Palenie tytoniu a rozwój, progresja i leczenie cukrzycy

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Mariola ŒLIWIÑSKA-MOSSOÑ Halina MILNEROWICZ Palenie tytoniu a rozwój, progresja i leczenie cukrzycy Cigarette smoking and the development, progression and treatment of diabetes Zak³ad Biomedycznych Analiz Œrodowiskowych Wydzia³ Farmaceutyczny, Akademia Medyczna, Wroc³aw Kierownik: Prof. dr hab. n. farm. Halina Milnerowicz Dodatkowe s³owa kluczowe: palenie papierosów cukrzyca Additional key words: smoking diabetes Badanie zrealizowano dziêki stypendium naukowemu w ramach projektu pn. Programu rozwoju Akademii Medycznej we Wroc³awiu realizowanego ze œrodków Europejskiego Funduszu Spo³ecznego, Program Operacyjny Kapita³ Ludzki (Umowa nr UDA-POKL /08-00) Adres do korespondencji: Dr Mariola Œliwiñska-Mossoñ Zak³ad Biomedycznych Analiz Œrodowiskowych Akademia Medyczna we Wroc³awiu Wroc³aw, ul. Grunwaldzka 2 Tel.: ; Faks: msm@tox.am.wroc.pl Liczne dowody z badañ epidemiologicznych wskazuj¹ na zwi¹zek przyczynowy miêdzy paleniem tytoniu a zagro eniami zdrowotnymi. Jednak znaczna czêœæ badañ, dokumentuj¹cych wp³yw palenia tytoniu na zdrowie, nie koncentrowa³a siê na grupie chorych na cukrzycê, sugeruj¹c tym samym, e nara enie zdrowia u tych osób jest przynajmniej porównywalne do obserwowanych w ogólnej populacji. Odrêbne badania chorych na cukrzycê i pal¹cych tytoñ jednoznacznie potwierdzi³y zwiêkszon¹ chorobowoœæ i wiêksze ryzyko przedwczesnego zgonu zwi¹zane z rozwojem powik³añ makronaczyniowych w tej grupie. Wzglêdne ryzyko œmierci u pal¹cego pacjenta choruj¹cego na cukrzycê oceniane jest na 2,2, a ryzyko wyst¹pienia zawa³u serca na 1,9 w porównaniu z pacjentami niepal¹cymi. Zaprzestanie palenia papierosów redukuje ryzyko przedwczesnej œmierci i poprawia aktualny i przysz³y stan zdrowia pal¹cych. Palenie tytoniu wi¹ e siê równie z przedwczesnym wyst¹pieniem powik³añ mikronaczyniowych i mo e mieæ udzia³ w patogenezie cukrzycy typu 2. Substancje obecne w dymie tytoniowym niew¹tpliwie wyzwalaj¹ procesy wolnorodnikowe, zaburzaj¹ homeostazê naczyniow¹ i prawid³owe funkcjonowanie œródb³onka naczyniowego. Ponadto powoduj¹ zmiany w strukturze trzustki (powstawanie kamieni wapiennych) oraz zmieniaj¹ zewn¹trz- i wewn¹trzwydzielnicz¹ funkcjê tego narz¹du. Palenie papierosów wp³ywa na zmianê wydzielania hormonów trzustki. Upoœledzenie czynnoœci dokrewnej komórek B wysepek trzustkowych, jest czêstym powik³aniem stanów zapalnych trzustki wynikaj¹cych z d³ugotrwa³ego palenia. Wykazano, i palenie jest predykatorem progresji nietolerancji glukozy zarówno na poziomie przejœcia z normoglikemii do stanu upoœledzonej tolerancji glukozy, jak i zwiêkszonego ryzyka rozwoju cukrzycy, niezale nie od innych uznanych czynników ryzyka cukrzycy. Mechanizmy patofizjologiczne sugerowane w rozwoju cukrzycy u palaczy papierosów mog¹ ingerowaæ bezpoœrednio w me- Numerous evidence from epidemiological studies indicate a causal relationship between smoking and health risks. However, much of the research documenting the impact of smoking on health, not focused on patients with diabetes, suggesting that exposure of health in these individuals is at least comparable to those observed in the general population. Distinct studies of smoking patients with diabetes unambiguously confirmed the increased prevalence and greater risk of early death associated with the development of macro-vascular complications in this group.the relative risk of death from the smoking, diabetic patient is assessed at 2.2, and the risk of myocardial infarction at 1.9 compared with those non-smokers. Stopping smoking reduces the risk of early death and improves the current and future health of smokers. Smoking is also associated with premature development of microvascular complications and may contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes. Substances present in tobacco smoke undoubtedly trigger free radical processes, interfere with vascular homeostasis and proper functioning of the vascular endothelium. In addition, cause changes in the structure of the pancreas (the formation of stone) and change the egzo- and endocrine function of this organ. Cigarette smoking influence a change endocrine pancreas. Impaired endocrine pancreatic islet B cells, is a frequent complication of pancreatic inflammation resulting from prolonged smoking. It has been shown that smoking is a predictor of progression of glucose intolerance at both the transition from normoglycemia to impaired glucose tolerance status and increased risk of developing diabetes, independent of other recognized risk factors for diabetes. Pathophysiological mechanisms suggested in the development of diabetes in smokers may interfere directly in the metabolism of glucose (ß cell damage, aggravate insulin resistance, contribute to lipid toxicity associated with hypertriglyceridemia), 1005

2 tabolizm glukozy (uszkadzaj¹ komórki ß, pog³êbiaj¹ insulinoopornoœæ, przyczyniaj¹ siê do lipotoksycznoœæ zwi¹zanej z hipertrójglicerydemi¹), jak i poœrednio przez towarzysz¹cy na ogó³ paleniu tytoniu antyzdrowotny styl ycia (m. in. dieta, alkohol). Ostatnie badania epidemiologiczne wykazuj¹ siln¹ zale noœæ miêdzy paleniem przez ciê arne kobiety, a wyst¹pieniem u potomstwa cukrzycy typu 2. W badaniach doœwiadczalnych na modelu zwierzêcym stwierdzono, i u szczurów nara onych podczas ci¹ y i w trakcie laktacji na nikotynê, nastêpuj¹ wewn¹trzwydzielnicze i metaboliczne zmiany w okresie dojrzewania, które mog¹ prowadziæ do zaburzeñ metabolizmu glukozy, co z kolei mo e prowadziæ do powstania cukrzycy typu 2. Ponadto stwierdzono, e p³odowa i noworodkowa ekspozycja na nikotynê u szczurów wp³ywa niekorzystnie na rozwój trzustki oraz prze ycie komórek B i ich funkcjê po urodzeniu. Palenie jest zarówno czynnikiem ryzyka jak i szybszej progresji tej choroby. Przyczynia siê równie do trudniejszego leczenia tej jednostki chorobowej. Palenie papierosów utrudnia wyrównanie glikemii oraz przyczynia siê do uzyskiwania wy- szych wartoœci HbA1c oraz gorszego wyrównania metabolicznego w stosunku do grupy niepal¹cej. Palenie papierosów zmniejsza podskórne dzia³anie insuliny, przez co konieczne jest zwiêkszenie jej dawek. Natomiast jest bez wp³ywu na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika lub tiazolidiendionami. Ponadto osoby pal¹ce tytoñ odznaczaj¹ siê wy szym stê eniem insuliny, powoduj¹cy tym samym wyd³u enie jej dzia³ania. Spowodowane to jest zmniejszeniem klirensu insuliny. Powoduje to trudne do przewidzenia wyd³u enie dzia³ania insuliny podskórnie podawanej, co utrudnia terapiê. Wa ne jest uœwiadamianie m³odych ludzi o szkodach zdrowotnych wywo³anych paleniem papierosów, a tak e nak³anianie osoby choruj¹ce na cukrzycê do porzucenia tego na³ogu. Wsparcie farmakologiczne w okresie zaprzestania palenia papierosów u osób uzale nionych od nikotyny wymaga dalszych badañ w grupie pacjentów z cukrzyc¹. Bezpieczeñstwo stosowania nikotynowej terapii zastêpczej w cukrzycy nie zosta³o dotychczas okreœlone. Niniejsza praca zawiera omówienie wp³ywu palenia tytoniu na powstanie, przebieg, powik³ania oraz leczenie cukrzycy typu 2. Ten temat by³ czêœciowo podejmowany w ramach prac doœwiadczalnych i pogl¹dowych w piœmiennictwie polskim oraz zagranicznym. Dokonano przegl¹du piœmiennictwa, maj¹c na celu przekazanie usystematyzowanej wspó³czesnej wiedzy w tym zakresie. and indirectly by accompanying smoking the generally antihealth lifestyle (eg. diet, alcohol) Recent epidemiological studies show a strong correlation between smoking by pregnant women, and occurs in the offspring of type 2 diabetes In experimental studies in animal models found that rats exposed during pregnancy and during lactation to nicotine, followed by endocrine and metabolic changes during adolescence, which can lead to disorders of glucose metabolism, which in turn can lead to type 2 diabetes Moreover, the fetal and neonatal exposure to nicotine in rats affects negatively the growth and survival of pancreatic B- cells and their function after birth. Smoking is both a risk factor for rapid progression and the disease. It also contributes to a more difficult treatment of this disease entity. Cigarette smoking impedes glycemic control and contributes to obtain higher values??of HbA1c and worse metabolic control compared to non-smoker group. Cigarette smoking reduces subcutaneous insulin, which is necessary to increase the dose. However, there is no effect on the treatment of sulfonylurea. In addition, smokers are characterized by higher levels of insulin, the same causing the extension of its activities. This is caused by reduced clearance of insulin. This causes unpredictable prolonged action of insulin administered subcutaneously, which makes the therapy. It is important to raise awareness of young people about the health damage caused by cigarette smoking, and urging people with diabetes to give up this habit. Pharmacological support during smoking cessation in people addicted to nicotine requires further study in patients with diabetes. The safety of nicotine replacement therapy in diabetes has not yet been determined. The present work provides an overview of the impact of smoking on the the creation, course, complications and treatment of type 2 diabetes This subject was partially taken up in the work experimental and review papers in Polish and foreign literature. A review of the literature, in order to provide a systematic modern knowledge. Cukrzyca jest jednym z najczêœciej wystêpuj¹cych zaburzeñ metabolicznych, a u pod³o a jej rozwoju le y wiele czynników genetycznych, œrodowiskowych oraz zwi¹zanych ze stylem ycia. Wiele badañ epidemiologicznych wskazuje, i palenie papierosów jest niezale nym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 [18,56,58]. Palenie papierosów przyczynia siê zarówno do rozwoju jak i szybszej progresji tej jednostki chorobowej. W przeprowadzonym piêcioletnim badaniu Insulin Resistance Atheriosclerosis Study potwierdzono istotny wp³yw palenia papierosów na rozwój cukrzycy u doros³ych osób. W analizowanym badaniu, przebadano blisko tysi¹c zdeklarowanych zdrowych, niechoruj¹cych na cukrzycê osób. Jednak po przeprowadzonym badaniu rozpoznano wœród 25% pal¹cych i 14% niepal¹cych osób cukrzycê. Nastêpnie po uwzglêdnieniu czynników antropometrycznych, behawioralnych, metabolicznych, p³ci, rasy i nadciœnienia têtniczego stwierdzono, i ryzyko wyst¹pienia cukrzycy typu 2 u pal¹cych osób by³o statystycznie wy sze w stosunku do niepal¹cych osób. Ponadto wy sze ryzyko wyst¹pienia cukrzycy zaobserwowano u pal¹cych osób, u których nie stwierdzono nieprawid³owoœci gospodarki wêglowodanowej. Stwierdzono tak e dodatni¹ korelacjê pomiêdzy ryzykiem wyst¹pienia cukrzycy typu 2, a d³ugoœci¹ trwania na³ogu. Okresy intensywnego palenia papierosów sprzyja³y wyst¹pieniu hiperglikemii, hiperinsulinemii oraz nadciœnienia têtniczego [18]. W kolejnym, ankietowym badaniu potwierdzaj¹cym, i palenie papierosów jest czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, dowiedziono, e mê czyÿni pal¹cy powy ej dwóch paczek papierosów dziennie obci¹- eni s¹ 45% wy szym ryzykiem wyst¹pienia cukrzycy w stosunku do mê czyzn nigdy niepal¹cych. Natomiast u kobiet pal¹cych powy ej 40 sztuk papierosów dziennie ryzyko rozwoju cukrzycy by³o, a o 75% wy sze w stosunku do niepal¹cych kobiet. Rzucenie palenia tytoniu redukuje to ryzyko do poziomu obserwowanego u osób niepal¹cych w okresie 5 lat follow-up u kobiet i w okresie 10 lat u mê czyzn [58]. Badanie Wannamethee i wsp. równie potwierdzi³o wp³yw palenia papierosów na wzrost ryzyka zachorowania na cukrzycê. W ci¹gu 17 lat przebadano 7124 brytyjskich mê czyzn w wieku lat. Przypadki wyst¹pienia cukrzycy ustalane by³y na podstawie systematycznie wysy³anych kwestionariuszy oraz poprzez rejestr podstawowej opieki zdrowotnej. W przeci¹gu trwania badania zaobserwowano 290 przypadków zachorowania na cukrzycê. Po uwzglêdnieniu czynników takich jak wiek, BMI czy innych wp³ywaj¹cych na pojawienie siê cukrzycy, wykazano i palenie papierosów statystycznie zwiêksza³o ryzyko wyst¹pienia tej choroby. W badaniu tym nie zaobserwowano natomiast istotnej zale noœci pomiêdzy d³ugoœci¹ trwania na³ogu palenia papierosów i jego intensywnoœci¹, a prawdopodobieñstwem wyst¹pienia cukrzycy [56]. Liczne dowody z badañ epidemiologicz M. Œliwiñska-Mossoñ

3 nych wskazuj¹ na zwi¹zek przyczynowy miêdzy paleniem tytoniu a zagro eniami zdrowotnymi [1]. Znaczna czêœæ poprzednich badañ, dokumentuj¹cych wp³yw palenia tytoniu na zdrowie, nie koncentrowa³a siê na podgrupie chorych na cukrzycê, sugeruj¹c tym samym, e nara enie zdrowia u tych osób jest przynajmniej porównywalne do obserwowanych w ogólnej populacji. Odrêbne badania chorych na cukrzycê i pal¹cych tytoñ jednoznacznie potwierdzi³y zwiêkszon¹ chorobowoœæ i wiêksze ryzyko przedwczesnego zgonu zwi¹zane z rozwojem powik³añ makronaczyniowych w tej grupie [60]. Ponadto z najwa niejszych problemów diabetologicznych, a jednoczeœnie jednym z najtrudniejszych w ca³ej medycynie pocz¹tku XXI wieku, jest rosn¹ca chorobowoœæ z powodu cukrzycy [30,32,43]. Rozwój choroby sercowo-naczyniowej (CSN) jest g³ówn¹ komplikacj¹ w cukrzycy typu 2, jak równie kliniczny CSN mo e te poprzedziæ rozwój cukrzycy [24,34]. W zwi¹zku z powy szym istnieje hipoteza, i ryzyko wyst¹pienia CSN i cukrzycy typu 2 jest ³¹czone z istnieniem tych samych czynników - paleniem papierosów. Wzglêdne ryzyko œmierci u pal¹cego pacjenta choruj¹cego na cukrzycê oceniane jest na 2,2, a ryzyko wyst¹pienia zawa³u serca na 1,9 w porównaniu z pacjentami niepal¹cymi. Zaprzestanie palenia papierosów redukuje ryzyko przedwczesnej œmierci i poprawia aktualny i przysz³y stan zdrowia pal¹cych [33]. Palenie tytoniu wi¹ e siê równie z przedwczesnym wyst¹pieniem powik³añ mikronaczyniowych: neuropatii, nefropatii obci¹ onej wysokim ryzykiem rozwoju niewydolnoœci nerek, retinopatii i towarzysz¹cej jej œlepoty [32,43]. Nefropatia cukrzycowa jest schorzeniem, maj¹cym swój pocz¹tek ju w chwili pojawienia siê hiperglikemii i przez wiele lat przebiega bezobjawowo [55]. Ju trzydzieœci lat temu stwierdzono znacznie czêstsze wystêpowanie cukrzycowej choroby nerek u osób pal¹cych ni u osób niepal¹cych chorych na cukrzycê [15]. U pal¹cych chorych na cukrzycê zaobserwowano czêstsze wystêpowanie mikro- lub makroalbuminurii oraz ni szy wspó³czynnik przes¹czania k³êbuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) w porównaniu do niepal¹cych chorych [13,15,25,55]. Stwierdzono, tak e i progresja mikroalbuminurii do jawnego bia³komoczu oraz ryzyko terminalnej niewydolnoœci nerek jest wiêksze u osób pal¹cych [3,55]. Ponadto na podstawie przeprowadzonych badañ stwierdzono, i zale noœæ miêdzy paleniem papierosów, a uszkodzeniem nerek jest zazwyczaj bardziej wyraÿna u chorych na cukrzycê typu 1, aczkolwiek postêp przewlek³ej choroby nerek jest szybszy u pal¹cych, zarówno chorych na cukrzycê typu 1, jak i typu 2. Mechanizm, w jaki sposób palenie tytoniu wp³ywa na upoœledzenie czynnoœci wydalniczej nerek, nie jest do koñca poznany. Uwa a siê, i sk³adniki tytoniu maj¹ prawdopodobnie ujemny wp³yw na budowê i czynnoœæ k³êbuszka nerkowego [38]. Ostatnie badania wykaza³y, e metale ciê - kie takie jak o³ów i kadm gromadz¹ce siê we krwi podczas palenia mog¹ prowadziæ do uszkodzenia k³êbuszków nerkowych [16]. Natomiast w przeprowadzonym histopatologicznym badaniu tkanek nerki pobranej w trakcie biopsji od chorych pal¹cych, zaobserwowano postêpuj¹ce grubienie b³ony podstawnej zwi¹zane z ekspansj¹ mezangium oraz szkliwieniem têtniczek nerkowych [2,55]. Toksyczny wp³yw sk³adników dymu tytoniowego powoduj¹cy zaburzenia funkcji œródb³onka zosta³ zaliczony do mechanizmów diabetogennego dzia³ania tytoniu [18]. Substancje obecne w dymie tytoniowym niew¹tpliwie wyzwalaj¹ procesy wolnorodnikowe, zaburzaj¹ homeostazê naczyniow¹ i prawid³owe funkcjonowanie œródb³onka naczyniowego, co zwi¹zane jest ze zmniejszeniem wytwarzania lub dostêpnoœci tlenku azotu skojarzonym z nadmiernym wytwarzaniem endoteliny-1 (ET-1) [4,20]. Wzrost stê- enia endoteliny w osoczu, oraz zaburzon¹ reaktywnoœæ naczyniow¹ zaobserwowano w stanach odpornoœci insulinowej jako syndrom X, w oty³oœci, w niezale nej od insuliny cukrzycy i w chorobie nadciœnieniowej [4,6,51]. Jednak e wci¹ jest niejasne, czy endotelina-1 ma bezpoœredni wp³yw na sterowany przez insulinê wychwyt glukozy [4]. W wyniku palenia papierosów u choruj¹cych na cukrzycê dochodzi do zaburzeñ w stê- eniu i aktywnoœci dwóch podstawowych regulatorów skurczu naczyñ oraz proliferacji miêœni g³adkich - tlenku azotu i ET-1. Uwzglêdniaj¹c równie wp³yw ET-1 na aktywacjê komórek procesu zapalnego poprzez uwalnianie interleukiny 8 (IL-8) ze œródb³onków, wydaje siê byæ uzasadniona rola ET-1 w rozwoju póÿnych powik³añ cukrzycy [63]. Ponadto sk³adniki dymu tytoniowego pobudzaj¹ makrofagi i komórki nab³onka do wytwarzania czynnika martwicy nowotworów alfa, który aktywuje gen IL-8, odpowiedzialnej za nap³yw i pobudzenie neutrofili [29]. Rola predyspozycji genetycznej z odpowiedzi¹ zapaln¹ u pal¹cych osób nie jest znana. Jednak e na podstawie ostatnich przeprowadzonych badañ wykazano, i podwy szone stê enie IL-6 we krwi mo e byæ prognostycznym wskaÿnikiem cukrzycy typu 2. Ponadto nieliczne badania wskazuj¹ na istotny zwi¹zek polimorfizmu IL-6 C- pojedynczego nukleotydu 174G-598G z cukrzyc¹ typu 2 [26]. U osób zdrowych poziom glukozy w granicach normy jest utrzymywany dziêki prawid³owemu wydzielaniu insuliny przez komórki ß oraz wra liwoœci tkanek obwodowych na jej dzia³anie [7,31,41]. O rozwoju opornoœci na insulinê, decyduje szereg czynników o charakterze genetycznym i œrodowiskowym. Narastaj¹ca insulinoopornoœæ wydaje siê czynnikiem podstawowym szczególnie w patogenezie cukrzycy typu 2, która wystêpuje na wiele lat przed pojawieniem siê jawnej hiperglikemii. W tym wczesnym okresie komórki B wysp trzustkowych próbuj¹ kompensowaæ spadek wra liwoœci na insulinê zwiêkszeniem wydzielania tego hormonu, co znajduje swoje odzwierciedlenie we wzroœcie insulinemii na czczo czy te po obci¹ eniach [31,41]. W licznych badaniach zaobserwowano negatywny wp³yw palenia papierosów na dzia³anie obwodowe insuliny [4,17,22]. Wp³yw chronicznego palenia na wra liwoœæ insulinow¹ zosta³ oszacowany wœród pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, a rezultaty tego badania dowiod³y zmniejszony, obwodowy metabolizm glukozy u pal¹cych chorych w porównaniu do niepal¹cych. Insulinowe i C-peptydowe odpowiedzi na doustne dawki glukozy by³y znacznie wy- sze u pal¹cych chorych ni u niepal¹cych, podczas gdy poziom glukozy nie by³ znacz¹co ró ny. Tak wiêc chroniczne palenie papierosów wydaje siê znacz¹co zwiêkszaæ insulinoopornoœæ w cukrzycy typu 2 [50]. Ponadto stwierdzono, i efekt palenia na wra liwoœæ insulinow¹ mo e byæ czêœciowo zredukowany po rzuceniu na³ogu palenia [37,40]. Palenie papierosów powoduje wzrost osoczowego stê enia trójglicerydów oraz obni enie stê enia cholesterolu frakcji HDL (ang. high density lipoprotein). Zmiany te pojawiaj¹ siê wtórnie do hiperinsulinemii i insulinoopornoœci. W przeprowadzonym badaniu stwierdzono w surowicy pal¹cych osób, statystycznie wy sze stê enie insuliny, VLDL (ang. very low density lipopoprotein) i cholesterolu ca³kowitego z jednoczesnym zmniejszeniem frakcji HDL cholesterolu w porównaniu do niepal¹cych osób [19]. Coraz czêœciej naukowcy s¹ zdania, e nadmiar trzewnej tkanki t³uszczowej jest odpowiedzialny za rozwój insulinoopornoœci. Ponadto wykazano zale noœæ pomiêdzy nasileniem palenia papierosów a ryzykiem podwy szenia wskaÿnika BMI, a tym samym wzrostem ryzyka rozwoju oty³oœci. Wnioski te s¹ zaskakuj¹ce i wymagaj¹ potwierdzenia. Prawdopodobnie wy sze BMI u palaczy mo e byæ spowodowane prowadzeniem niezdrowego trybu ycia, które jest charakterystyczne dla osób pal¹cych papierosy [14]. U pal¹cych mê czyzn zaobserwowany wzrost wskaÿnika WHR (ang. waist to hip ratio), prawdopodobnie spowodowany by³ spadkiem stê enia testosteronu w surowicy. Stwierdzono, e palenie papierosów mo e przyczyniaæ siê do zwiêkszenia trzewnej tkanki t³uszczowej, powoduj¹c tym samym oty³oœæ brzuszn¹, która jest czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 [14]. Z ka dym wypalonym papierosem w organizmie powstaje odpowiedÿ zapalna [27], a przewlek³y proces zapalny trzustki (PZT), spowodowany d³ugotrwa³ym paleniem sprawia, e czeœæ zewn¹trzwydzielnicza tego narz¹du ulega zniszczeniu (trzustka morfologicznie zmniejsza siê), natomiast wyspy trzustkowe ulegaj¹ skupieniu, a póÿniej zniszczeniu. Przeprowadzone przez Sarles`a i wspó³. badania wykaza³y, e osoby na³ogowo pal¹ce tytoñ w wiêkszym stopniu s¹ predysponowane do wyst¹pienia zwapnieñ w trzustce ni osoby niepal¹ce [42]. Potwierdzili ten fakt równie Cavallinii i wsp., którzy wykazali, e u pal¹cych pacjentów z PZT nastêpowa³ w 20% wzrost ryzyka rozwoju zwapnieñ trzustki w porównaniu do niepal¹cych pacjentów. Ponadto zaobserwowano, i u palaczy tytoniu zwapnienia trzustki tworz¹ siê wczeœniej ni u osób niepal¹cych (œrednio 4, 5 lat wczeœniej) [12]. Przeprowadzone badania oceniaj¹ce egzokrynn¹ funkcjê trzustki u pal¹cych pacjentów z PZT wykaza³y znacz¹ce zaburzenia w aktywnoœci enzymów trzustkowych [35,46-49], a ponadto dokonane pomiary stê enia insuliny w osoczu u tych pacjentów równie wskazuj¹ na istotny wp³yw palenia papierosów na rozwój i przebieg scho- 1007

4 rzeñ zwi¹zanych z dysfunkcj¹ trzustki [36]. Przez wiele lat uwa ano, e obie czêœci trzustki - dokrewna i zewn¹trzwydzielnicza - funkcjonuj¹ niezale nie i spe³niaj¹ ró ne funkcje w organizmie. Wyniki ostatnich badañ pozwalaj¹ przypuszczaæ, e istnieje interakcja czêœci wewn¹trz- i zewn¹trzwydzielniczej trzustki. Wykazano, e insulina wp³ywa na syntezê i sekrecjê enzymów czêœci zewn¹trzwydzielniczej trzustki poprzez mechanizm receptorowy w pankreatocytach [53]. W przeprowadzonych badaniach immunohistochemicznej lokalizacji hormonów insuliny i glukagonu w skrawkach trzustki od pal¹cych i niepal¹cych pacjentów z PZT, wykazano ró nicê w ekspresji tych hormonów [36,45]. Na postawie mikrodensymetrycznej oceny ekspresji hormonów u pal¹cych pacjentów z PZT wykazano istotnie ni sz¹ ekspresjê insuliny we wszystkich czêœciach trzustki w porównaniu do zdrowych osób i istotn¹ statystycznie ró nice w intensywnoœci ekspresji insuliny w ogonie trzustki w porównaniu do niepal¹cych z PZT. U pal¹cych chorych zauwa ono zw³óknienie i postêpuj¹cy zanik komórek A oraz istotny defekt czynnoœciowy tych komórek charakteryzuj¹cy siê upoœledzonym wydzielaniem glukagonu w porównaniu do zdrowych i niepal¹cych chorych. Na uwagê zas³uguje fakt, i objawy cukrzycy zaobserwowano jedynie u pal¹cych pacjentów, co wskazuje na znaczne uszkodzenie wysp jak i równie zwiêkszon¹ utratê komórek beta z powodu palenia papierosów. W przeprowadzonych badaniach istotnie ni szy poziom insuliny oraz wy szy poziom glukozy we krwi u pal¹cych chorych na PZT w porównaniu do niepal¹cych by³ zbie ny ze stopniem zaawansowania zmian struktury i upoœledzeniem czynnoœci endokrynnej narz¹du [36]. U na³ogowo pal¹cych papierosy mê - czyzn wykazano supresyjny wp³yw palenia papierosów na sekrecjê insuliny [59]. Autorzy uwa aj¹, e prawdopodobnie sama nikotyna jest czynnikiem hamuj¹cym uwalnianie insuliny z komórek beta wysp Langerhansa. Przypuszcza siê, i nikotyna zmniejsza wydzielanie insuliny poprzez funkcjonalne nikotynowe receptory acetylocholiny (nachr) obecne na trzustkowych wyspach i komórkach beta [62]. Ponadto zaobserwowano, i podawanie nikotyny zwierzêtom aktywuje nachr, powoduj¹c zaburzenie równowagi w prooksydacyjnym/antyoksydacyjnym statusie komórek beta, sygnalizuj¹c w ten sposób apoptozê tych komórek [10]. Ponadto wykazano, e u doros³ych szczurów, nara enie na nikotynê powoduje wzrost stresu oksydacyjnego w trzustce in vitro [57] i powoduje oksydacyjne uszkodzenia tkanek in vivo [61]. Poniewa komórki beta trzustki maj¹ nisk¹ ekspresjê enzymów przeciwutleniaj¹cych [52], s¹ szczególnie podatne na uszkodzenia tkanek wywo³ane stresem oksydacyjnym, w tym na zwiêkszenie œmierci komórek beta [8,39]. Ostatnie badania epidemiologiczne pokazuj¹ siln¹ zale noœæ miêdzy paleniem przez ciê arne kobiety a wyst¹pieniem u potomstwa cukrzycy typu 2 [8]. Przeprowadzono badania na modelach zwierzêcych, oceniaj¹ce wp³yw prenatalnej ekspozycji nikotyny na funkcje trzustki, a w konsekwencji na homeostazê glukozy [8,23]. P³odowa i noworodkowa ekspozycja na nikotynê powoduje nieprzerwan¹ utratê masy komórek beta, zaczynaj¹c¹ siê od urodzenia, co przypisuje siê rosn¹cej apoptozie komórek B i spadaj¹cej wydolnoœci wysepek komórek proliferuj¹cych w porównaniu z grup¹ kontroln¹ [9]. Podobnie jest u ludzi z cukrzyc¹ typu 2, gdzie najwa niejsz¹ przyczyn¹ zmniejszonej masy komórek beta jest zwiêkszona apoptoza [11]. W kolejnych badaniach, p³odowe i noworodkowe nara enie na nikotynê spowodowa³o zmniejszon¹ wielkoœæ i liczbê wysepek jak równie obni enie neogenezy komórek B, która by³a okreœlona poprzez os³abion¹ ekspresjê genów wyspy Langerhansa Pdx - 1, PAX - 6, Nkx6.1 i insuliny [44]. U szczurów prenatalnie nara onych na nikotynê, w póÿniejszym yciu wykszta³ci³a siê nietolerancja glukozy i insuliny, hiperinsulinemia i wzros³a masa cia- ³a [23,44]. Prenatalna ekspozycja na nikotynê powoduje równie os³abion¹ wra liwoœæ na dzia³anie insuliny w tkankach obwodowych. W okresie doros³oœci noworodków nara onych na nikotynê, zaobserwowano zwiêkszon¹ odpowiedÿ glukozy, która by³a zwi¹zana z ekspozycj¹ na insulinê, w porównaniu do grupy kontrolnej. Odnotowano równie znacz¹ce zmniejszenie siê ekspresji bia³kowych receptorów insuliny oraz wychwytu znakowanej izotopowo insuliny w miêœniach szkieletowych, w 26 tygodniu zwierz¹t nara onych w yciu p³odowym i noworodkowym na nikotynê. Dlatego ekspozycja na nikotynê mo e upoœledziæ homeostazê glukozy w póÿniejszym yciu, jako skutek zarówno wadliwego wydzielania insuliny oraz zmniejszenia wra liwoœci tkanek obwodowych na dzia³anie insuliny [9,11]. Palenie papierosów utrudnia wyrównanie glikemii oraz przyczynia siê do uzyskiwania wy szych wartoœci hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz gorszego wyrównania metabolicznego w stosunku do grupy niepal¹cej [62]. Niewiele jest informacji na temat badañ dotycz¹cych wp³ywu palenia na w³aœciwoœci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne systematycznie podawanej insuliny (ang. regular insulin - RI) u chorych na cukrzycê. W doœwiadczeniu Bott i wsp. analizowano d³ugoœæ czasu dzia³ania RI w 9-osobowej grupie pal¹cych pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, którym podawano insulinê. Wyniki badañ wskazuj¹, e iniekcja 18 jednostek RI skutkuje znacz¹co wy szym stê eniem insuliny u chorych pal¹cych w stosunku do niepal¹cych chorych. Na postawie farmakokinetycznej analizy RI u pal¹cych pacjentów stwierdzono ni szy klirens insuliny [5]. Zmniejszony klirensu insuliny, skutkuje trudnym do przewidzenia wyd³u eniem czasu dzia³ania podskórnie podawanej insuliny. Ponadto palenie papierosów zmniejsza podskórne dzia³anie insuliny, przez co konieczne jest zwiêkszenie jej dawek. Natomiast jest bez wp³ywu na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika lub tiazolidiendionami [21]. Liczne badania kliniczne i eksperymentalne opisuj¹ zwi¹zek miêdzy aktywnym paleniem papierosów a rozwojem, progresj¹ i leczeniem cukrzycy. Palenie papierosów wp³ywa na zmianê wydzielania hormonów trzustki. Upoœledzenie czynnoœci dokrewnej komórek beta wysp trzustkowych, jest czêstym powik³aniem stanów zapalnych trzustki wynikaj¹cych z d³ugotrwa³ego palenia, którego konsekwencj¹ mo e byæ cukrzyca. Mimo przekonuj¹cych faktów na rzecz szkodliwoœci palenia tytoniu w cukrzycy jest niezrozumia³e, dlaczego choruj¹cy na to schorzenie pal¹ z tak¹ sam¹ czêstoœci¹, jak populacja ogólna. Przeprowadzone badania wskazuj¹, i odsetek palaczy wœród diabetyków poni ej 40 roku ycia wynosi 55% w porównaniu z 33% w populacji ogólnej. Sytuacjê tê t³umaczy siê frustracj¹ pacjentów zwi¹zan¹ z istnieniem przewlek³ej choroby. Ponadto efekt rzucenia palenia nie jest natychmiast widoczny. W okresie pierwszego roku zaprzestania palenia u choruj¹cych na cukrzycê stwierdzono gorsz¹ dysglikemiê w porównaniu z wartoœciami glikemii w trakcie trwania na³ogu [54]. Wsparcie farmakologiczne w okresie zaprzestania palenia papierosów u osób uzale nionych od nikotyny wymaga dalszych badañ w grupie pacjentów z cukrzyc¹. Bezpieczeñstwo stosowania nikotynowej terapii zastêpczej w cukrzycy nie zosta³o dotychczas okreœlone. Piœmiennictwo 1. American Diabetes Association, Smoking and Diabetes. Diabetes Care. 2004, 27, suppl. 1, Baggio B., Budakovic A., Dalla Vestra M. et al.: Effects of cigarette smoking on glomerular structure and function in type 2 diabetic patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, Borch-Johnsen K., Nissen H., Salling N. et al.: The natural history of insulin-dependent diabetes in Denmark: 2. Long-term survival-who and why. Diabet. Med. 1987, 4, Borissova A., Tankova T., Kirilov G. et al.: The effect of smoking on peripheral insulin sensitivity and plasma endothelin level. Diabetes Metab. 2004, 30, Bott S., Shafagoj Y.A., Sawicki P.T., Heise T.: Impact of smoking on the metabolic action of subcutaneous regular insulin In type 2 diabetic patients. Horm. Metab. Res. 2005, 37, Brock B., Grgersen S., Kristensen K.: The insulinotropic effect of endothelin-1 is mediated by glucagon release from the islet alpha cells. Diabetologia 1999, 42, Brown A., Desai M., Taneja D., Tannock L.R.: Managing highly insulin-resistant diabetes mellitus: weight loss approaches and medical management. Postgrad. Med. 2010, 122, Bruin J.E., Gerstein H.C., Holloway A.C.: Long- Term Consequences of Fetal and Neonatal Nicotine Exposure: A Critical Review. Toxicol. Sci. 2010, 116, 2, Bruin J.E., Kellenberger L.D., Gerstein H.C. et al.: Fetal and neonatal nicotine exposure and postnatal glucose homeostasis: identifying critical windows of exposure. J. Endocrinol. 2007, 194, Bruin J.E., Petre M.A., Lehman M.A. et al.: Maternal nicotine exposure increases oxidative stress in the offspring. Free Radic. Biol. Med. 2008c, 44, Butler A.E., Janson J., Soeller W.C., Butler P.C.: Increased beta-cell apoptosis prevents adaptive increase in betacell mass in mouse model of type 2 diabetes: evidence for role of islet amyloid formation rather than direct action of amyloid. Diabetes. 2003, 52, Cavallini G., Talamini G., Vaona B. et al.: Effect of alcohol and smoking on pancreatic lithogenesis in the course of chronic pancreatitis. Pancreas. 1994, 9, Chase H.P., Garg S.K., Marshall G. et al.: Cigarette smoking increases the risk of albuminuria among subjects with type I diabetes. JAMA. 1991, 265, Chiolero A., Fach D., Paccaud F., Cornuz J.: Consequences of smoking for body weight, body fat distribution, and insulin resisitance. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, Christiansen J.S.: Cigarette smoking and preva M. Œliwiñska-Mossoñ

5 lence of microangiopathy in juvenile-onset insulindependent diabetes mellitus. Diabetes Care 1978, 1, Cooper R.G.: Effect of tobacco smoking on renal function. Indian J. Med. Res. 2006, 124, Eliasson B., Attvall S., Taskinen M., Smith U.: Smoking cessation improves insulin sensitivity in healthy middle-age men. Eur. J. Clin. Invest. 1997, 27, Foy C.G., Bell R.A., Farmer D.F. et al.: Smoking and incidence of diabetes among U.S. adults. Diabetes Care. 2005, 28, 10, Godsland I.F., Walton C.: Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 1992, 340, 8819, Goerre S., Staehli C., Shaw S., Luscher T.: Effect of cigarette smoking and nicotine on plasma endothelin-1 levels. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 26, Hans-Wytrychowska A., Wytrychowski K., Sapilak B., Steciwko B.: Wp³yw palenia tytoniu na cukrzycê. Farm. Med. Primary Care Rev. 2006, 8, 3, Hirai N., Kawano H., Hirashima O.: Insulin resistance and endothelial dysfunction in smokers: effects of vitamin C. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 279, Holloway A.C., Lim G.E., Petrik J.J. et al.: Fetal and neonatal exposure to nicotine in Wistar rats results in increased beta cell apoptosis at birth and postnatal endocrine andmetabolic changes associated with type 2 diabetes. Diabetologia. 2005, 48, Hu F.B., Stampfer M.J., Haffner S.M. et al.: Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002, 25, Ikeda Y., Suehiro T., Takamatsu K. et al.: Effect of smoking on the prevalence of albuminuria in Japanese men with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract. 1997, 36, Illig T., Bongardt F., Schöpfer A. et al.: Kooperative Gesundheitsforschung im Raum Augsburg/Cooperative Research in the Region of Augsburg. Significant association of the interleukin-6 gene polymorphisms C-174G and A-598G with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 10, JóŸwiak M., Walasek L.: Wp³yw palenia tytoniu na dysfunkcjê œródb³onka. Post. Med. Klin. i Wojsk. 2005, 1, Kaneto H., Kawamori D., Matsuoka T. A. et al.: Oxidative stress and pancreatic beta-cell dysfunction. Am. J. Ther. 2005, 12, Keatings V.M., Collins P.D., Scott D.M., Barnes P.J.: Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, 153, King H., Aubert R.E., Herman W.H.: Global burden of diabetes, : prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care. 1999, 21, Ma³ecki M.T., Klupa T.: Role of beta-cells in the pathogenesis of diabetes. Diabetol. Prakt. 2007, suppl B, Ma³ecki M.T.: Obesity - insulin resistance - type 2 diabetes mellitus. Kardiol. Pol. 2006, 64, 10, Mardarowicz K., Mardarowicz G., Schabowski J.: The need to increase the activity of family doctors for smoking cessation in patients with diabetes. Farm. Med. Primary Care Rev. 2010, 2, Meigs J.B., Hu F.B., Rifai N., Manson J.E.: Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2004, 291, Milnerowicz H., Œliwiñska M., Jab³onowska M., Milnerowicz S.: Wp³yw palenia papierosów na poziom amylazy u pacjentów z procesem zapalnym trzustki. Przegl. Lek. 2004, 61, Milnerowicz H., Œliwiñska-Mossoñ M., Rabczyñski J. et al.: Dysfunction of the pancreas in healthy smoking persons and patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2007, 34, Nilsson P., Lind L., Pollare T.: Increased level of hemoglobin Alc, but not impaired insulin sensitivity, found in hypertensive and normotensive smokers. Metabolism. 1995, 44, Ritz E., Benck U., Orth S.R.: Acute effects of cigarette smoking on renal hemodynamics. Contrib. Nephrol. 2000, 130, Robertson R. P.: Oxidative stress and impaired insulin secretion in type 2 diabetes. Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, Ronnemaa T., Ronnemaa E., Puukka P.: Smoking is independently associated with high plasma insulin levels in nondiabetic men. Diabetes Care. 1996, 19, Saini V.: Molecular mechanisms of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus. World. J. Diabetes. 2010, 1, Sarles H., Camerena J., Gomez-Santana C.: Radiolucent and calcified pancreatic lithiesis: two different diseases. Role of alcohol and heredity. Scand. J. Gastroenterol. 1992, 27, Selby J.V., Ray G.T., Zhang D. et al.: Excess costs of medical care for patients with diabetes in a managed care population. Diabetes Care 1997, 9, Somm E., Schwitzgebel V.M., Vauthay D.M. et al.: Prenatal nicotine exposure alters early pancreatic islet and adipose tissue development with consequences on the control of body weight and glucose metabolism later in life. Endocrinology. 2008, 149, Œliwiñska M., Milnerowicz H., Rabczyñski J. i wsp.: Palenie papierosów a zaburzenie funkcji endokrynnej u pacjentów z przewlek³ym zapaleniem trzustki (PZT). Tytoñ a zdrowie: choroby odtytoniowe. Akademia Medyczna, Poznañ, 2003, Œliwiñska-Mossoñ M., Milnerowicz H.: Wp³yw palenia tytoniu na aktywnoœæ lipazy u pacjentów z procesem zapalnym trzustki. Przegl. Lek. 2005, 62, Œliwiñska-Mossoñ M., Milnerowicz H.: Aktywnoœæ termolabilnej amylazy w surowicy u niepal¹cych i pal¹cych zdrowych osób i pacjentów z procesem zapalnym trzustki. Przegl. Lek. 2008, 65, Œliwiñska-Mossoñ M, Milnerowicz H.: Palenie tytoniu a schorzenia trzustki. Przegl. Lek. 2005, 62, Œliwiñska-Mossoñ M., Milnerowicz H.: Rozdzia³ elektroforetyczny izoenzymów a-amylazy w surowicy niepal¹cych i pal¹cych zdrowych osób oraz pacjentów ze stanem zapalnym trzustki. Przegl. Lek. 2009, 66, Targher G., Alberiche M., Zenere M.: Cigarette smoking and insulin resistance in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, Teuscher A., Lerch M., Shaw S.: Endothelin-1 infusion inhibits plasma insulin responsiveness in normal men. J. Hypertens. 1998, 16, Tiedge M., Lortz S., Drinkgern J., Lenzen S.: Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidative defense status of insulin-producing cells. Diabetes. 1997, 46, Tolstrup J.S., Kristiansen L., Becker U., Gronbaek M.: Smoking linked to increased risk of pancreatitis. JCOM, 2009, 16, Tonsterg S.: Cigarette smoking, smoking cessation, and diabetes. Diab. Res. Clin. Practice. 2009, 85, Walczak K., Barañski M., Wróblewski K., Moczulski D.: Influence of smoking on progress of diabetic kidney disease. Diabet. Doœw. Klin. 2010, 10, Wannamethee S.G., Shaper A.G., Perry I.J.: Smoking as a modifiable risk factor for type 2 diabetes in middle-aged men. Diabetes Care, 2001, 24, Wetscher G.J., Bagchi M., Bagchi D. et al.: Free radical production in nicotine treated pancreatic tissue. Free Radic. Biol. Med. 1995, 18, Will J.C., Galuska D.A., Ford E.S. et al.: Cigarette smoking and diabetes mellitus: evidence of a positive association from a large prospective cohort study. Intern. J. Epidem. 2001, 30, Wójcik J., Kuska J., Kokot F.: Effect of smoking on the secretion of immunoreactive insulin (IRI) induced by the administration of L-arginine or glucagons. Endokrynol. Pol. 1985, 36, Yeh H.C., Duncan B.B., Schmidt M.I. et al.: Smoking, Smoking Cessation, and Risk for Type 2 Diabetes Mellitus. A Cohort Study Annals of Internal Medicine. 2010, 152, Yildiz D.: Nicotine, its metabolism and an overview of its biological effects. Toxicon. 2004, 43, Yoshikawa H., Hellstrom-Lindahl E., Grill V.: Evidence for functional nicotinic receptors on pancreatic beta cells. Metabolism 2005, 54, Zozuliñska D., Derc K., Sobieska M. i wsp.: Ocena stê enia endoteliny 1 u chorych na cukrzycê typu 1. Diabet. Pol. 2001, 8,