patomorfologia chorób genetycznie uwarunkowanych Patomorfologia choroby genetyczne nerwiakowłókniakowatość

Transkrypt

1 Patomorfologia wykład 6 patomorfologia chorób genetycznie uwarunkowanych prof. dr hab. n. med. Andrzej Marszałek choroby genetyczne mutacje choroby mendlowskie AD, AR, chr X zaburzenia budowy białek strukturalnych zaburzenia budowy receptorów zaburzenia białek enzymatycznych choroby cytogenetyczne choroby wielogenowe najczęstsze choroby uwarunkowane genetycznie choroba no./1000 żywo-urodz. zaburzenie ślepota na kolory czerwony/zielony 80 ( ) X dominująca otoskleroza 10 AD zespół Klinefeltera 2 ( ) zab. chr rodzinna hypercholesterolemia 2 AD zespół Downa 1,5 zab. chr zespół XYY 1,5 ( ) zab. chr wielotorbielowatość nerek (postać dorosłych) 1 AD zespół XXX 0,6 ( ) zab. chr Mukowiscydoza 0,5 AR najczęstsze choroby uwarunkowane genetycznie choroba no./1000 żywo-urodz. zaburzenie upośledzenie umysłowe związane z łamliwym chromosomem X 0,5 ( ) chr X nerwiakowłókniakowatość 0,4 AR zespół Turnera (X0) 0,4 ( ) zab. chr dystrofia mięśniowa Duchenne 0,3 ( ) chr X hemofilia A 0,2 ( ) chr X trisomia 18 (z. Edward s) 0,12 zab. chr polipowatość jelita grubego 0,1 AD trisomia 13 (z. Patau) 0,07 zab. chr nerwiakowłókniakowatość Typ 1 NF-1 ch. von Recklinghausena (90%) (17q11.2 neurofibromina) Typ 2 NF-2 obustronna neurofibromatoza n VIII (22q12 merelina/schannomina) 1

2 nerwiakowłókniakowatość NF-1 ch. von Recklinghausena (90%) (17q11.2 neurofibromina spadek białka p21 supresja białka RAS ) 1/3000 w populacji 50% AD, 50% nowe mutacje W surowicy obecna adrenomedullin (ADM) marker choroby liczne guzki zmiany skórne (café-au-lait) powyżej 6 (nad pniami nerwowymi; śr 1,5cm lub więcej guzki Lischa (hamartoma w obrębie tęczówki, 94% rozwija się do 6rż) nerwiakowłókniakowatość NF-1 ch. von Recklinghausena (90%) Inne cechy: oszpecający wygląd u 3% chorych przemiana złośliwa NF1 nerwiakowłókniakowatość (2-4x) ryzyka rozwoju innych guzów: CML (u dzieci) glejaki n. II oponiaki pheochromocytoma rms MPNST (5-13%) zmiany kostne (30-50% chorych; torbiele, kyphoscoliosis) megacolon nerwiakowłókniakowatość NF-2 obustronna neurofibromatoza n VIII (22q12 merelina/schannomina) 1/40 000, AD obustronne nerwiaki n. słuchowego mnogie oponiaki wyściółczaki rdzenia kręgowego zmiany skórne (café-au-lait) ale BEZ guzków Lischa zespół Marfana Ø choroba tkanki łącznej, manifestująca się głównie zmianami w: kośćcu, narządzie wzroku, układzie sercowo-naczyniowym oraz skórze Ø cechy charakterystyczne: Ø długie i smukłe kończyny ( pająkowate palce ) Ø 70-85% rodzinne występowanie, AD (15q21.1, gen FBN1), ale genetycznie heterogenne (600! mutacji) Ø ok. 15% mutacje sporadyczne Ø ok. 2-3/10,000 (USA) Ø umierają w 3 dekadzie życia, w 4 dekadzie Patogeneza: zespół Marfana gen dla fibrylliny fibryllina (glikoproteina) powstawanie agregatów upośledzenie sieci mikrowłókienkowej nieprawidłowe rusztowanie dla depozytów elastyny 2

3 morfologia: zespół Marfana Morfologia: zespół Marfana Ø pacjenci zwykle wysocy (części ciała dolna > górna; długie kończyny ; + arachnodaktylia) Ø nadmierna rozciągliwość więzadeł (dłonie, stopy); Ø czaszka wieżowata Ø zniekształcenia kręgosłupa (kyphosis, scoliosis, skręcenia) Ø zniekształcenia kośćca pectus excavatum/klatka ptasia Ø zmiany oczne ( ectopia lentis ; myopia; odwarstwienia siatkówki) Ø zmiany sercowo-naczyniowe: Ø osłabiona bł. środkowa aorty rozwarstwienie aorty (30-45% zgonów) Ø wypadanie zastawki mitralnej ( floppy valvae ) Ø cystic medianecrosis aortae Ø niedomykalność zastawki aortalnej zespoły Ehlers-Danlos klinicznie i genetycznie heterogenna grupa schorzeń spowodowanych zaburzeniami syntezy lub struktury kolegenu najczęstsze cechy: niezwykle duża elastyczność i kruchość skóry nadmierna ruchomość stawów skaza krwotoczna (czasem) zespoły Ehlers-Danlos Patogeneza: zaburzenia: struktury biochemicznej, syntezy, wydzielania i degradacji kolagenu np: w EDS I-IV, VI oraz X obserwuje się zwiększenie długości włókienek kolagenu przy jednocześnie bardzo małych pęczkach zaburzenia molekularne prowadzą do osłabienia struktur podtrzymujących w skórze, stawach, naczyniach, narządach wewnętrznych Patologia: skóra è delikatna, nadmiernie rozciągliwa oraz łatwo ulegająca uszkodzeniu human pretzel zespoły Ehlers-Danlos możliwość samoistnego pęknięcia dużych tętnic, jelita lub ciężarnej macicy (główne niebezpieczeństwo EDS IV) osteogenesis imperfecta choroba łamliwych kości heterogenna grupa chorób wrodzonych zaburzenie syntezy colagenu typ I (zbyt mało prokolagenu OI typ I) delecje/mutacje genów dla kolagenu typu I ( OI typ II, III oraz IV) uogólniona osteoporoza oraz cienkie kości ( tendencji złamań patologicznych) kości długie mają cienkie i słabo ukształtowane części korowe zbudowane z niedojrzałej kości blaszkowatej 3

4 osteogenesis imperfecta objawy od chwili, gdy dziecko uczy się chodzić fragile as a china doll wąska, niekształtna czaszka oraz błękitna twardówka, głuchota (liczne złamania) nadmiernie ruchome stawy, skóra cienka i przezroczysta, zaburzenia zastawek serca dentinogenesis imperfecta 4 typy: t. I najczęstszy (niebieska tawardówka, łamliwość kości, głuchota) t. II najcięższy (złamania kości in utero) t. III częsciowo zaburzenia widoczne w chwili narodzin, później progresja zmian, zaburzenia wzrostu t. IV podobnie jak typ I, ale twardówka prawidłowe (kolagen tworzy delikatne cienkie włókienka è nieprawidłowe wiązania krzyżowe) mukowiscydoza choroba AR charakteryzująca się: przewlekłymi zapalenia płuc niewydolność czynności egzokrynnych trzustki powikłania wynikające zastoju gęstego śluzu 95% przypadków wśród rasy białej rzadka u Afrykańczyków Praktycznie nie występuje u Azjatów mukowiscydoza Patogeneza: 1/25 Białych jest heterozygotycznym nosicielem genu CF w całej populacji 2%-4% nosicieli najczęstsza śmiertelna AR choroba w populacji Białej czyste dziedziczenie AR homozygoty pełna ekspresja u 1 na 2500 noworodków (1/5000 do 1/4000 żywo urodzonych) chr 7 (7q31-32) CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 550 mutacji, ale tylko 70 mutacji jest odpowiedzialna za 90% przypadków najczęstsza mutacja: ΔF508 delecja 3 nukleotydów kodujących fenyloalaninę w pozycji 508 aminokwasów CFTR nie jest fałdowane w AG ulega degradacji nim dotrze do błony komórkowej mukowiscydoza w gruczołach potowych wchłaniania Cl Na + stężenia chlorków w pocie w drogach oddechowych wydzielania Cl + wchłaniania Na + mukowiscydoza Patologia: płuca (prawie 100% przypadków) podatności na Pseudomonas aeruginosa zajęcie trzustki w 85%-90% ślinianki często Najądrza i vas deferens 95% przypadków ( ) Meconium ileus 5% do 10% 4

5 mukowiscydoza klinika: objawy zwykle przed 1 rż nawracające zakażenia układu oddechowego w 80%-90% przypadków przyczyna zgonu średni wiek przeżycia ± 30 lat raków PP (PP + drogi żółciowe + wątroba + trzustka) GLYCOGEN STORAGE DISEASE LYSOSOMAL STORAGE DISEASE (MISSING ENZYME SYNDROME) (autofagia, heterofagia) wrodzony brak czynności enzymatycznej niecałkowity katabolizm substratu gromadzenie w lizosomach powiększenie lizosomów zabureznia czynności komórki synteza katalitycznie nieaktywnego białka defekt obróbki post-translacyjnej brak enzymu aktywującego lub białka stabilizującego brak aktywatora substratu brak transportu białka zajęte narządy: GLYCOGEN STORAGE DISEASE LYSOSOMAL STORAGE DISEASE (MISSING ENZYME SYNDROME) 1) miejsce występowania największej ilości degradowanego substratu 2) miejsce najczęstszej degradacji substratu 3) układ fagocytów jednojądrowych GLIKOGENOZY zaburzenie syntezy/katabolizmu glikogenu w zależności od braku enzymu: w kilku tkankach w wielu tkankach choroba układowa GLIKOGENOZY A) postać wątrobowa: narząd magazynujący glikogen gromadzenie glikogenu w watrobie + hipoglikemia B) postać mięśniowa: glikogen źródło energii osłabienie mięśni, wzrost mleczanów we krwi, mioglobinuria C) wielonarzadowa: objawy ze strony: OUN serca (kardiomegalia) mięśni szkieletowych wątroby 5

6 glikogenozy: typ wątrobowy typ Ia/ choroba von GIERKE Niedobór: glukozo-6-fosfatazy AR, (1/100, ,000) pierwsze objawy: do 12 mż, (hypoglycemia hepatomegaly) Zaburzenia laboratoryjne: hypoglycemia 0.8mmol/L (15mg/L) AspAT, AlAT kwasica mleczanowa hyperlipedemia (TG, Ch ) hyperuricemia morfologia: glikogenu (cytoplasma, jądro) stłuszcenie hepatocytów brak włóknienia typ Ia/ choroba von GIERKE cechy charakterystyczne: okrągła twarz ( pełne policzki ) uniesiony brzuch (hepatomegalia i splenomegalia), cienkie kończyny, xanthomas, retinal lipemia) inne: mały wzrost, powiększone nerki, niedokrwistość (średnionasilona), krwawienia Rozwój dziecka: N w czasie pierwszych miesięcy Upośledzenie, opóźnione dojrzewanie typ Ib/ rzekomy typ I Niedobór: translokazy mikrosomalnej glukozo-6-fosfatazy Częstość: 1/5-1/100 typu I Klinicznie jak typ I, (objawy poważniejsze) dodatkowo: neutropenia zaburzona migracja neutrofilii nawracające zakażenia ropne typ III/ choroba CORI Niedobór enzymu debranching enzyme, AR (częstsza GSD; gł. Żydzi z Pł. Afryki) W pierwszym roku życia: hypoglycemia i hepatomegaly splenomegaly (> typ Ia) zmiany kostne miopatia m. serca (łagodna u dzieci, poważna u dorosłych) Zaburzenia laboratoryjne: mleczany - N ketoza AspAT, AlAT hiperlipidemia (Tg, Ch w 75% przypadków) hyperuricemia (rzadko) typ IV/ choroba HERS Niedobór: wątrobowej fosforylazy, AR (mutacja?) [może być aktywowana przez kinazę b fosforylazy] Zmiany kliniczne i laboratoryjne jak w typie III, ale łagodniejsze: hypoglycemia hepatomegaly morfologia: podobnie jak typ Ia, ale: mniej złogów lipidów a więcej włóknienia 6

7 typ VIa; VIII; IX glikogenozy: typ mięśniowy Niedobory fosforylazy kinazy b Związane z chr X (heterogenne) Klinicznie: łagodne łagodne objawy typ V/ choroba McArdla Niedobór: miofosforylazy** objawy: - ból po wysiłku (2-3 dekada) - myoglobinuria - niewydolność nerek - brak zaburzeń metabolicznych w wątrobie i sercu typ VII Niedobór fosfofruktokinazy mięśniowej (Występuje w mięśniach i erytrocytach ) Objawy jak typ V dodatkowo: łagodna niesferocytarna niedokrwistość hemolityczna morfologia: - glikogen w obszarach pod sarkolemmalnych śmiertelna postać niemowlęca - hypotonia wywołana** (rzadko) glikogenozy: typ mieszany typ II/ ch POMPE Niedobór: α-glukozydazy (kwaśnej maltazy) > 1/100,000; bez hypoglikemi i ketozy Postać niemowlęca: objawy w ciągu pierwszych 6 miesięcy (nawet przy porodzie) hypotonia, osłabienie m. szkieletowych znaczna kardiomegalia macroglossia, hepatomegaly Fosfokinaza kreatyninowa i aldolaza Zgon w 2-3 rż (niewydolność serca) Postać młodzieńcza postępująca dystrofia mięśniowa, brak objawów ze strony serca Przeżycia 2-3 dekada EM: mięśniu połączone z błonami wakuole zawierające glikogen także nadmierne złogi glikogenu w wątrobie i CNS (rogi przednie rdzenia) 7

8 typ IV/ ch ANDERSENA AMYLOPECTINOSIS Niedobór enzymu rozgałęziającego rzadka AR a) hepatomegaly (+marskość) + hypotonia b) zajęcie serca + znaczna hypotonia (zgon 2-3rz) MPS SFINGOLIPIDOZY 8

9 dystrofie mięśniowe charakteryzują się postępującym osłabieniem mięśni szkieletowych spowodowane przez pierwotne zmiany degeneracyjne w mięśniach lub w układzie nerwowym pierwotne zmiany degeneracyjne wrodzone/rodzinne; nieprzerwanie postępujące morfologia: degeneracja włókien mięśniowych zmiany regeneracyjne postępujące włóknienie naciekanie mięśni przez tkankę tłuszczową brak zapalenia dystrofia mięśniowa Duchennea (1) (postępująca dystrofia mięśniowa//dmd) miopatia niezapalna poważna, postępująca i śmiertelna, rozpoznawana zwykle przed 4 rż wrodzona, związana z chr X, DMD oraz dystrofia mięśniowa Beckera (BMD) występowanie 1/3,500 mężczyzn (podobnie jak CF) gen Duchenne-Becker (jeden z największych znanych ludzkich genów 2x10 6 par zasad) na chr X dystrofia mięśniowa Duchennea (2) chłopcy cierpią z powodu postępującego zaniku mięśni (głównie obręczy miednicy i barku) powodem jest brak dystrofiny (białko cytoszkieletu, związane od strony cytoplazmy z integralnymi białkami błony cytoplazmatycznej; odgrywa rolę w utrzymaniu właściwości mechanicznych oraz giętkość w czasie skurczu I rozkurczu) DMD - brak dystrofiny BMD mniejsze ilość dystrofiny dystrofia mięśniowa Duchennea (3) patologia: postępujący zanik przetrwałe próby naprawy i regeneracji postępujące włóknienie postępujące zmniejszanie się liczby włókien mięśniowych + tkanek fibro-fatty wczesne pojawienie się włóknienia endomysium DMD 33% nowe mutacje 33% mutacja u matki 33% choroba rodzinna (więcej niż jedno pokolenie) dystrofia mięśniowa Duchennea (4) rozpoznanie: podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej w surowicy + biopsja mięśnia (zmiany morfologiczne obserwowane in utero) diagnostyka prenatalna (analiza DNA i/lub podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej nawet do 75% matek nosicielek) dystrofia mięśniowa Duchennea (5) klinika: prawidłowy rozwój do 1 rż w wieku 18 miesięcy 50% pacjentów ma problemy z chodzeniem osłabienie mięśni proksymalnych, rzekomy przerost mięśni pośladków tendencja do przykurczów w czasie krótkotrwałych unieruchomień w wieku 11 lat ponad 90% chorych chłopców przywiązana do wózka w wieku 15 lat, unieruchomieni w łóżku obniżenie inteligencji (20% poważnie) śmierć średnio w wieku 17 lat niewydolność oddechowa i arytmie serca 9

10 dystrofia mięśniowa Beckera łagodniejsze postać DMD późniejszy początek w wieku 12 lat, wszyscy pacjenci jeszcze chodzą ponad 95% żyje powyżej 21 rż 10