JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Transkrypt

1 TOM 5 NUMER 6 GRUDZIEŃ 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Metaanaliza penetracji BRCA1 i BRCA2 Sining Chen i Giovanni Parmigiani Departments of Environmental Health Sciences and Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health; and the Department of Oncology Biostatistics and Pathology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD. Otrzymano 11 września 2006; zaakceptowano 10 stycznia Praca częściowo wspierana z grantów nr P50CA88843, P50CA , 5P30 CA i R01CA z National Cancer Institute, grantu Nr HL z National Institutes of Health and Hecht Fund. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz ich wkładu w pracę zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Sining Chen, PhD, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, 615 N Wolfe St. W7041, Baltimore, MD 21205, sichen@jhsph.edu by American Society of CIinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO S T R E S Z C Z E N I E Cel Konsultację genetyczną obecnie oferuje się rutynowo osobom z wysokim ryzykiem nosicielstwa mutacji BRCA1 lub BRCA2. Prognozowanie ryzyka przez konsultanta wymaga rzetelnej oceny penetracji mutacji. Ocena penetracji była przedmiotem badań na całym świecie, ale wyniki tych badań się różnią. W celu zapewnienia lepszej opieki klinicznej i ułatwienia konsultacji genetycznej wykonaliśmy metaanalizę tego zagadnienia. Metody Przeszukaliśmy bazę PubMed pod kątem odpowiedniej literatury i wybraliśmy te pozycje, w których zawarte były dane na temat różnych pacjentów (wykluczyliśmy te badania, które dotyczyły tych samych grup pacjentów). Wybrane badania zawierały również dane o genotypowaniu. We wszystkich wybranych badaniach ocena ryzyka zachorowania dokonana była standardowymi technikami statystycznymi. Następnie połączyliśmy opublikowane oceny penetracji, stosując model losowych efektów DerSimoniana i Lairda. Wyniki Dziesięć badań spełniało kryteria selekcji. Obserwowaliśmy dużą heterogenność wyników między badaniami. Badanie populacji, typ mutacji, projekt badania i metody oceny nie wydawały się systematycznymi źródłami heterogenności. Łączne średnie skumulowane ryzyko zachorowania na raka wyznaczone w metaanalizie dla nosicielek mutacji w wieku 70 lat wynosiło: ryzyko zachorowania na raka piersi 57% (95% CI, od 47% do 66%) dla nosicielek mutacji BRCA1 i 49% (95% CI, od 40% do 57%) dla nosicielek mutacji BRCA2, a ryzyko zachorowania na raka jajnika wynosiło 40% (95% CI, od 35% do 46%) dla nosicielek mutacji BRCA1 i 18% (95% CI, od 13% do 23%) dla nosicielek mutacji BRCA2. Określiliśmy także ryzyko zachorowania na raka w przyszłości u obecnie bezobjawowych nosicielek mutacji. Wniosek Prezentowany artykuł opisuje kryteria oceny ryzyka dla nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2, które mogą być zastosowane przez konsultantów genetycznych i lekarzy klinicystów, zainteresowanych udzielaniem porad pacjentkom. Kryteria te oparte są na danych uzyskanych z wielu badań, a nie tylko na jednym, wybranym badaniu. J Clon Oncol 25: przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Konsultacja genetyczna jest obecnie rutynowo oferowana osobom o wysokim ryzyku nosicielstwa mutacji BRCA1 (MIM ) lub BRCA2 (MIM ). Osoby z grupy wysokiego ryzyka otrzymują poradę i podejmują decyzję o poddaniu się testom genetycznym, badaniom przesiewowym i strategiom prewencyjnym, takim jak chemoprewencja lub operacja profilaktyczna. Aby indywidualnie dopasować strategię postępowania do poziomu ryzyka, ocena ryzyka jest najpierw przekazywana osobie konsultowanej. Dane te uzyskuje się w oparciu o model przewidywania ryzyka. 1-4 Model ten pozwala na przewidywanie ryzyka u nosicieli mutacji i ocenę ryzyka zachorowania na raka piersi i raka jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2. Kluczowe znaczenie dla udzielenia porady i podjęcia odpowiednich decyzji ma rzetelna ocena penetracji. Różnica w penetracji prowadzi do zróżnicowania oceny ryzyka. Stanowi to obecnie problem dla konsultantów. Ostatnio pojawiły się kontrowersje co do stopnia zmienności ryzyka i przyczyn tej zmienności. Aby ustalić podstawy zasad konsultacji w większym stopniu niż dotychczas opartej na dowodach oraz podstawy podejmowania decyzji, zbadaliśmy potencjalne źródła zmienności. W konsekwencji ocena penetracji stała sie jedną z podstawowych zasad postępowania. METODY Podstawą rozwiązania problemu stała się przeprowadzona przez nas metaanaliza. Przeszukaliśmy bazę PubMed pod kątem artykułów zawierających w tytule kombinacje następujących 390

2 Metaanaliza penetracji BRCA1 i BRCA2 słów: ( risk ryzyko LUB penetrance penetracja) ORAZ ( breast cancer rak piersi LUB ovarian cancer rak jajnika) ORAZ ( BRCA1 LUB BRCA2 ). Następnie ograniczyliśmy się do tych badań, które spełniały następujące kryteria: badanie było oparte na informacjach o genotypowaniu; jeżeli badanie nie opierało się na populacji, analiza statystyczna korygowała wiarygodność badania; badanie przedstawiało swoiste dla wieku pacjentki ryzyko zachorowania na raka piersi i jajnika u nosicielek mutacji z uwzględnieniem przedziału ufności (confidence interval, CI); chore biorące udział w danym badaniu nie pokrywały się z chorymi z innych badań. Obserwując rozmiary heterogenności obserwowanej w badaniach populacji spełniającej powyższe kryteria, połączyliśmy opublikowane oceny penetracji, stosując model losowych efektów DerSimoniana i Lairda. 5 WYNIKI Nasze kryteria spełniało dziesięć różnych badań. Badania, w których były informacje związane z ryzykiem, ale które nie spełniły naszych kryteriów, zostały wymienione w Tabeli A1, w dodatku (dostępnym tylko w wersji online). W Tabeli tej podano także przyczynę wykluczenia. W Tabeli 1 przedstawiamy streszczenie włączonych do metaanalizy badań, zwięźle opisując badane populacje, projekt, informacje dotyczące testowania mutacji i metody oznaczania ryzyka. Zanotowano znaczącą heterogenność badanego ryzyka (Ryc. 1). Wizualizowane parami porównania CI obejmują zarówno wiele takich, które się pokrywają, jak i kilka niepokrywających się. Aby ocenić ilościowo tę zmienność występującą pomiędzy poszczególnymi badaniami, przeprowadziliśmy testy heterogenności 5 dla wszystkich ocen ryzyka specyficznych dla wieku chorych, po zastosowaniu transformacji logitowej. Przeprowadzono w sumie 24 testy, uwzględniając dwie lokalizacje raka, dwa geny i sześć przedziałów wiekowych. Dla raka jajnika dziewięć z 12 wartości P zawierało się w przedziale od 0,11 do 0,92. Pozostałe trzy wartości wynosiły 0,02; 0,04 i! 0,001; wszystkie pojawiły się w wieku 30 lat lub wcześniej, gdy oznaczone ryzyko jest niskie i niestabilne. Dlatego stwierdziliśmy, że nie ma wystarczających dowodów przemawiających za heterogennością oceny ryzyka zachorowania na raka jajnika. Ryzyko zachorowania na raka piersi jest bardziej heterogenne. Dla nosicielek BRCA1 wszystkie wartości P zawierały się w przedziale od 0,001 do 0,045. Dla nosicielek BRCA2 wartości P wynosiły 0,23 i 0,22 w wieku 20 i 30 lat oraz pomiędzy 0,02 a 0,05 w późniejszym wieku. Następnie szukaliśmy systematycznych źródeł heterogenności wynikających z różnych aspektów charakterystyki badań. Systematyczne różnice mogą wynikać z typu mutacji, badanej populacji lub strategii planowania i analizy. Odnośnie do typu mutacji badanie Hoppera i wsp. 7 było jedynym, w którym analizowano wyłącznie mutacje skracające białka. We wszystkich pozostałych badaniach mieliśmy do czynienia z mieszaną pulą mutacji. W przypadku gdy penetracja była specyficzna dla danej mutacji, to chcieliśmy oznaczyć penetrację (penetracje) związaną z każdym odmiennym typem mutacji. Jednak obecnie dostępne dane nie pozwalają na ocenę ryzyka w zależności od typu mutacji. Natomiast można ocenić przeciętne ryzyko dla grupy nosicielek z reprezentatywną mieszanką mutacji w populacji. Ponieważ Hopper i wsp. 9 analizowali tylko mutacje uszkadzające białko, o których wiadomo, że powodują mniejsze ryzyko niż inne typy mutacji, przeprowadziliśmy metaanalizę ryzyka na dwa sposoby włączając badanie Hoppera i wsp. i je wykluczając. Wynik badania populacyjnego jest taki sam, jak wynik badań typu mutacji w różnych populacjach (wg przynależności etnicznej, np. Żydzi aszkenazyjscy wobec innych narodowości lub położenia geograficznego). Może to sugerować, że na różne mutacje mogą się nakładać różne inne czynniki związane z oceną ryzyka. Obecnie są prowadzone badania na więcej niż jednej subpopulacji, jednakże dostarczają one ograniczonych dowodów na istnienie różnic w penetracji specyficznych dla populacji, zarówno pod względem regionu geograficznego, jak i przynależności etnicznej. 13,16,17 Jeśli chodzi o projekt i analizę jak pokazano w Tabeli 1 w każdym badaniu stosowano metodę, która obejmowała ocenę założeń badania. Pomimo przypuszczeń, że plany badania i zastosowane w nich sposoby analizy mogą być przyczyną różnic 8,9,13,18 obserwowanej heterogenności, to niektóre z dowodów empirycznych sugerują także zjawisko odwrotne. Na przykład w badaniu przeprowadzonym przez Breast Cancer Linkage nad rodzinami, które miały wysokie wartości logarytmu ilorazu szans, wykazano, że oszacowane penetracje są tak samo wysokie, jeśli do badania włączy się rodziny z niższymi wartościami logarytmu ilorazu szans. King i wsp. 14 użyli danych dla szeregu różnych przypadków i otrzymali podobne wyniki. Scott i wsp., 12 Marroni i wsp. 15 oraz Chen i wsp. 16 zastosowali podobny projekt i analizę jak Ford i wsp., 6 ale otrzymali niższe wartości dla penetracji. Podsumowując, można stwierdzić, że w miarę jak wzrasta liczba badań, nie obserwuje się wyraźnego systematycznego trendu, który można by przypisać do planu badania lub sposobu analizy. Ustaliwszy brak systematycznych przyczyn heterogenności wśród obecnych ocen penetracji podsumowaliśmy je, stosując model losowych efektów DerSimoniana i Lairda. 5 Ustaloną oceną są średnie ważone ryzyka, które zostały wyznaczone we wszystkich badaniach, podczas gdy ich SE biorą pod uwagę zarówno SE oznaczone w jednym badaniu, jak i heterogenność pomiędzy różnymi badaniami. Takie podejście polega na przypuszczeniu, że zjawiskiem normalnym są efekty losowe. Jest to uzasadnione, ponieważ nie stwierdzono wyraźnej asymetrii, a wyniku żadnego z badań nie cechowały wartości odstające. Nasza metaanaliza pozwoliła na zebranie średnich odchyleń standardowych penetracji wyznaczonych dla 10-letnich odstępów czasowych, jak pokazano na Ryc

3 Chen i Parmigiani Badanie Populacja Potwierdzenie Ford i wsp. 6 oraz Easton BCLC Cztery lub wię- i wsp. 7 cej chorych Struewing i wsp. 8 Hopper i wsp. 9 Satagopan i wsp. 10 Satagopan i wsp. 11 Scott i wsp. 12 Antoniou i wsp. 13 King i wsp. 14 Marroni i wsp. 15 Chen i wsp. 16 Żydów aszkenazyjskich w Waszyngtonie DC Australijski Rejestr Nowotworów Chore na raka piersi ze szpitali w Nowym Jorku i Kanadzie Żydówki aszkenazyjskie chore na raka jajnika z wielu szpitali KConFab, Australijczycy Europa + Ameryka Północna (Izrael) + Australia + Hongkong Żydówki aszkenazyjskie chore na raka piersi ze szpitali w Nowym Jorku Z pięciu włoskich onkologicznych klinik genetycznych Rodziny Żydówek aszkenazyjskich i nieżydówki aszkenazyjskie z US Cancer Genetics Network Tabela 1. Charakterystyka uwzględnionych badań Ochotnicy wybrani Wybrani chorzy, u których wcześnie rozwinęła się choroba Rodziny z mutacjami o wysokim ryzyku Rodziny o wysokim ryzyku Rodziny o wysokim ryzyku Liczba rodzin Liczba nosicielek* Metoda genotypowania Markery flankujące BRCA1/ ASO i PCR specyficzny dla allelu Sposób oceny Maksymalny wynik logarytmu szans równoważny retrospektywnej wiarygodności Zastosowano ryzyko empiryczne w stosunku do krewnych pierwszego stopnia w celu wnioskowania o ryzyku u nosicielek PTT (1) Powtarzane pobieranie próbek; (2) łączne prawdopodobieństwo wpływu wywiadu rodzinnego na indeks chorej i na nią jako nosicielkę PCR lub ASO Chore z badania Struewinga i wsp. badane jako grupa kontrolna w celu określenia względnego ryzyka specyficznego dla wieku PCR lub ASO Chore z badania Stuewinga i wsp. badane jako grupa kontrolna w celu określenia względnego ryzyka specyficznego PTT lub CCM lub HA lub DGGE; wszystkie z sekwencjonowaniem dla wieku Modyfikowana analiza segregacji podobna do przeprowadzonej przez Fordda i wsp Różne Łączne prawdopodobieństwo wpływu wywiadu rodzinnego na badanej i na nią jako nosicielkę wśród chorych, 212 wśród krewnych Sekwencjonowanie Tylko PTT- SSCP, z sekwencjonowaniem lub z FAMA Genotypowanie wszystkich krewnych znalezionych chorych nosicielek i zastosowanie analizy Kaplana-Meiera Prawdopodobieństwo retrospektywne: łączne prawdopodobieństwo wpływu wyników genotypowania na wywiad rodzinny Różne Prawdopodobieństwo retrospektywne Warunki konieczne do nieobciążenia błędem Bez dodatkowych rodzinnych zespołów poza BRCA1/2 Częstość występowania u ochotników była taka sama jak w ogólnej populacji Żydów aszkenazyjskich Wcześniej określone mutacje skracające białka mają taką samą penetrację, jak wszystkie mutacje połączone Grupa kontrolna jest reprezentatywna dla ogólnej populacji pod względem rozpowszechnienia mutacji Grupa kontrolna jest reprezentatywna dla ogólnej populacji pod względem rozpowszechnienia mutacji Bez dodatkowych rodzinnych zespołów poza BRCA1/2 Brak obciążenia liczebnością pobieranych próbek lub ryzyko dla przypadków chorych nosicieli i ich krewnych nie jest wyższe niż dla przypadków zdrowych nosicieli Brak obciążenia liczebnością pobieranych próbek lub ryzyko dla przypadków chorych nosicielek i ich krewnych nie jest wyższe niż dla przypadków zdrowych nosicielek Bez dodatkowych zespołów rodzinnych poza BRCA 1/2 Bez dodatkowych zespołów rodzinnych poza BRCA 1/2 Skróty: BCLC Breast Cancer Linkage Consortium; LOD logarytm szans (logarithm of the odds); ASO oligonukleotyd allelo-specyficzny; PCR reakcja łańcuchowej polimerazy; PTT test przedwczesnej terminacji translacji (protein truncation test); KConFab Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer; CCM chemiczne rozerwanie niedopasowanych nukleotydów (chemical cleavage mismatch); HA analiza heterodupleksów; DGGE elektroforeza w gradiencie denaturującym (denaturing gradient gel electrophoresis); SSCP analiza polimorfizmu konformacyjnego jednoniciowego DNA (single strand conformational polymorphism); FAMA analiza mutacji wspomagana znakowaniem fluorescencyjnym (fluorescence-assisted mutational analysis). *W postaci: liczba nosicielek mutacji BRCA1 + liczba nosicielek mutacji BRCA2, jeśli nie odnotowano inaczej. Dla Żydówek aszkenazyjskich, gdzie testowano tylko trzy mutacje założycielskie #185delAG, #5382insC, #6174delT. 392 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4 Metaanaliza penetracji BRCA1 i BRCA2 Ryc. 1. (A) Ryzyko zachorowania na raka piersi dla nosicielek mutacji BRCA1, (B) ryzyko zachorowania na raka piersi dla nosicielek mutacji BRCA2, (C) rak jajnika u nosicielek BRCA1 oraz (D) rak jajnika u nosicielek BRCA2. Skumulowana (zbiorcza) ocena ryzyka z opublikowanych badań (cienkie pionowe kreski) i średnia z metaanlizy (grube pionowe kreski, wysokość odpowiada 95% Cl). W każdym 10-letnim przedziale czasu opublikowane badania są rozmieszczone w następującym porządku (od lewej do prawej): Ford i wsp. 6 oraz Easton i wsp., 7 Struewing i wsp., 8 Hopper i wsp., 9 Satagopan i wsp., 10,11 Scott i wsp., 12 Antoniou i wsp., 13 King i wsp., 14 Marroni i wsp. 15 oraz Chen i wsp. 18 X oznacza niedostępne. W oddzielnej analizie wykluczyliśmy badanie Hoppera i wsp. 9 Jednakże różnica była minimalna (! 0,1 punktu procentowego we wszystkich przedziałach wiekowych). Dla porównania, przedstawiliśmy także ocenę penetracji, zakładając brak zmienności pomiędzy badaniami. Skumulowane ryzyko w wieku 70 lat wynosi: dla raka piersi ryzyko zachorowania jest równe 55% (95% CI, od 50% do 59%) dla nosicielek mutacji BRCA1 i 47% (95% CI, od 42% do 51%) dla nosicielek mutacji BRCA2; dla raka jajnika ryzyko wynosi 39% (95% CI; od 34% do 45%) dla nosicielek mutacji BRCA1 i 17% (95% CI, od 13% do 21%) dla nosicielek mutacji BRCA2. W porównaniu z modelem efektów losowych oceny punktowe mieszczą się w różnicy 2-procentowej. Jednakże przedziały ufności dla ryzyka zachorowania na raka piersi znacznie się zawężają, jeżeli zignoruje się istniejącą heterogenność, podczas gdy dla ryzyka zachorowania na raka jajnika pozostają takie same. Krzywe penetracji oparte na tych wynikach włączono do programu komputerowego konsultacji genetycznych i przewidywania ryzyka Bayes-Mendel. 3 Program ten zawiera narzędzie BRCAPRO 19 do przewidywania mutacji BRCA. Program ten będzie włączony do następnej wersji CancerGene. 20 Należy zauważyć, że penetracja z definicji jest czystym ryzykiem w nieobecności jakichkolwiek ryzyk konkurujących. Określiliśmy także ryzyko rozwoju raka w przyszłości u obecnie bezobjawowych nosicielek, po wzięciu pod uwagę zgonów jako przyczyny konkurującej (ryzyko zgonów otrzymano z Surveillance, Epidemiology, and End Results 13 Incidence and Mortality, ; hhtp://seer.cancer.gov/canques/mortality.html). Wyniki tej analizy zostały przedstawione w Tabeli 2. Osoby z ryzykiem indywidualnym mogą bezpośrednio odczytać z tej tabeli swoje perspektywiczne ryzyko zależne od swojego obecnego wieku i wykorzystać je do podjęcia decyzji klinicznych, np. dotyczących operacji profilaktycznych

5 Chen i Parmigiani Tabela 2. Przewidywane średnie ryzyko zachorowania na raka u obecnie niedotkniętych chorobą nosicielek mutacji BRCA1/2 Ryzyko (%) zachorowania na raka według wieku 30 lat 40 lat 50 lat 60 lat 70 lat Obecny wiek Średnia 95% Cl Średnia 95% Cl Średnia 95% Cl Średnia 95% Cl Średnia 95% Cl Rak piersi: BRCA1 20 lat 1,8 1,4 do 2,2 12 9,5 do do do do lat 10 8,2 do do do do lat do do do lat do do lat do 24 Rak piersi: BRCA2 20 lat 1 0,78 do 1,4 7,5 5,8 do 9, do do do lat 6,6 5,1 do 8, do do do lat do do do lat do do lat do 20 Rak jajnika: BRCA1 20 lat 1 0,68 do 1,8 3,2 2,3 do 5,1 9,5 7,3 do do do lat 2,2 1,6 do 3,4 8,7 6,7 do do do lat 6,7 5,2 do 8, do do lat do do lat do 23 Rak jajnika: BRCA2 20 lat 0,19 0,09 do 0,47 0,7 0,37 do 1,5 2,6 1,5 do 4,5 7,5 5,1 do do lat 0,52 0,28 do 1 2,4 1,5 do 4,2 7,4 5,1 do do lat 1,9 1,2 do 3,2 7 4,8 do do lat 5,2 3,7 do 7, do lat 9,8 7,8 do 11 UWAGA. Cl jest określony dla ryzyka średniego, a nie dla samego ryzyka. DYSKUSJA W powyższym artykule zgromadziliśmy informacje na temat dostępnych badań dotyczących ryzyka zachorowania na raka piersi i jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2 (penetracji) w celu pomocy lekarzom klinicystom oraz konsultantom w zrozumieniu i łączeniu informacji dostarczonych przez liczne badania podejmujące to zagadnienie. Graficzne podsumowanie oceny penetracji (Ryc. 1) i testy statystyczne pokazują, że oceny charakterystyczne dla danego badania są w zasadzie heterogenne. Jednak po uwzględnieniu niepewności ocen oraz faktu, że każde badanie ma przedziały ufności zachodzące na wiele innych, i nie ma wyraźnych wartości odstających, heterogenność pomiędzy badaniami jest przeszkodą, którą można pokonać. Zasadniczym zagadnieniem było zidentyfikowanie źródeł heterogenności. W tym artykule systematycznie zbadaliśmy oceny penetracji we wszystkich badaniach, razem z cechami charakterystycznymi, które prawdopodobnie są jej potencjalnym źródłem, włączając badane populacje, strategię wykrywania mutacji i podejście projekt/analiza. Systematyczne porównanie poszczególnych grup badań pod względem potencjalnego źródła heterogenności dostarcza informacji, czy jakakolwiek cecha charakterystyczna może wyjaśnić zmienność. Nasza analiza nie ujawniła potencjalnych źródeł heterogenności a także nie była w stanie w sposób jednoznaczny wyjaśnić obserwowanej zmienności pomiędzy badaniami. Z powodu naturalnej złożoności badań nad charakterystyką genów jest możliwe, że istnieją charakterystyczne cechy, których nie byliśmy w stanie rozpatrywać. Jednak nie wydaje się, aby można było podać jedną prostą odpowiedź na pytanie o naturę heterogenności. W obecnej praktyce klinicznej możliwe są dwa scenariusze. W pierwszym lekarz klinicysta jest w stanie zidentyfikować pojedyncze badanie, do którego pasuje analizowana populacja chorych objętych opieką w jego praktyce lekarskiej. W drugim, który prawdopodobnie jest bardziej powszechny, nie ma jasnego kryterium decydującego o tym, które badanie jest najbardziej odpowiednie dla konkretnego chorego. W tym przypadku, biorąc pod uwagę obecną wiedzę, metaanaliza, która uwzględnia heterogenność, jest najlepszym (bo opartym na dowodach) i najbardziej etycznym podejściem podczas konsultacji dotyczącej ryzyka zachorowania. Takie podejście nie jest sprzeczne z koncepcją, że konsultacja ryzyka powinna być maksymalnie zindywidualizowana, poprzez wzięcie pod uwagę dobrze znanych modyfikatorów ryzyka. 394 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

6 Metaanaliza penetracji BRCA1 i BRCA2 PIŚMIENNICTWO 1. Domchek SM, Eisen A, Calzone K, et al: Application of breast cancer risk prediction models in clinical practice. J Clin Oncol 21: , Claus EB, Risch N, Thompson WD: Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer: Implications for risk prediction. Cancer 73: , Chen S, Wang W, Broman K, et al: Bayes- Mendel: An R environment for Mendelian risk prediction. Stat Appl Genet Mol Biol 3: Article 21, Antoniou AC, Pharoah PP, Smith P, et al: The BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancer. Br J Cancer 91: , DerSimonian R, Laird N: Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 7: , Ford D, Easton DF, Stratton M, et al: Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 62: , Easton DF, Ford D, Bishop DT: Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Am J Hum Genet 56: , Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al: The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 336: , Hopper J, Southey M, Dite G, et al: Populationbased estimate of the average agespecific cumulative risk of breast cancer for a defined set of proteintruncating mutations in BRCA1 and BRCA2: Australian Breast Cancer Family Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8: , Satagopan J, Offit K, Foulkes W, et al: The lifetime risks of breast cancer in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10: , Satagopan J, Boyd J, Kauff N, et al: Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res 8: , Scott CL, Jenkins MA, Southey MC, et al: Average age-specific cumulative risk of breast cancer according to type and site of germline mutations in BRCA1 and BRCA2 estimated from multiple-case breast cancer families attending Australian family cancer clinics. Hum Genet 112: , Antoniou A, Pharoah PDP, Narod S, et al: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 72: , King MC, Marks JH, Mandell JB: Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 302: , Marroni F, Aretini P, D Andrea E, et al: Penetrances of breast and ovarian cancer in a large series of families tested for BRCA1/2 mutations. Eur J Hum Genet 12: , Chen S, Iversen ES Jr, Friebel T, et al: Characterization of BRCA1 and BRCA2 mutations in a large US sample. J Clin Oncol 24: , Antoniou A, Pharoah P, Narod S, et al: Breast and ovarian cancer risks to carriers of the BRCA1 5382insC and 185delAG and BRCA2 6174delT mutations: A combined analysis of 22 population based studies. J Med Genet 42: , Begg CB: On the use of familial aggregation in population-based case probands for calculating penetrance. J Natl Cancer Inst 94: , Parmigiani G, Berry DA, Aguilar O: Determining carrier probabilities for breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2.AmJHumGenet62: , Euhus DM: CancerGene website. www8.utsouthwestern.edu/utsw/cda/dept47829/files/ html Oświadczenia autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Sining Chen, Giovanni Parmigiani Analiza i interpretacja danych: Sining Chen Pisanie manuskryptu: Sining Chen, Giovanni Parmigiani Ostateczna akceptacja manuskryptu: Sining Chen, Giovanni Parmigiani 395