol released from studied nebulizers is in the range of 5-6 µm, the results confirm that in all tested cases the aerosol should contain a similar amount of steroid particles. Small differences in budesonide particle and aerosol droplet size distributions which were found in various nebulizer-drug combinations are unimportant for the predicted penetration of aerosolized drugs to the respiratory system. Keywords: nebulization, budesonide, liquid suspension, particles. S owa kluczowe: nebulizacja, budezonid, zawiesina, czàstki. Prof. dr hab. in. Tomasz R. Sosnowski, dr in. Marcin Odziomek Katedra In ynierii Procesów Zintegrowanych, Wydzia In ynierii Chemicznej i Procesowej Politechniki Warszawskiej Kierownik Katedry: prof. dr hab. in. Tomasz R. Sosnowski Mianem nebulizacji okreêlamy rozpylanie ciek ych preparatów leczniczych, którego celem jest uzyskanie mg y (czyli aerozolu) tworzonej przez kropelki o Êrednicach umo liwiajàcych docieranie leku w g àb uk adu oddechowego w trakcie inhalacji. Kropelki takie powinny byç mniejsze ni 10 µm, przy czym ich optymalnà wielkoêç mo na dostosowaç do oczekiwanego docelowego miejsca depozycji (górne drogi oddechowe dolne drogi oddechowe). Niezale nie od zastosowanego nebulizatora, zawsze jednak uzyskujemy kropelki aerozolowe o rozk adzie polidyspersyjnym (tj. o ró nych Êrednicach), który mo na scharakteryzowaç wartoêcià mediany (tj. Êrednicy odpowiadajàcej 50% rozk adu skumulowanego: D50 lub MMAD) oraz tzw. geo- 100 Log normal D = 4,18 N = 1,80 10,00 Udzia skumulowany [%] 50 7,50 5,00 Udzia frakcyjny [%] 2,50 0 0,50 1,00 10,00 20,00 Ârednica kropli [µm] 0,00 Rycina 1. Przyk ad rozk adu logarytmiczno-normalnego Êrednic kropel aerozolu polidyspersyjnego wytwarzanego w nebulizatorze. WartoÊç mediany (D50 = MMAD) oznacza Êrednic odpowiadajàcà 50% wartoêci udzia u skumulowanego (w tym przypadku ok. 4,2 µm) Nr specjalny 3/2019 1

2 MMAD a < MMAD b GSD a > GSD b Czàstki deponujàce si w docelowym obszarze dróg oddechowych a ~60% MMAD a GSD = 2 b ~80% MMAD b GSD = 1,5 Rycina 2. Porównanie dwóch rozk adów o ró nych wartoêciach MMAD i GSD pokazujàce, e sama wartoêç MMAD nie okreêla jednoznacznie efektywnoêci aerozolu leczniczego metrycznym odchyleniem standardowym GSD, które obrazuje szerokoêç krzywej rozk adu. Jak pokazano na rycinie 1, w chmurze aerozolu sà krople zarówno wi ksze, jak i mniejsze od D50, a wi c aerozol taki ma mo liwoêç docierania do ró nych poziomów uk adu oddechowego. Na rycinie 2 pokazano schematycznie, e sama wartoêç MMAD nie okreêla jednoznacznie jakoêci aerozolu leczniczego, gdy np. aerozol o ni szej wartoêci MMAD, ale wy szej wartoêci GSD (rycina 2a) b dzie charakteryzowa si mniejszà ca kowità depozycjà w docelowym obszarze dróg oddechowych ni aerozol o wy szej MMAD, ale ni szym GSD (rycina 2b). Ogólna charakterystyka nebulizatorów i rozpylanych leków Podzia nebulizatorów ze wzgl du na zasad dzia ania przedstawiono na rycinie 3. Nale y podkreêliç, e w odró nieniu od inhalatorów proszkowych (DPI) i ciênieniowych dawkujàcych (pmdi) nebulizatory nie sà inhalatorami dozymetrycznymi. Stosujàc Ultradêwi kowe Pneumatyczne NEBULIZATORY Systemy dawkujàce Siateczkowe (mesh) Z siateczkà aktywnà Z siateczkà pasywnà Rycina 3. Podzia nebulizatorów 2 Nr specjalny 3/2019

3 DPI i pmdi, pacjent pobiera odmierzonà dawk leku podczas jednego wymuszonego wdechu. W klasycznej nebulizacji lek jest dostarczany w trakcie kilkuminutowego oddychania w trybie spoczynkowym i choç znacznie u atwia to inhalacj leczniczà to jednoczeênie sprawia, e trudno jest zapewniç dostarczanie jednolitej iloêci leku do p uc pacjenta. Ostatnie lata przynoszà jednak widoczny post p w zakresie udoskonalania dawkowania w nebulizacji przez wprowadzenie monitorowania sposobu oddychania i dostosowania do niego trybu wyzwalania aerozolu, co umo liwiajà takie systemy jak AAD (adaptive aerosol delivery) lub Akita (1,2). Zastosowanie mogà znaleêç tak e kalkulatory depozycji, pozwalajàce na zaplanowanie czasu trwania inhalacji wymaganego do dostarczenia zak adanej dawki leku (3,4). Na rynku sà równie dost pne uk ady dawkujàce, np. Respimat (soft mist inhaler) (5), które ze wzgl du na fakt, e rozpraszajà lek ciek y metodà ciênieniowà, mo na zaliczyç do klasy nowoczesnych inhalatorów nebulizacyjnych. Nebulizatory siateczkowe (czyli nebulizatory typu mesh) sà urzàdzeniami stosunkowo nowymi, w ostatnim okresie coraz cz Êciej spotykanymi na rynku krajowym, co wià e si m.in. z korzystniejszà ni jeszcze kilka lat temu cenà. Dzia anie nebulizatorów siateczkowych polega na tworzeniu mgie ki kropel na skutek zrywania cieczy z powierzchni perforowanej membrany (siateczki), wibrujàcej z wysokà cz stotliwoêcià tys. drgaƒ na sekund (khz). Sà to drgania z zakresu ultradêwi kowego, jednak o ponad 10-krotnie mniejszej cz stotliwoêci ni stosowane w klasycznych nebulizatorach ultradêwi kowych, co przek ada si na ni szà moc dostarczanà do cieczy i eliminacj wielu wad klasycznych nebulizatorów ultradêwi kowych (m.in. podgrzewanie rozpylanej cieczy i ryzyko inaktywacji substancji czynnej). Podczas wibracji w nebulizatorach typu mesh z powierzchni membrany sà zrywane kropelki o Êrednicy rz du mikrometrów, nawet jeêli otworki w membranie sà znacznie wi ksze. Warto wi c podkreêliç, e mechanizm rozpraszania wcale nie polega w tym przypadku na wyciskaniu przez siatk kropelek o wielkoêci równej dok adnie Êrednicy otworków. Pewnà wadà nebulizatorów siateczkowych jest obserwowane w niektórych urzàdzeniach zjawisko blokowania membrany, które utrudnia, a czasem uniemo liwia emisj aerozolu. Efekt ten mo e wynikaç m.in. z gromadzenia si (krystalizacji) leku na brzegach otworków, co mo e nast powaç, gdy nebulizator nie jest odpowiednio czyszczony. Czasem jednak blokowanie nebulizatora pojawia si w trakcie rozpylania i wynika ono z faktu gromadzenia si (braku odrywania) trwa ej b onki cieczy na zewn trznej stronie siateczki. Jest to obserwowane g ównie w przypadku preparatów o wi kszej lepkoêci. Dlatego w przypadku nebulizatorów siateczkowych nie powinno si stosowaç kwasu hialuronowego, nale y tak e szczególnie przestrzegaç zaleceƒ dotyczàcych higieny urzàdzenia. Preparatami poddawanymi rozpylaniu w nebulizatorach mogà byç wodne roztwory chlorku sodowego (roztwór fizjologiczny o st eniu 0,9% lub hipertoniczny o st eniu 3% lub wi cej) oraz ca a gama leków o ró nym mechanizmie dzia ania na organizm (m.in. glikokortykosteroidy GKS, β 2 -mimetyki, leki antycholinergiczne, mukolityki oraz antybiotyki). Wszystkie preparaty do nebulizacji zawierajà wod jako rozpuszczalnik, jednak cz sto ró nià si mi dzy sobà w aêciwoêciami fizykochemicznymi, co mo e mieç wp yw na przebieg procesów rozpylania i inhalacji. Ró nice te wynikajà z w aêciwoêci zarówno samego leku (substancji czynnej), jak i zwiàzków dodawanych jako stabilizatory odczynu oraz trwa oêci preparatu. Preparaty lecznicze do nebulizacji mogà zatem ró niç si pod wzgl dem lepkoêci, napi cia powierzchniowego, si y jonowej oraz rozpuszczalnoêci czàstek leku. Ze wzgl du na to ostatnie kryterium mo na je podzieliç na roztwory (gdy lek jest ca kowicie rozpuszczony) oraz zawiesiny (gdy lek wyst puje w postaci nierozpuszczalnych drobnych czàstek sta ych rozproszonych w cieczy). Ten drugi typ preparatów stanowià leki zawierajàce GKS, np. budezonid. Niniejsza praca jest poêwi cona badaniom wielkoêci sta ych czàstek budezonidu w rozpylanych lekach oraz dyskusji dotyczàcej wp ywu obecnoêci tych czàstek na efektywnoêç nebulizacji i dostarczanie leku aerozolowego do uk adu oddechowego. Badania i dyskusja W przeprowadzonych badaniach postanowiono znaleêç odpowiedzi na nast pujàce pytania: Czy w kropelkach aerozolu wytwarzanego przez nebulizatory sà obecne czàstki sta e substancji czynnej (tj. budezonidu), które sà zawarte w preparacie zawiesinowym poddawanym nebulizacji? oraz Czy wyst pujà w tym zakresie ró nice pomi dzy analogicznymi lekami dost pnymi na rynku krajowym? W tym celu przebadano cztery produkty do nebulizacji zawierajàce budezonid w tym samym st eniu 0,25 mg/ml: Benodil, Budixon Neb, Nebbud i Pulmicort (w kolejnoêci alfabetycznej). Leki by y stosowane z wybranymi nebulizatorami siateczkowymi: AirPro, Diagnostic Pro Mesh i Intec Tabela 1. WartoÊci Dc90 oznaczajàce Êrednic, poni ej której wyst puje 90% czàstek budezonidu w rozpylanym leku WartoÊci Dc90 [µm] Nebulizator Benodil Budixon Neb Nebbud Pulmicort AirPro 2,8 ± 0,2 2,7 ± 0,6 3,4 ± 0,0 4,1 ± 0,8 Intec Twister Mesh 2,9 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,5 ± 0,4 2,9 ± 0,1 Diagnostic Pro Mesh 2,9 ± 0,1 2,6 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,2 Pari Boy 2,8 ± 0,1 2,6 ± 0,1 2,9 ± 0,1 2,7 ± 0,3 Nr specjalny 3/2019 3

4 Tabela 2. WartoÊci Dk50 (= MMAD) oznaczajàcej Êrednic, od której jest mniejsze 50% masy kropel w aerozolu opuszczajàcym nebulizator i wartoêci geometrycznego odchylenia standardowego (GSD) Dk50 [µm] GSD [ ] AirPro 5,0 1,85 Intec Twister Mesh 6,4 1,69 Diagnostic Pro Mesh 5,6 1,63 Pari Boy 5,0 1,73 Twister Mesh, a tak e z nebulizatorem pneumatycznym Pari Boy. W trakcie prowadzenia rozpylania z nebulizatorów pobierano próbki cieczy i mierzono wielkoêç obecnych w nich czàstek sta ych budezonidu. Rozk ady wielkoêci czàstek okreêlano metodà dyfrakcyjnà (Spraytec Malvern Instruments, Wielka Brytania) z zastosowaniem odpowiedniej przystawki do badania zawiesin (tzw. Spraytec wetcell). W wyniku pomiarów wyznaczono rozk ady liczbowe wielkoêci czàstek w celu ustalenia, czy majà one w warunkach rozpylania wielkoêç, która umo liwia ich efektywne przechodzenie przez siateczk i unoszenie we wn trzu kropel opuszczajàcych nebulizator. Przyk adowy wynik pomiaru przedstawiono na rycinie 4. W tabeli 1 zamieszczono wartoêci Êrednicy czàstek budezonidu Dc90, tj. wartoêci oznaczajàce Êrednic, poni ej której wyst puje 90% czàstek steroidu obecnych w poszczególnych preparatach leczniczych w warunkach rozpylania w badanych nebulizatorach. Równie w uk adzie dyfrakcyjnym Spraytec, ale bez przystawki do zawiesin, okreêlono rozk ady wielkoêci kropel opuszczajàcych nebulizator, tj. rozk ady analogiczne do przedstawionego przyk adowo na rycinie 1. Na podstawie tych wyników okreêlono Êrednià wielkoêç kropel Dk50 (czyli MMAD) oraz wartoêç geometrycznego odchylenia standardowego GSD. Wyniki te zamieszczono w tabeli 2. Z porównania wartoêci zamieszczonych w tabelach 1 i 2 wynika, e 90% (a wi c zdecydowana wi kszoêç) czàstek budezonidu w ka dym preparacie ma w warunkach rozpylania wielkoêç poni ej ok. 4 µm (a czasem nawet poni ej 3 µm), a zatem sà one istotnie mniejsze ni przeci tna wielkoêç kropel wytwarzanych przez badane nebulizatory (Dk50 wynosi 5 6,4 µm). Nie znajduje zatem potwierdzenia przypuszczenie, e nebulizator móg by zatrzymywaç czàstki budezonidu, zaê wytwarzaç g ównie mg czystego rozpuszczalnika. Jest przy tym bez znaczenia, czy inhalator jest siateczkowy czy pneumatyczny, gdy o mo liwoêci emisji kropelek zawierajàcych w swoim wn trzu czàstki decyduje relacja rozmiar czàstki rozmiar kropli (schematycznie pokazany na rycinie 5), a nie konstrukcja nebulizatora. WielkoÊç czàstek budezonidu Dc90 nieco si ró ni dla poszczególnych leków, nawet gdy sà one rozpylane w tym samym nebulizatorze, co mo e wynikaç z pewnego zró nicowania badanych preparatów leczniczych (m.in. w zakresie przygotowania czàstek oraz w aêciwoêci fizykochemicznych domieszek stabilizujàcych). Zmierzona wielkoêç czàstek Dc90 w pewnym stopniu zale y tak e od nebulizatora, co z kolei mo e wynikaç z faktu, e ka de urzàdzenie rozpraszajàce ma innà budow i parametry dzia ania, a wi c w niejednakowym stopniu rozbija agregaty czàstek budezonidu. To, e czàstki budezonidu mogà si grupowaç w wi ksze zespo y (agregaty), zosta o potwierdzone w niedawnych badaniach (6). Bie àce wyniki wskazujà jednak, e agregaty te nie sà trwa e i ulegajà rozbiciu (dezintegracji) do pojedynczych czàstek w trakcie pracy nebulizatora. Dezintegracja agregatów odbywa si dzi ki wyst powaniu ultraszybkich ,0 Dc90 15,0 Udzia skumulowany [%] 50 10,0 Udzia frakcyjny [%] 5,0 0 0,50 1,00 10,00 Ârednica czàstek budezonidu [µm] Rycina 4. Przyk adowy wykres rozk adu liczbowego wielkoêci czàstek budezonidu obecnych w preparacie leczniczym w trakcie nebulizacji (Budixon Neb 0,25 mg/ml w nebulizatorze AirPro) 0,0 4 Nr specjalny 3/2019

5 a b Rycina 5. Relacja rozmiar czàstki rozmiar kropli: a schematyczny obraz kropel aerozolu unoszàcego mikrometryczne czàstki budezonidu; b agregat czàstek budezonidu o ca kowitej wielkoêci uniemo liwiajàcej przeniesienie go we wn trzu kropli o danej Êrednicy drgaƒ w nebulizatorach siateczkowych albo w wyniku dzia- ania intensywnych napr eƒ hydrodynamicznych w nebulizatorze pneumatycznym. Prowadzi to do uzyskania czàstek steroidu o wielkoêci pozwalajàcej na ich umieszczenie wewnàtrz kropelek wypychanych na zewnàtrz nebulizatora. Ró nic mi dzy wielkoêcià czàstek w zawiesinie pobranej bezpoêrednio z ampu ki [tj. opisanych w publikacji (6)] a zawiesinà pobranà z nebulizatora w trakcie nebulizacji (bie àce badania) pokazano schematycznie na rycinie 6. Jak widaç, podczas nebulizacji agregaty mogàce wyst powaç w zawiesinie zostajà rozbite do pojedynczych czàstek. JakoÊciowym dowodem na obecnoêç czàstek budezonidu w aerozolu opuszczajàcym nebulizator, a nast pnie wdychanym przez pacjenta, jest wyglàd cieczy zgromadzonej po wychwyceniu wytworzonego aerozolu. Na rycinie 7a pokazano zdj cie preparatu steroidowego zgromadzonego w taki sposób. M tnoêç cieczy potwierdza, e zawiera ona mikroczàstki budezonidu. Obok (rycina 7b) jako stan odniesienia pokazano zdj cie cieczy niezawierajàcej czàstek (0,9% roztwór NaCl). Wnioski Przedstawione wyniki badaƒ i analiza zagadnienia nebulizacji zawiesin leczniczych, np. budezonidu, pozwalajà stwierdziç, e zmikronizowane czàstki budezonidu zastosowane we wszystkich przebadanych preparatach leczniczych osiàgajà w trakcie nebulizacji na tyle ma e rozmiary, e sà one wynoszone z nebulizatora we wn trzu kropelek aerozolu. Badania wykazujà, e czàstki budezonidu, nawet jeêli podlegajà w jakimê stopniu agregacji w zawiesinie, to ulegajà rozbiciu do pojedynczych czàstek w trakcie rozpylania leku, co odbywa si dzi ki dzia aniu napr eƒ hydrodynamicznych spowodowanych przep ywem powietrza (nebulizatory pneumatyczne) lub ultraszybkimi drganiami Udzia % Czàstki rozproszone (lek w trakcie nebulizacji) Agregaty czàstek (lek pobrany z ampu ki) Ârednica czàstek budezonidu [µm] Rycina 6. Porównanie rozk adów wielkoêci rozk adu czàstek budezonidu w stanie zagregowanym (tj. pobranych wprost z ampu ki kolor czerwony) oraz zdyspergowanych w trakcie dzia ania nebulizatora (kolor zielony) Nr specjalny 3/2019 5

6 a b Rycina 7. Wyglàd cieczy po wykropleniu aerozolu wytworzonego w nebulizatorze siateczkowym z: a Budixonu Neb jako przyk adowego leku zawierajàcego budezonid; b roztworu soli fizjologicznej (nebulizatory siateczkowe). Tym samym w przypadku tworzenia si aerozolu w nebulizatorze wewnàtrz cieczy nie ma ju agregatów czàstek, których obecnoêç mo na stwierdziç w lekach pobieranych wprost z ampu ek (6). Nieznacznie ró ne rozk ady wielkoêci czàstek w poszczególnych produktach leczniczych Êwiadczà o pewnych ró nicach we w aêciwoêciach fizykochemicznych preparatów, co potwierdza tez cytowanej pracy (6), e nie powinno si ze sobà mieszaç ró nych leków (w tym ró nych moleku ), gdy nie jesteêmy w stanie przewidzieç finalnego wp ywu takiej czynnoêci na przebieg procesu nebulizacji. Widoczne sà równie pewne ró nice w dzia aniu poszczególnych nebulizatorów, jednak w tym przypadku mo na uznaç, e nie majà one wp ywu na skutecznoêç docierania rozpylonych leków do miejsc docelowych w uk adzie oddechowym. Dodatkowego komentarza wymaga wartoêç mediany wyznaczona dla kropel powstajàcych w badanych nebulizatorach (tabela 2). Niektórzy producenci nebulizatorów wskazujà w swoich materia ach reklamowych wartoêci MMAD na poziomie 2 3 µm. Wydaje si, e takie dane sà jednak zani one, co wynika z nast pujàcych powodów: Pomiary testowe sà na ogó prowadzone dla roztworu fluorku sodowego (NaF), przyj tego jako doêç szczególny standard w badaniach nebulizatorów, a wi c nie odzwierciedlajà one wyników uzyskiwanych dla konkretnych leków. Pomiary testowe sà cz sto prowadzone z u yciem impaktorów kaskadowych. W przypadku kropel wyniki takie mogà byç obarczone b dem wynikajàcym z odparowania (tj. zmniejszenia Êrednicy kropel), a zatem nie uwzgl dniajà wielkoêci kropel w aerozolu bezpoêrednio na wyjêciu z nebulizatora. Jedynie pomiar z u yciem spektrometru dyfrakcyjnego mierzy aerozol bezpoêrednio po wytworzeniu go w nebulizatorze. Wadà oznaczeƒ impaktorowych jest równie zaniedbanie kropel wi kszych ni ok. 9 µm (najwi ksza Êrednica, którà mo na oznaczyç w impaktorze), co automatycznie przesuwa Êrednià wielkoêç zmierzonych kropel (tj. MMAD) w stron ni szych wartoêci. W spektrometrze dyfrakcyjnym sà oznaczane krople dla pe nego spektrum Êrednic (por. rycina 1). leku (por. rycina 5). Tym samym najmniejsze krople wdychanego aerozolu zawiera yby sam rozpuszczalnik, nie wywierajàc zak adanego dzia ania terapeutycznego. Podsumowujàc: wszystkie przebadane w pracy produkty nebulizacyjne zawierajàce budezonid mogà byç podobnie efektywnie rozpylane w analizowanych nebulizatorach, co umo liwia prawid owe dostarczanie leku do dróg oddechowych. PiÊmiennictwo: 1. Denyer J., Dyche T.: The Adaptive Aerosol Delivery (AAD) technology: Past, present, and future. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010, 23(Suppl 1): S1 S10. doi: /jamp Fischer A., Stegemann J., Scheuch G., Siekmeier R.: Novel devices for individualized controlled inhalation can optimize aerosol therapy in efficacy, patient care and power of clinical trials. Eur J Med Res 2009:14(Suppl 4): Piro yƒski M., Florkiewicz E., Bodasiƒski J. i wsp.: Calculation of the delivered dose in patients undergoing nebulized asthma therapy. Respir Drug Deliv 2017, 2: Piro yƒski M. (red.): ABC nebulizacji ze szczególnym uwzgl dnieniem dawkowania. Via Medica, Gdaƒsk Dalby R., Spallek M., Voshaar T.A: A review of the development of Respimat Soft Mist Inhaler. Int J Pharm 2004, 283: Piro yƒski M., Sosnowski T.R.: Czy mo na mieszaç leki do nebulizacji i zamieniaç nebulizatory? Medycyna Praktyczna, Kraków Warto jednoczeênie zauwa yç, e wcale nie wydaje si korzystne, aby kropelki mg y rozpylanych zawiesin (np. budezonidu) powstajàce w nebulizatorze by y bardzo ma e (np. mniejsze ni 3 µm), gdy w praktyce oznacza oby to brak mo liwoêci unoszenia w ich wn trzu czàstek sta ych 6 Nr specjalny 3/2019