Choroby gonad męskich

Transkrypt

1 G Krzysztof Kula, Jolanta Słowikowska-Hilczer 1. Fizjologia Gonada męska jądro (testis) jest narządem parzystym o objętości ml, otoczonym łącznotkankową błoną białawą. W kanalikach plemnikotwórczych (ryc..g.1-1 ), które stanowią ~95% masy narządu, znajduje się nabłonek plemnikotwórczy, składający się z komórek plemnikotwórczych i komórek Sertolego. Proces podziałów i przekształceń komórek plemnikotwórczych doprowadzający do powstania męskich gamet (plemników) nazywa się spermatogenezą. Zadaniem jąder jest wytwarzanie dojrzałych komórek płciowych plemników (spermatozoa), biosynteza i wydzielanie hormonów steroidowych, głównie testosteronu (przez komórki Leydiga), oraz hormonów białkowych inhibiny i aktywiny (głównie przez komórki Sertolego). Czynność jąder regulują hormony przysadki (działanie osi podwzgórze-przysadka-gonady: p. rozdz..a.1 i.f.1). LH, działając na komórki Leydiga, aktywuje enzymy steroidogenezy przemian cholesterolu w testosteron. FSH pobudza dojrzewanie i wzrost jąder, wpływa na czynność komórek Sertolego, a za ich pośrednictwem reguluje spermatogenezę. Na drodze sprzężenia zwrotnego testosteron zmniejsza wydzielanie GnRH i LH, a białkowe hormony jąder hamują (inhibina), ale także pobudzają (aktywina) wydzielanie FSH. Do biologicznie aktywnych hormonów jądra należy nie tylko testosteron, lecz także jego pochodne dihydrotestosteron (DHT) i estradiol. DHT powstaje przy udziale enzymu 5-α-reduktazy i ma 2 5-krotnie większe od testosteronu powinowactwo do receptora androgenowego (najaktywniejszy biologicznie androgen). Estradiol powstaje przy udziale enzymu aromatazy i działając poprzez receptor estrogenowy, odpowiada za rozwój dymorficznych płciowo struktur mózgu, wywołanie spermatogenezy, pokwitaniowy skok wzrostu ciała, a później zarośnięcie nasad kości długich. Działania androgenów: 1) wczesny okres życia płodowego ( tyg.) testosteron odpowiada za różnicowanie męskich narządów płciowych wewnętrznych (najądrze, nasieniowód, pęcherzyki nasienne, prostata), a DHT zewnętrznych (prącie i moszna) 2) okres okołoporodowy (8. mies. życia płodowego do 4. mies. po urodzeniu) androgeny uczestniczą w zstępowaniu jąder do moszny, w różnicowaniu dymorficznych płciowo struktur mózgu i czynności podwzgórza oraz determinują męską płeć psychiczną 3) okres dojrzewania płciowego wpływają na wzrost ciała, rozwój somatycznych cech płciowych męskich (m.in. wzrost prącia), wywołanie i utrzymanie spermatogenezy oraz powstanie popędu płciowego 4) okres dojrzałości utrzymują spermatogenezę i popęd płciowy, działają anabolicznie na wątrobę, układ krwiotwórczy, mięśniowy, kostny i immunologiczny. 2. Badania diagnostyczne 2.1. Objawy podmiotowe i przedmiotowe Objawy niedomogi jąder zależą od okresu życia, w którym wystąpiło zaburzenie: 1. Objawy podmiotowe 1) w okresie płodowym p. rozdz..h.2.1 2) przed okresem spodziewanego dojrzewania płciowego i podczas tego okresu brak cech dojrzewania, rozwój eunuchoidalnej budowy ciała, brak popędu płciowego, brak wzwodów prącia i wytrysków nasienia, obniżenie nastroju, osłabienie, niepłodność 3) po okresie dojrzewania płciowego brak lub osłabienie wzwodów prącia, brak wytrysku nasienia, obniżenie popędu płciowego, obniżenie nastroju, osłabienie, niepłodność. 2. Objawy przedmiotowe 1) w okresie płodowym zaburzenia różnicowania męskich narządów płciowych wewnętrznych i zewnętrznych (najczęściej spodziectwo) oraz wnętrostwo (p. rozdz..g.3.1 i.h.2.1) 2) w okresie spodziewanego dojrzewania płciowego eunuchoidalna budowa ciała: wysoki wzrost, nadmiernie długie kończyny, krótki tułów, wąski pas barkowy i szeroki pas biodrowy (budowa gynoidalna), odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicach bioder i gruczołów piersiowych, czasem ginekomastia, brak zarostu 1

2 G na twarzy, owłosienia łonowego i pachowego, małe prącie i moszna, małe jądra (objętość <6 ml), bladość i suchość skóry, brak mutacji głosu (ryc..g.2-1) 3) po okresie dojrzewania płciowego prawidłowa budowa ciała, wypadanie owłosienia łonowego i pachowego, zaniki mięśniowe, gynoidalny rozkład tkanki tłuszczowej, czasem ginekomastia, bladość i suchość skóry. Badanie okolicy narządów płciowych należy wykonywać ciepłymi rękami, natychmiast po zdjęciu ubrania przez chorego 2.2. Badania laboratoryjne Badania hormonalne 1. Stężenia hormonów we krwi 1) uczestniczących w regulacji czynności jąder FSH, LH, prolaktyna (p. rozdz..a.2.2.1, tab..a.2-1) 2) wytwarzanych w jądrach testosteron (6,9 34,7 nmol/ l [2 10 µg/l]), estradiol ( pmol/l [12 75 ng/l]). 2. Próby czynnościowe 1) próba z ludzką gonadotropiną kosmówkową (hcg) 2-krotne zwiększenie stężenia testosteronu we krwi po upływie 48 i 72 h po wstrzyknięciu i.m. hcg w dawce 2000 j.m./m 2 świadczy o obecności jądra i prawidłowej czynności komórek Leydiga 2) próba z gonadoliberyną (GnRH) służy do oceny zdolności wydzielania gonadotropin przez przysadkę. Stężenia FSH i LH we krwi oznacza się przed podaniem i w odstępach co 30 min przez okres 120 min po dożylnym podaniu preparatu GnRH w dawce 100 µg. Prawidłowe jest co najmniej dwukrotne zwiększenie stężenia LH we krwi i 1,5-razy stężenia FSH. (p. rozdz..a.2.2.1, tab..a.2-1) 3) próba z klomifenem (antyestrogenem) służy do oceny rezerwy wydzielniczej przysadki w zakresie gonadotropin. Po doustnym stosowaniu 50 mg cytrynianu klomifenu przez 7 10 dni określa się stężenie FSH i LH we surowicy. Jest tańszy, ale mniej precyzyjny od testu z GnRH Badanie nasienia Badanie nasienia wykonuje się po upływie 2 7 dni wstrzemięźliwości płciowej. 1) Ocena makroskopowa objętość ejakulatu, czas upłynnienia, wygląd, kolor, zapach, ph 2) Ocena mikroskopowa ruchliwość, liczebność, morfologia, aglutynacja plemników. Normy spermiogramu tab..g.2-1 ; nazewnictwo nieprawidłowości nasienia tab..g Badania genetyczne 1. Badanie kariotypu W razie podejrzenia zaburzeń o podłożu genetycznym wykonuje się badanie morfologiczne chromosomów Ryc..G.2-1. Hipogonadyzm hipogonadotropowy u 40-letniego mężczyzny, leczonego preparatem hcg w dzieciństwie z powodu wnętrostwa. Powiększone sutki nie zawierają tkanki gruczołowej (steatomastia). Widoczny gynoidalny rozkład tkanki tłuszczowej. Rozwój owłosienia łonowego rozpoczął się po 2-miesięcznym podawaniu enantatu testosteronu w dawce 100 mg co 14 dni. w limfocytach krwi obwodowej, rzadziej w komórkach tkanki gonad. 2. Genetyka molekularna Badanie regionów chromosomu Y odpowiedzialnych za prawidłowy przebieg spermatogenezy ma znaczenie przy zaburzeniach organogenezy gonad i ocenie nowotworowego potencjału komórek płciowych oraz poszukiwaniu przyczyn niepłodności (mutacje w regionie AZF na ramieniu długim chromosomu Y) lub zaburzenia transportu plemników (mutacja w genie CFTR [cystic fibrosis 2

3 transmembrane conductance regulator]); mutacje w genach dla receptorów androgenów, estrogenów, FSH i LH, a także genów kontrolujących biosyntezę enzymów steroidogenezy mogą być przyczyną zaburzeń czynności dokrewnej jądra Markery nowotworów z komórek płciowych 1) α-fetoproteina (AFP) norma <6,0 µg/l 2) gonadotropina kosmówkowa (β-hcg) norma <3,0 j.m./l, 3) dehydrogenaza mleczanowa (LDH) norma <270,0 j./l 4) fosfataza zasadowa typu łożyskowego (ang. placental like alkaline phosphatase PLAP). P. także rozdz..g Inne badania laboratoryjne Raz w roku podczas leczenia preparatami testosteronu: 1) morfologia krwi 2) biochemiczne wskaźniki czynności wątroby AST, ALT, bilirubina 3) biochemiczne wskaźniki czynności nerek mocznik, kreatynina 4) swoisty antygen stercza (ang. prostatic specific antigen PSA) norma <4,0 µg/l 3. Zaburzenia czynności gonad męskich Choroby jąder prowadzące do zaburzeń ich czynności hormonalnej oraz zmniejszenia płodności lub jej braku. 1 E P I D E M I O L O G I A Nie jest dokładnie poznana. Ocenia się, że zaburzenia płodności występują u ~15% par w wieku prokreacyjnym i ~7% mężczyzn styka się z tym problemem w ciągu swojego życia. W ostatnich 50 latach obserwuje się postępujące zmniejszenie liczby plemników w nasieniu mężczyzn w niektórych krajach, np. w Danii. 1 E T I O L O G I A I P A T O G E N E Z A Zaburzenia czynności hormonalnej i plemnikotwórczej jąder mogą być spowodowane: 1) uszkodzeniem samej gonady (p. rozdz..g.3.2,.g.3.3) 2) zaburzeniem czynności podwzgórza lub przysadki (przyczyna przedjądrowa p. rozdz..g.3.4) Badania obrazowe 1) USG jąder ocena położenia, objętości, struktury jąder oraz stanu towarzyszących naczyń krwionośnych. Badanie wykonuje się głowicą liniową o częstotliwości 7 10 MHz. 2) TK lub MR głowy ocena układu podwzgórzowo- -przysadkowego (p. rozdz..a i.a.2.3.3). 3) Densytometria kości wykrycie osteoporozy (p. rozdz. VII.B) Badanie histologiczne Wskazaniami do wykonania biopsji jądra są: 1) diagnostyka przyczyn niepłodności przy azoospermii umożliwia odróżnienie zaburzeń czynności plemnikotwórczej jądra od niedrożności dróg wyprowadzających plemniki 2) diagnostyka w kierunku zmian nowotworowych jądra wewnątrzkanalikowego raka jądra (carcinoma in situ CIS) oraz przerostu gruczołu śródmiąższowego jądra. Tkankę pobiera się chirurgicznie. Jawny guz jądra jest przeciwwskazaniem do biopsji gruczoł wycina się wówczas w całości. 1 R O Z P O Z N A N I E Algorytm postępowania w hipogonadyzmie u mężczyzn p. ryc..g Wnętrostwo łac. cryptorchismus ang. cryptorchism Wnętrostwo to patologiczne zatrzymanie jądra (jednego lub obu) w obrębie brzucha lub kanału pachwinowego, albo położenie ektopowe, poza drogą naturalnego zstępowania. 1 E T I O L O G I A I P A T O G E N E Z A 1) zmniejszone wytwarzanie i upośledzenie działania androgenów zaburzenia organogenezy (dysgenezja) jąder, niedobór 5-α-reduktazy, zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny, niedobór gonadotropin 2) anatomiczne utrudnienie zstępowania jąder przepuklina pachwinowa, zwężenie kanału pachwinowego, skrócenie powrózka nasiennego 3) zaburzenia rozwoju mózgu i rdzenia kręgowego 3

4 G Ryc..G.3-1. Algorytm postępowania w hipogonadyzmie u mężczyzn 1 P R Z E B I E G N A T U R A L N Y Bez względu na czas trwania nieprawidłowego położenia jąder i sposób leczenia obustronne wnętrostwo w ~70% przypadków wiąże się z zmniejszoną płodnością, a w ~6% przypadków wnętrostwa występuje inwazyjny nowotwór z komórek płciowych (p. rozdz.. G.4.1; częściej u mężczyzn z jądrami w jamie brzusznej). 1 R O Z P O Z N A N I E Przy badaniu przedmiotowym oprócz zawartości moszny, należy zbadać okolice kanałów pachwinowych. Pomocne są badania obrazowe kanałów pachwinowych i jamy brzusznej, dzięki którym można określić położenie gonad. Rozpoznanie różnicowe 1) jądra wędrujące (łac. testes migrans, ang. retractile testes) przy badaniu jądra łatwo mogą być przesunię- 4

5 te do moszny i powracają do kanału pachwinowego po odsunięciu ręki, co zależy od skurczu mięśnia dźwigacza jądra. Jądra wędrujące zwykle zstępują na stałe w okresie dojrzewania płciowego. 2) brak jąder (łac. anorchia) obie gonady są niewyczuwalne i nie uwidaczniają się w badaniach obrazowych. Do różnicowania z wnętrostwem służy test z hcg, który przy wnętrostwie wykazuje zwiększenie stężenia testosteronu we krwi. 1 L E C Z E N I E Stosuje się preparaty hcg lub GnRH, a w razie nieskuteczności chirurgiczne sprowadzenie jąder (jądra) do moszny i przymocowanie do skóry moszny (łac. orchidopexia). Szczególnymi wskazaniami do operacyjnego leczenia wnętrostwa są: przyczyna anatomiczna, położenie jąder w jamie brzusznej lub położenie ektopowe oraz wnętrostwo rozpoznane w okresie dojrzewania płciowego i u dorosłych. U wyleczonych wymagane jest przynajmniej raz w roku kontrolne badania palpacyjne i USG jąder w celu wczesnego uchwycenia zmian nowotworowych Pierwotna niewydolność hormonalna jąder łac. hypogonadismus hypergonadotropicus ang. hypergonadotropic hypogonadism Pierwotna niewydolność hormonalna jąder (syn. hipogonadyzm hipergonadotropowy, pierwotny, jądrowy) to upośledzenie czynności hormonalnej komórek Leydiga i komórek Sertolego w okresie dojrzewania płciowego lub jej wygaśnięcie w okresie dojrzałości, któremu towarzyszy nadmierne wydzielanie gonadotropin przez nieuszkodzoną przysadkę (hipergonadotropizm) wskutek braku hamowania zwrotnego. 1 K L A S Y F I K A C J A Pierwotna niewydolność hormonalna jąder: 1) całkowita brak czynności komórek Leydiga i komórek Sertolego, stąd nadmierne wydzielanie zarówno LH, jak i FSH 2) częściowa brak czynności tylko komórek Leydiga, z wybiórczym, nadmiernym wydzielaniem samego LH, albo brak czynności tylko komórek Sertolego, z wybiórczym, nadmiernym wydzielaniem samego FSH. 1 E T I O L O G I A 1) wrodzony brak jąder (agenesia testium) zaburzenie rozwoju lub czynności naczyń krwionośnych jądra w życiu płodowym po okresie różnicowania narządów płciowych, dzięki czemu po urodzeniu obecny jest męski fenotyp 2) liczbowe, strukturalne i czynnościowe zaburzenia chromosomów płciowych, np. w zespole Klinefeltera (p. rozdz..g.3.2.1) 3) nabyty zanik jąder (atrophia testes) następstwo urazu, zapalenia, nowotworu jąder, niedokrwienia, np. przy skręcie powrózka nasiennego, operacji wnętrostwa, przepukliny pachwinowej lub mosznowej 4) kastracja na skutek urazu lub usunięcia jąder, np. z powodu nowotworu 5) starzenie się upośledzenie czynności hormonalnej jąder 6) agenezja komórek Leydiga przyczyny nieznane 1 O B R A Z K L I N I C Z N Y Objawy podmiotowe i przedmiotowe p. rozdz..g Zespół Klinefeltera Zespół Klinefeltera jest najpowszechniejszą postacią hipogonadyzmu hipergonadotropowego u mężczyzn (0,2% męskiej populacji), uwarunkowaną genetycznie i rozwijającą się najczęściej wskutek obecności dodatkowego chromosomu X. Objawy podmiotowe i przedmiotowe: 1) brak wzrostu objętości jąder i eunuchoidalna sylwetka, często niezauważona w okresie dojrzewania 2) trudności w nauce z powodu obniżonej inteligencji (w części przypadków) 3) małe (<4 ml) i twarde jądra 4) często ginekomastia 5) niepłodność 6) wszystkie inne objawy hipogonadyzmu hipergonadotropowego (p. rozdz..g.2.1), pojawiające się podczas dojrzewania płciowego lub (częściej) po tym okresie Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych: 1) badanie nasienia brak plemników (łac. azoospermia) 2) USG jąder zmniejszenie objętości i nieregularna echostruktura jąder 3) badania hormonalne a) stężenia FSH i LH we krwi >15 j.m./l b) zmniejszenie stężenia testosteronu <3,5 nmol/l (1 µg/l) c) po podaniu hcg brak zwiększenia lub nieznaczne zwiększenie stężenia testosteronu d) po podaniu GnRH lub klomifenu nadmierne wydzielanie LH i FSH przez przysadkę. 4) kariotyp w 80% przypadków występuje jeden dodatkowy chromosom X (47,XXY); w pozostałych 20% jeszcze większa liczba chromosomów X(48,XXXY; 49,XXXXY) lub dodatkowy chromosom Y(48,XXYY) bądź aberracje strukturalne chromosomu X. 5) badanie histologiczne jąder zmiany wsteczne (zmniejszona średnica kanalików plemnikotwórczych <150 µm, pogrubienie >10 µm i zeszkliwienie ściany kanalików, zarośnięcie kanalików), brak spermatogenezy (same 5

6 G komórki Sertolego), rozrost gruczołu śródmiąższowego jądra (nadmierna liczba komórek Leydiga). Leczenie polega na substytucyjnym podawaniu preparatów testosteronu: enantat testosteronu i.m. 50 mg co 3 tyg. przez pierwsze 6 mies., zwiększanej do mg co 2 3 tyg. Po kilku, kilkunastu tygodniach pojawiają się somatyczne objawy dojrzewania płciowego, popęd płciowy, wzwody prącia i wytryski nasienia; zwiększa się gęstość mineralna kości i poprawia nastrój chorego, lecz nie jest możliwe pobudzenie czynności kanalików plemnikotwórczych. Monitorowanie leczenia p. rozdz..g Wtórna niewydolność hormonalna jąder łac. hypogonadismus hypogonadotropicus ang. hypogonadotropic hypogonadism Wtórna niewydolność hormonalna jąder (hipogonadyzm hipogonadotropowy) to zaburzenie czynności jąder spowodowane upośledzeniem wydzielania gonadotropin przez przysadkę lub GnRH przez podwzgórze Uszkodzenie kanalików jądra Przyczyny wybiórczego uszkodzenia nabłonka plemnikotwórczego: mutacje genów regionu AZF chromosomu Y, wnętrostwo, wewnątrzkanalikowy nowotwór z komórek płciowych (CIS), toksyczne czynniki środowiskowe, np. metale ciężkie, ksenobiotyki. Jednak w większości przypadków przyczyna nie jest znana. Występuje niepłodność bez zaburzeń we współżyciu płciowym i bez innych objawów hipogonadyzmu. Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych: 1) badanie nasienia brak lub zmniejszona liczba plemników (azoospermia lub oligozoospermia) 2) USG jąder zmniejszenie objętości, nieregularna echostruktura, zwapnienia albo brak zmian 3) badania hormonalne a) zwiększone stężenie FSH we krwi >15 j.m./ml przy prawidłowym stężeniu LH i testosteronu b) prawidłowa odpowiedź testosteronu na hcg c) wzmożone wydzielanie FSH i prawidłowe LH po podaniu GnRH albo klomifenu 4) badania genetyczne zwykle prawidłowy kariotyp, mogą występować mutacje regionu AZF chromosomu Y. 5) badanie histologiczne wycinków z jąder zmiany wsteczne kanalików plemnikotwórczych (zmniejszona średnica kanalików, pogrubienie i zeszkliwienie ściany kanalików lub całkowite ich zarośnięcie ryc..g.3-2 ) oraz zaburzenia spermatogenezy (same komórki Sertolego ryc..g.3-3 ; zatrzymanie spermatogenezy na poziomie spermatogonii lub spermatocytów lub jej zaburzenia ilościowe ryc..g.3-4 ); gruczoł śródmiąższowy jądra jest zwykle prawidłowy. Nie są znane skuteczne sposoby leczenia wybiórczych zaburzeń czynności kanalików plemnikotwórczych jądra poza wyeliminowaniem potencjalnego czynnika toksycznego. W oligozoospermii podejmuje się próby leczenia preparatem testosteronu łącznie z antyestrogenem. 1 E T I O P A T O G E N E Z A Przyczyną jest wrodzona albo nabyta niedoczynność przysadki lub podwzgórza (p. rozdz..a.3.1 i.a.4). Najczęstszą postacią izolowanego niedoboru gonadotropin wskutek braku GnRH jest zespół Kallmanna (p. rozdz..a.3.1.5). Najczęściej występuje niedobór obu gonadotropin (LH i FSH), niemniej jednak może się zdarzyć niedobór tylko jednej z nich, np. LH w zespole płodnego eunucha (zespół Pasqualiniego), w którym spermatogenezę podtrzymuje FSH. 1 O B R A Z K L I N I C Z N Y I R O Z P O Z N A N I E Objawy podmiotowe i przedmiotowe P. rozdz..g.2.1. Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych 1) USG jąder zmniejszenie objętości (<4 ml) i regularna echostruktura jąder 2) badanie nasienia (jeśli można je wykonać) brak plemników. 3) badania hormonalne a) stężenia FSH i LH we krwi <1,0 j.m./l b) niezwiększenia stężeń LH i FSH we krwi po podaniu GnRH i klomifenu c) zmniejszone podstawowe stężenie testosteronu (<3,5 nmol/l [1 µg/l]), lecz jego prawidłowe zwiększenie po podaniu hcg. 4) badania genetyczne w niektórych przypadkach obecne są zmiany strukturalne chromosomów, charakterystyczne dla pewnych zespołów chorobowych np. zespół Kallmanna, zespół Pradera i Williego. 5) badania histologiczne jąder wykonywane są rzadko ze względu na ich małą objętość zmniejszona średnica kanalików plemnikotwórczych (<130 µm), prawidłowa budowa ścian kanalików, zatrzymanie spermatogenezy na poziomie spermatogonii, brak komórek Leydiga. 1 L E C Z E N I E 1) Podawanie testosteronu (p. rozdz..g.3.2.1) a) zapewnia tylko substytucję androgenową i nie jest pełną substytucją hormonalną, gdyż nie wywołuje 6

7 czynności plemnikotwórczej b) stosuje się na początku leczenia, aby skutecznie i szybko wywołać cechy dojrzewania płciowego oraz znormalizować metabolizm ustroju (działanie anaboliczne, leczenie niedokrwistości i osteoporozy), oraz jeżeli uzyskanie płodności nie ma już znaczenia 2) Podawanie gonadotropin przez wiele mięsięcy w celu uzyskania płodności: a) hcg ekstrakty z moczu kobiet ciężarnych; hcg łączy się z receptorem LH i ze względu na lepsze właściwości farmakodynamiczne stosowana jest w zastępstwie LH; dawka j.m. 2 x w tyg., i.m. lub s.c. b) ludzka gonadotropina menopauzalna (ang. human menopausal gonadotropin hmg) ekstrakty z moczu kobiet po przekwitaniu; hmg wykazuje aktywność FSH, hormonu wydzielanego w nadmiarze przez przysadkę u kobiet po przekwitaniu (fizjologiczny u kobiet hipogonadyzm hipergonadotropowy); dawka j.m. 3 x w tyg. i.m. lub s.c. aż do pojawienia się pierwszych plemników w nasieniu, co zwykle występuje po upływie 3 6 miesięcy leczenia (w tym czasie partnerka powinna być przygotowana do zajścia w ciążę) c) wysoko oczyszczony FSH uzyskiwany z moczu kobiet po przekwitaniu, dawkowanie także jak hmg d) rekombinowany FSH, uzyskiwany metodami inżynierii genetycznej 3) GnRH podawany pulsacyjnie za pomocą minipompy w dawce µg/puls co 120 min s.c. 4. Nowotwory jąder 1 E P I D E M I O L O G I A Stanowią 0,5 1% wszystkich nowotworów występujących u mężczyzn i 4 5% nowotworów męskich narządów płciowych, w 95% przypadków są złośliwe. Zachorowalność na nowotwory złośliwe jądra w Europie wynosi 0,9 11,8/ / /rok Inwazyjne nowotwory z komórek płciowych łac. tumores germinales ang. germ cell tumours (GCT) 1 K L A S Y F I K A C J A GCT wywodzą się z płodowych komórek płciowych gonocytów, stanowią ~95% wszystkich nowotworów jąder i wszystkie są złośliwe. Wyróżnia się: 1) nasieniaki (seminoma), które stanowią średnio 48% Ryc..G.4-2. Obraz ultrasonograficzny jądra z guzem (strzałka) wszystkich GCT i występują najczęściej w rż. (ryc..g.4-1 ) 2) nowotwory nienasieniakowate (nonseminoma), które stanowią 52% wszystkich GCT i występują najczęściej w rż. a) raki zarodkowe (carcinoma embryonale) b) kosmówczaki (choriocarcinoma) utworzone z elementów trofoblastu, które wytwarzają białka łożyska: hcg, ludzki łożyskowy laktogen (HPL) i β 1 - glikoproteinę swoistą dla ciąży (SP 1 ) c) potworniaki (teratoma), utworzone z tkanek dojrzałych i płodowych, pochodzących z jednego lub wszystkich listków zarodkowych. 1 C Z Y N N I K I R Y Z Y K A Dysgenezja gonad przy obecności chromosomu Y, rak jednego jądra, wnętrostwo, brak wrażliwości na androgeny, zaburzenia czynności kanalików plemnikotwórczych (objawiające się oligo- lub azoospermią). 1 O B R A Z K L I N I C Z N Y Objawy podmiotowe i przedmiotowe Pierwsze objawy to zwykle niebolesne powiększenie, stwardnienie i nierówność powierzchni jądra oraz uczucie ciężaru w mosznie. Niekiedy pierwszymi objawami są ból i rozpieranie moszny, sugerujące zapalenie jąder. Zdarza się, że najpierw pojawiają się objawy kliniczne przerzutów, np. ból w okolicy lędźwiowej, ból brzucha, kaszel, krwioplucie, duszność, powiększenie węzłów chłonnych nadobojczykowych. Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych 1. Badania obrazowe 1) USG jąder ograniczony guz o wzmożonej echogeniczności lub nieregularna echostrukturę gonad (ryc..g.4-2) 2) RTG, TK lub MR klatki piersiowej i jamy brzusznej 7

8 G możliwe objawy przerzutów do węzłów chłonnych i innych narządów. 2. Badania laboratoryjne 1) Markery nowotworowe we krwi stężenia β hcg, AFP i LDH są zwiększone w ~80% przypadkach inwazyjnych GCT. Zwiększenie stężenia jedynie β-hcg może świadczyć o obecności nasieniaka, natomiast AFP jest charakterystycznym markerem nowotworów nienasieniakowatych. Zwiększenie aktywności LDH jest mało swoiste, występuje w wielu nowotworach z przerzutami i znajduje zastosowanie jako parametr rokowniczy oraz kontrolny. 2) Badania hormonalne hipergonadotropizm i zmniejszone stężenie testosteronu, wskazujące na uszkodzenie jądra. 1 P R Z E B I E G N A T U R A L N Y Przebieg jest gwałtowny szybko powstają przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych towarzyszących naczyniom powrózka nasiennego, potem żyły głównej dolnej, a dalej do śródpiersia i węzłów chłonnych nadobojczykowych. 1 R O Z P O Z N A N I E Rozpoznanie ustala się na podstawie badania histologicznego usuniętego jądra. 1 L E C Z E N I E Usunięcie chirurgiczne gonady oraz zastosowanie chemio- i radioterapii w zależności od typu i stopnia zaawansowania nowotworu. Najczęściej stosowanym obecnie schematem leczenia chemioterapeutycznego jest BEP (bleomycyna, etopozyd, cisplatyna). Wykonuje się też limfadenektomię zaotrzewnową Inne nowotwory jądra 1) wewnątrzkanalikowy rak jądra z komórek płciowych (carcinoma in situ CIS) 2) nowotwory z płodowych sznurów płciowych gonadoblastoma i nowotwór mieszany z komórek płciowych, sznurów płciowych i podścieliska (mixed germ cell-sex cord stromal tumour MGCSCST) 3) nowotwór z komórek Leydiga (leydigioma) 4) nowotwór z komórek Sertolego (sertolioma) 5) pozostałe nowotwory jądra: chłoniak złośliwy (lymphoma), ogniska białaczkowe (leucaemia), rakowiak (carcinoid), mięsak siateczkowy (reticulosarcoma), mięsak mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma), mięśniakomięsak gładkokomórkowy (leiomyosarcoma), tłuszczakomięsak (liposarcoma); rzadko nowotwory przerzutowe w przebiegu raka gruczołu krokowego, jelita grubego, nerki. 5. Ginekomastia łac. gynaecomastia ang. gynaecomastia Ginekomastia to powiększenie jednego lub obu gruczołów piersiowych u chłopców i mężczyzn, spowodowane niezłośliwym rozrostem tkanki gruczołowej, czasem z towarzyszącym rozrostem tkanki tłuszczowej. 1 E P I D E M I O L O G I A Najczęstsza choroba sutka u mężczyzn, która może się pojawić w każdym wieku, a najczęściej występuje w okresie: 1) noworodkowym (60 90% wszystkich noworodków) 2) dojrzewania płciowego (~50% chłopców w wieku lat) 3) starzenia (50 80 lat). 1 E T I O L O G I A I P A T O G E N E Z A Ginekomastia idiopatyczna występuje u ~36% zdrowych, młodych mężczyzn. W pozostałych przypadkach przyczyną może być: 1) zwiększone stężenie wolnego (aktywnego biologicznie) estradiolu w stosunku do wolnego testosteronu we krwi, co może być skutkiem: a) zwiększonej biosyntezy estrogenów, np. fizjologicznie u chłopców w okresie dojrzewania płciowego, w nowotworach hormonalnie czynnych (leydigioma, sertolioma), które wytwarzają estrogeny, a także w GCT, które mogą wytwarzać gonadotropiny (p. rozdz..g.4) oraz w przeroście lub guzach nadnerczy (p. rozdz..d.6) b) zmniejszonej biosyntezy androgenów, np. w hipogonadyzmie (p. rozdz..g.3.2 i.g.3.4) lub u starszych mężczyzn c) zwiększonej biosyntezy SHBG w wątrobie (białko wiążące steroidy płciowe), np. w nadczynności tarczycy (p. rozdz..b.3.). SHBG wykazuje większe powinowactwo do testosteronu niż do estradiolu. Zwiększone wiązanie testosteronu przez SHBG prowadzi do zmniejszenia frakcji testosteronu wolnego, a tym samym do zwiększenia stosunku estradiol/ testosteron. d) zwolnionego metabolizmu estrogenów i androgenów np. w marskości wątroby lub przewlekłej niewydolności nerek 2) lokalnie zwiększona aktywność aromatazy, enzymu przekształcającego testosteron do estradiolu, np. w otyłości 3) nadmierna wrażliwość gruczołu sutkowego na estrogeny 4) wrodzony defekt receptora androgenowego lub jego zablokowanie czynnikami egzogennymi, np. przez niektóre leki o działaniu antyandrogennym (najczęściej spironolakton). 8

9 1 O B R A Z K L I N I C Z N Y Objawy podmiotowe i przedmiotowe Nagle pojawia się powiększenie gruczołów sutkowych po jednej lub obu stronach. Może mu towarzyszyć bolesność i uczucie napięcia piersi. Objawy ginekomastii okresu noworodkowego i dojrzewania zwykle znikają samoistnie w ciągu kilku miesięcy, niemniej jednak rozrost tkanki gruczołowej sutka może się utrwalić, jeśli towarzyszy mu przerost tkanki łącznej i tłuszczowej. Gruczoł sutkowy bada się ujmując go między palcem wskazującym a kciukiem i oceniając utkanie, sprężystość oraz ruchomość tkanki gruczołowej względem podłoża. Lekkim uciskiem sprawdza się, czy jest obecna wydzielina z brodawki sutkowej. Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) badania hormonalne oznaczenie podstawowych stężeń we krwi estradiolu, testosteronu całkowitego, prolaktyny, FSH i LH, TSH, FT3 i FT4 w celu różnicowania przyczyn ginekomastii (p. Rozpoznanie różnicowe) 2) oznaczanie markerów nowotworów z komórek płciowych (wykonywane w uzasadnionych przypadkach) 3) oznaczanie biochemicznych wskaźników czynności wątroby i nerek oraz badanie morfologii krwi przy podejrzeniu zaburzeń metabolizmu hormonów płciowych. 3. Badania obrazowe 1) USG obu sutków bywa pomocne w celu wykluczenia nowotworu gruczołu piersiowego i różnicowania ginekomastii z lipomastią 2) USG jąder jest konieczne dla wykluczenia hormonalnie aktywnych nowotworów, które u mężczyzn najczęściej są zlokalizowane w gonadach 3) USG, TK lub MR nadnerczy, MR przysadki wykonywane w uzasadnionych przypadkach w celu wykluczenia nowotworów hormonalnie czynnych 4) RTG klatki piersiowej wykonywane w uzasadnionych przypadkach w celu wykluczenia guzów hormonalnie czynnych śródpiersia 4. Biopsja sutka i ocena histologiczna wycinka W uzasadnionych przypadkach w celu różnicowania z rakiem. Rozpoznanie różnicowe 1) rak sutka w ~60% przypadków twardy guzek, często zrośnięty z podłożem; może wystąpić zniekształcenie sutka i tzw. objaw skórki pomarańczowej 2) hiperprolaktynemia wydzielina z brodawki sutkowej, która wydostaje się samoistnie lub przy ucisku, zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi i różnej wielkości guz w badaniach obrazowych okolicy podwzgórza i przysadki (p. rozdz..a.5.1) 3) przerost tkanki tłuszczowej w okolicy sutków (steatomastia, lipomastia) rozstrzyga USG sutków 1 L E C Z E N I E Fizjologiczna ginekomastia okresu noworodkowego i dojrzewania, jeśli nie trwa dłużej niż rok i nie jest bardzo nasilona, nie wymaga leczenia. Jeżeli ginekomastia jest objawem zaburzeń ogólnoustrojowych, to poprawę przynosi leczenie choroby podstawowej. Konieczna jest też ocena przyjmowanych leków i ewentualne zastąpienie ich innymi, jeśli ich działaniem ubocznym jest ginekomastia (m.in. spironolakton, ketokonazol, enalapryl, werapamil, ranitydyna, omeprazol)). Poprawę lub ustąpienie ginekomastii uzyskuje się poprzez zmniejszenie stosunku estradiol/testosteron we krwi, podając testosteron lub antyestrogeny (leki hamujące wiązanie estradiolu z receptorami tkankowymi lub inhibitory aromatazy). Długotrwała ginekomastia jest zwykle niepodatna na farmakoterapię. Jeżeli nadal stanowi problem dla chorego, wówczas chirurgicznie usuwa się tkankę gruczołową i nadmiar tkanki tłuszczowej. 1 R O Z P O Z N A N I E Stwierdzenie ginekomastii wymaga przeprowadzenia dokładnego ogólnego badania przedmiotowego ze szczególnym uwzględnieniem oceny nie tylko gruczołu sutkowego lecz także jąder, zewnętrznych narządów płciowych i obwodowych węzłów chłonnych. Należy także poszukiwać objawów nadczynności tarczycy i kory nadnerczy, niewydolności wątroby i nerek oraz guzów ośrodkowego układu nerwowego. Rozpoznanie przyczyny ginekomastii ustala się na podstawie wyników badań pomocniczych (p. wyżej). 9