Diagnostic evaluation before growth hormone deficiency recognition (exclusion criteria)

Transkrypt

1 Streszczenia / Abstracts Badania wstępne przed diagnozowaniem niedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia) Diagnostic evaluation before growth hormone deficiency recognition (exclusion criteria) Elżbieta Petriczko, Anita Horodnicka-Józwa, Mieczysław Walczak Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego, Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie Adres do korespondencji: Elżbieta Petriczko, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej, ul. Unii Lubelskiej 1, Szczecin, petrela1@wp.pl Słowa kluczowe: niskorosłość u dzieci, niedobór endogennego hormonu wzrostu Key words: short stature, endogenous growth hormone deficiencye Streszczenie/Abstracts W pracy autorzy przedstawiają przyczyny niskorosłości u dzieci ze szczególnym uwzględnieniem przyczyn innych niż hormonalne, w tym zespołów uwarunkowanych genetycznie oraz chorób przewlekłych. Większość spośród nich powinna być wykluczona przed kwalifikacją dziecka do diagnozowania niedoboru hormonu wzrostu. Zwrócono również uwagę na elementy badania podmiotowego i przedmiotowego oraz badania dodatkowe, które pomagają ukierunkować diagnostykę niedoboru wysokości ciała. In this study causes of short stature with the special interest non hormonal reasons, genetic disorders and chronic diseases are presented. Most of this disorders should be excluded before growth hormone promoting treatment consideration. Points of interest in the medical history, physical examination end additional tests of child with short stature are presented. Wysokość ciała niższa niż wysokość średnia nie zawsze jest chorobą. Różnice we wzroście są normalną cechą ludzi i zdrowe niskie dziecko nie powinno być obarczane nieprawidłową diagnozą [1]. Niskorosłość u dzieci uległa jednak w ciągu ostatnich lat znacznej medykalizacji. Według wielu autorów zdrowe niskie dziecko stało się potencjalnym pacjentem, który może korzystać z leczenia promującego wzrastanie [2, 3]. Opublikowano wiele raportów medycznych, które szacują, że około 40% dzieci leczonych rekombinowanym hormonem wzrostu w istocie nie spełnia kryteriów somatotropinowej niedoczynności przysadki [4]. Większość dzieci niskorosłych nie jest dotknięta zaburzeniami hormonalnymi czy zespołami uwarunkowanymi genetycznie. Według analiz publikowanych w piśmie Lancet w roku 2004 przez Dattani i Preece jeśli za niskorosłe uznamy wszystkie dzieci, których wysokość ciała mieści się poniżej -2SD, to tylko u około 14% spośród nich niskorosłość ma podłoże patologiczne. Jeśli próg ten przesuniemy na -3SD, wówczas niskorosłość jest spowodowana przyczyną patologiczną w około 58% przypadków [5]. Sultan i wsp. w roku 2008 dokonali retrospektywnej oceny przyczyn niskorosłości u 214 pacjentów kierowanych w celu diagnostyki przyczyn niskiego wzrostu. Spośród tej grupy największy odsetek stanowiły dzieci, u których rozpoznano konstytucjonalnie wolne tempo wzrostu i rozwoju (KOWR) lub rodzinnie niski wzrost (37,4%). U 46,7% chorych ni- 13

2 Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1 ski wzrost był spowodowany przyczynami innymi niż hormonalne, a tylko u 15,9% potwierdzono istnienie zaburzeń hormonalnych. Niedobór endogennego hormonu wzrostu stwierdzono jedynie u 6,1% chorych, co stanowiło około 38 % wszystkich hormonalnych przyczyn niskiego wzrostu w tej grupie dzieci [6]. Jedno z największych badań populacyjnych dotyczących oceny przyczyn niskorosłości u dzieci opublikowano na podstawie analizy przeprowadzonej w stanie Utah (USA). Lindsay i wsp. ocenili wysokość ciała i tempo wzrastania u niemal 115 tys. amerykańskich dzieci. Wśród 555 dzieci, które zakwalifikowali oni jako niskorosłe (wysokość ciała poniżej 3 centyla i tempo wzrastania poniżej 5 cm rocznie), tylko u 5% rozpoznano zaburzenia hormonalne. Nadmienić jednak należy, że w tej ogromnej grupie znalazły się również dzieci z nierozpoznanym i nieleczonym niedoborem GH i zespołem Turnera (48% spośród wszystkich dzieci z zespołem Turnera i niedoborem GH w tej grupie). Mimo zatem, iż rodzice często podejrzewają, że niskorosłość ich dziecka ma podłoże endokrynne, to przyczyny te według badania w Utah w 95% nie są pochodzenia hormonalnego [7]. Zanim więc rozpoczniemy diagnostykę hormonalnych przyczyn niskorosłości, w szczególności zaś zaburzeń wydzielania i funkcji hormonu wzrostu, powinniśmy przeprowadzić szczegółową ocenę wykluczającą inne, zwykle częstsze przyczyny niedoboru wysokości ciała. Z drugiej zaś strony w szeregu schorzeń przewlekłych i niektórych zespołach genetycznie uwarunkowanych, mimo iż niskorosłość nie jest wywołana nieprawidłowym wydzielaniem GH podejmowane są próby zastosowania terapii rekombinowanym GH, w celu poprawy prognozy wzrostu ostatecznego. Zatem nie stanowią już one bezwzględnego przeciwwskazania do terapii hormonem wzrostu. Najczęstsze przyczyny niskiego wzrostu u dzieci przedstawiono w tabeli I. Tabela I. Przyczyny niskorosłości Table I. Reasons of short stature 1. Warianty fizjologii konstytucjonalnie wolne tempo wzrostu i rozwoju rodzinnie niski wzrost 2. Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania 14 z cechami dysmorfii bez cech dysmorfii 3. Choroby przewlekłe choroby układu sercowo-naczyniowego, np. wrodzone sinicze wady serca choroby nerek, np. przewlekła niewydolność nerek, tubulopatie nerkowe choroby układu oddechowego, np.: astma oskrzelowa o ciężkim przebiegu, mukowiscydoza choroby przewodu pokarmowego, np. choroba trzewna, choroba Leśniowskiego- Crohna choroby OUN, np. guzy mózgu stany deprywacji emocjonalnej, choroba sieroca, zaburzenia odżywiania o typie jadłowstrętu psychicznego 4. Schorzenia hormonalne niedoczynność tarczycy a) pierwszorzędowa: wrodzona niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, z. Pendreda, b) rugorzędowa: niedobór TSH, c) trzeciorzędowa: niedobór TRH, d) inne: nowotwory i ich leczenie; jatrogenna, np. po leczeniu radiomodem. zespół Cushinga niedostatecznie substytuowany wrodzony przerost nadnerczy przewlekła terapia glikokortykosterydami niedoczynność kory nadnerczy: a) mutacja genu DAX1, b) Choroba Addisona,

3 Streszczenia / Abstracts 5. Zaburzenia chromosomalne i zespoły genetyczne źle kontrolowana cukrzyca typu 1 przewlekła hypernatremia: a) źle kontrolowana moczówka prosta niedobór GH : a) całkowity lub częściowy niedobór GH, b) zaburzenia neurosekrecji GH, c) wielohormonalna niedoczynność przysadki, d) niedobór GHRH. zespół Downa zespół Turnera zespół Noonan zespół Silver-Russell dysplazje szkieletowe: achondroplazja, hipochondroplazja Zespół Seckela Zespół Prader-Willi Leri-Weill dyschodrosteoza Zespół Larona- mutacje genu receptora GH Inne rzadsze, np: progeria, mukopolisacharydozy, leprechaunizm (mutacje genu receptora insulinowego) Mutacje genu SHOX Mutacje genu IGF-1 Mutacje genu IGF1R Mutacje genu PROP1 Mutacje genu GHRH Mutacje genu GH Niektóre zostaną omówione szerzej. Należy do nich niski wzrost spowodowany przyczynami niezależnymi od układu dokrewnego: 1. Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania (KOWR) nie jest chorobą, a wariantem prawidłowego wzrastania. Stanowi on przejściową formę niedoboru wzrostu i dotyczy 0,6 2% populacji dziecięcej, głównie chłopców. Według cytowanych już badań Sultana i wsp. KOWR jest najczęstszą przyczyną niskorosłości stwierdzanej u chłopców (22,1%) [6]. Cechują się oni dłuższym okresem wzrastania, niższym tempem wzrostu podczas skoku pokwitaniowego, opóźnieniem pojawiania się cech płciowych, korelującym z opóźnieniem dojrzałości kostnej. Ten typ wzrastania i dojrzewania jest na ogół uwarunkowany rodzinnie. 2. Rodzinnie niski wzrost to najczęstsza przyczyna niskorosłości wśród dziewczynek. Wśród chłopców to rozpoznanie jest przyczyną niskorosłości w 27% przypadków. Zarówno jednak z powodu niskorosłości powodowanej KOWR, jak i rodzinnie niskim wzrostem w poradniach specjalistycznych częściej konsultowani są chłopcy niż dziewczynki [6]. 3. Wcześniactwo i wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrastania około 30% dzieci z tej grupy nie wykazuje doganiania wzrastania. Konieczna jest stała ocena auksologiczna tych pacjentów, szczególnie po trzecim roku życia i ewentualna późniejsza decyzja o zastosowaniu rhgh do poprawy wzrostu ostatecznego dzieci. Jest to bardzo heterogenna grupa. Wśród dzieci urodzonych z IUGR znajdą się pacjenci z zespołem Silver-Russell, w którym znacznej niskorosłości towarzyszą cechy dysmorfii. Zespół ten jest stosunkowo często występującym zespołem wad rozwojowych, którym towarzyszą upośledzenie wzrastania wewnątrzmacicznego i pourodzeniowego oraz cechy dysmorfii i asymetria ciała. Występuje sporadycznie, a jego częstość jest oszacowana na 1: 3000 do 1: Kryteria obligatoryjne do jego rozpoznania to IUGR (urodzeniowa masa i/lub długość ciała <2 SDS). Do kryteriów dodatkowych (3 spośród 5) należą: względne wielkogłowie, wystające guzy czołowe, pourodzeniowe zahamowanie wzrastania, asymetria ciała, trudności w żywieniu. Ostatnio zidentyfikowano zaburzenia metylacji regionu ICR1 (imprinting centre region 1) w obrębie chromosomu 11p15 (gdzie m.in. znajdują się geny regulujące syntezę białka IGF- II). Epimutacja 11p15 ICR1, powodująca zaburzenie funkcji IGF-II w okresie płodowym, najprawdopodobniej stanowi istotną i specyficzną przyczynę zespołu Russell- Silver [8]. Nadmienić 15

4 Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1 należy, iż w USA oraz w wielu krajach europejskich zespół Silver-Russell stanowi wskazanie do zastosowania leczenia hormonem wzrostu. Wśród innych przyczyn IUGR wymienia się również niekorzystny wpływ na dziecko stosowanych przez matkę leków, używek, przebytych przez nią zakażeń. 4. Zespoły skojarzone z niskim wzrostem: Zespół Noonan jest genetycznie uwarunkowaną chorobą, dziedziczoną autosomalnie dominująco. Częstość tego zespołu ocenia się na 1:1000 do 1:2500 żywych urodzeń, co stanowi, iż jest on jedną z najczęstszych chorób genetycznych. Do charakterystycznych cech zespołu należą: niski wzrost, wady rozwojowe twarzoczaszki i serca, nieprawidłowości hematologiczne, wnętrostwo i upośledzenie umysłowe. U podłoża zespołu Noonan leżą mutacje w genach PTPN11 (zespół Noonan typu 1, locus 12q24.1), KRAS (zespół Noonan typu 3, locus 12 p12.1) oraz SOS1 (zespół Noonan typu 4, locus 2 p22-p21). Produkty tych genów biorą udział w szlaku sygnałowym RAS/MAPK. Mutacje identyfikowane w powyższych genach powodują nadmierną aktywność ich białkowych produktów. Według badaczy japońskich najczęstszym objawem, który sugeruje zespół Noonan, jest niskorosłość lub obecność wady serca [9]. Z przeprowadzonych przez nich badań wynika, że gdy podejrzewano NS z powodu niskorosłości, największą grupę stanowili chłopcy. Jeśli powodem sugerowania zespołu Noonan była natomiast obecność wady serca, NS rozpoznawano równie często u chłopców jak i u dziewcząt. Niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim występuje rzadko w około 30% przypadków. Pomimo że patomechanizm niskorosłości w zespole Noonan wciąż nie jest do końca poznany, podejmowane są liczne próby kliniczne stosowania terapii rhgh. Limal i wsp. opisali korzystne efekty leczenia rhgh w grupie 35 pacjentów z zespołem Noonan i niedoborem wysokości ciała. Badanie chorych charakteryzowały prawidłowe wartości GH w testach stymulacyjnych, niskie stężenia IGF-1, które ulegały normalizacji w trakcie leczenia GH, i prawidłowe stężeniami IGF-BP-3. Autorzy wysunęli hipotezę oporności na GH, związanej z późnymi zaburzeniami przekazu sygnału postreceptorowego w zespole Noonan [10]. Najnowsze badania, opublikowane w bieżącym roku przez Bindera potwierdzają, że fosfataza tyrozynowa SHP2, kodowana przez PTPN11, odpowiada za regulację szlaku sygnałowego hormonu wzrostu. Dzieci z zespołem Noonan, będące nosicielami mutacji PTN11, prezentują obniżone stężenia IGF-1 i IGFBP-3. Niestety, również w tej publikacji zamieszczono informację, że niewielka podgrupa pacjentów z zespołem Noonan lub zespołami Noonan- like może być bardziej narażona na rozwój choroby nowotworowej, co miałoby istotne znaczenie przy kwalifikacji dzieci do leczenia rhgh [11]. Zespół Turnera to zespół wad wrodzonych uwarunkowany genetycznie, który jest spowodowany całkowitym lub częściowym brakiem jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach organizmu lub w pewnej ich części. Występuje z częstością u jednej na 2500 urodzonych dziewczynek. Najważniejsze cechy występujące u osób z zespołem Turnera to: niskorosłość, hipogonadyzm hipergonadotropowy, zespół charakterystycznych cech dymorficznych. W krajach zachodnich zespół Turnera jest najczęstszą, po konstytucyjnie niskim wzroście i rodzinnie niskim wzroście, przyczyną niskorosłości u dziewczynek [12]. Średni ostateczny wzrost osiągany przez nieleczone pacjentki z zespołem Turnera wynosi 143 cm. W dzieciństwie obserwuje się wolniejsze tempo wzrastania, nie występuje typowy skok pokwitaniowy. Pacjentki obciążone zespołem cechują również zaburzone proporcje ciała: krępa budowa ciała, krótka szyja, skrócenie kończyn dolnych w stosunku do długości tułowia. Badaniem niezbędnym do wykluczenia zespołu Turnera jest wykonanie kariotypu u każdej niskorosłej dziewczynki. Rozpoznanie zespołu Turnera w wielu krajach, jak również w Polsce stanowi wskazanie do rozpoczęcia terapii rhgh. Zespół Laurence a-moona i zespół Biedla-Bardeta oba schorzenia są dziedziczone w sposób autosomalnie recesywny. W zespole Laurence a-moona prócz niskorosłości występuje opóźnienie rozwoju intelektualnego, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki oraz opóźnienie dojrzewania płciowego. W zespole Biedla- Bardeta niskorosłości towarzyszy opóźnienie rozwoju intelektualnego, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, otyłość i nadliczbowość palców. Soliman i wsp. w roku 1996 opisali pięć pacjentów z zespołem Biedla-Bardeta. U trojga spośród nich stwierdzili znacznego stopnia niedobór wzrostu, nieprawidłowe wyrzuty GH w testach stymulacyjnych i zespół pustego siodła w obrazowaniu CUN. U wszystkich badanych występowała znacznego stopnia otyłość i hipogonadyzm hipogonadotropowy [13]. 16

5 Streszczenia / Abstracts Zespół Downa to aberracja chromosomowa, charakteryzująca się obecnością dodatkowego chromosomu 21 albo jego części, np. na skutek translokacji chromosomowej. Objawy kliniczne zależą od ilości dodatkowego materiału genetycznego chromosomu 21. Niedobór wysokości ciała jest cechą stałą zespołu. Od wielu lat podejmowane są próby kliniczne zmierzające do poprawy wzrastania w tym schorzeniu poprzez zastosowanie terapii GH. Obecnie opublikowano już analizy dotyczące odległych skutków leczenia z użyciem rhgh. Pallotti i wsp. ocenili parametry gospodarki węglowodanowej, wybrane parametry hematologiczne oraz czynność tarczycy u pacjentów z zespołem Downa leczonych w przeszłości rhgh po 10 do 15 latach od zakończenia terapii. Leczenie hormonem wzrostu pozwoliło na poprawę wzrostu ostatecznego u chłopców o średnio 5,6 cm, a u dziewcząt 7,35 cm. Autorzy nie stwierdzili negatywnego wpływu przebytego leczenia na badane parametry [14]. Dysplazje szkieletowe obejmują grupę ponad stu typów chorób dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący. Najczęstszą spośród nich jest achondroplazja. Schorzenie to występuje z częstością 1/ / żywo urodzonych noworodków. Do głównych objawów klinicznych achondroplazji należą: niskorosłość (średni wzrost osoby dorosłej wynosi około 120 cm), skrócenie kończyn, nadmierna lordoza lędźwiowa i wielkogłowie z wydatnym czołem. W okresie niemowlęcym często stwierdza się hipotonię, a także zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, będącego wynikiem ucisku na pień mózgu lub zwężenia dróg oddechowych. Do najczęstszych powikłań wieku dorosłego należą otyłość oraz objawy z ucisku rdzenia kręgowego lub nerwów rdzeniowych, wynikające ze zwężenia kanału kręgowego Rozwój intelektualny pacjentów jest zwykle prawidłowy. W ponad 80% przypadków wywiad rodzinny jest ujemny, a chorobę powoduje mutacja de novo dotycząca chromosomu 4, odziedziczonego od ojca. Opisuje się związek pomiędzy częstszym występowaniem achondroplazji a zaawansowanym wiekiem ojca. Achondroplazja jest wywołana mutacją w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3, 4p16), który koduje białko o tej samej nazwie. Osoby chore są heterozygotycznymi nosicielami mutacji. Homozygotyczność to niskorosłość letalna. Prawdopodobieństwo jej wystąpienia u potomstwa dwóch osób chorych wynosi 25%. Białko FGFR3 jest receptorem kinazy tyrozynowej, który wiąże białka czynników wzrostu fibroblastów. W warunkach prawidłowych związanie liganda aktywuje receptor, inicjując kaskady sygnałowe, istotne dla wzrostu i różnicowania komórek. Mutacja odpowiedzialna za wystąpienie achondroplazji skutkuje konstytutywną aktywacją receptora FGFR3. Szereg innych mutacji w genie FGFR3 powoduje wystąpienie dysplazji szkieletowych, przy czym im większa konstytutywna aktywacja receptora, tym większe nasilenie objawów choroby. Rozpoznanie kliniczne ustalane jest na podstawie charakterystycznych cech klinicznych i objawów radiologicznych. Dostępna jest też diagnostyka molekularna. W terapii chorych z achondroplazją stosuje się chirurgiczną korekcję występujących w przebiegu choroby powikłań, np. zwężenia kanału kręgowego. Podejmuje się również próby ortopedycznego wydłużania kończyn. Podejmowane są również liczne próby kliniczne stymulacji wzrostu poprzez zastosowanie rekombinowanego hormonu wzrostu. W przypadku części pacjentów, którzy otrzymywali rhgh, obserwowano poprawę wzrastania, jednak opisano również powikłanie pod postacią zwichnięcia atlasowo-potylicznego. Leczenie rhgh u pacjentów z achondroplazją zastosowali z dobrym skutkiem badacze japońscy. Tanaka i wsp. ocenili efekty leczenia rhgh u 42 osób, obserwując poprawę tempa wzrastania w pierwszym roku leczenia do 6,5 +/- 1,8 cm/rok i 4,6 +/- 1,6 cm/rok w drugim roku leczenia. Tempo wzrastania przed zastosowaniem GH wynosiło 3,9 +/- 1,0 cm/rok [15]. Podobne obserwacje dotyczące czterech lat stosowania rhgh u w grupie 35 dzieci z achondroplazją w okresie przedpokwitaniowym opublikowali w roku 2005 autorzy szwedzcy. Według ich obserwacji tempo wzrastania wzrosło z 4,5/4,6 cm/rok przed rozpoczęciem leczenia o 1,9/3.6 cm/rok w pierwszym roku leczenia i 0,5/1,5 cm/rok w drugim roku leczenia rhgh [16]. 5. Choroby przewlekłe: Choroba trzewna (znana również jako enteropatia glutenowa, sprue trzewna albo nietolerancja glutenu) jest chorobą jelita cienkiego, spowodowaną złożoną odpowiedzią immunologiczną wywołaną glutenem. Gluten jest białkiem znajdującym się w pszenicy oraz innych ziarnach zbóż, takich jak żyto, owies i jęczmień. Nieprawidłowa reakcja immunologiczna wywoływana jest nadmierną odpowiedzią immunologiczną na grupę białek zbożowych zwanych prolamina- 17

6 Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1 mi, a dokładniej na pochodzące z nich frakcje: gliadynę (w pszenicy), sekalinę (w jęczmieniu), hordeinę (w życie). Patogeneza choroby trzewnej jest niejednoznaczna. Choroba może wystąpić w każdym wieku. Szacuje się, że nietolerancja glutenu występuje u 1% populacji. Najczęściej rozwija się w wczesnym dzieciństwie i po 50 roku życia. Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn (2:1). Występowanie choroby u krewnego pierwszego stopnia zwiększa ryzyko choroby. O rozwoju celiakii decyduje kilka czynników: genetyczny, metaboliczny, immunologiczny, środowiskowy i prawdopodobnie infekcyjny. Celiakia występuje zwykle u osób z antygenami zgodności tkankowej HLA-DQ2 i HLA-DQ8. Jednakże u 5 10% osób z potwierdzoną chorobą antygeny te nie występują, choć wiąże się to z występowaniem nietypowego przebiegu choroby. Choroba trzewna może mieć kilka postaci. Postać klasyczna (inne nazwy: jawna, pełnoobjawowa, aktywna) występuje u ok. 30% przypadków. Charakterystyczne objawy to: bóle brzucha, wzdęcia, biegunki tłuszczowe lub wodniste, objawy niedoborowe składników pokarmowych (m.in. anemia), spadek masy ciała, zmiany w zachowaniu (m.in. depresja) i zaburzenia rozwoju u dzieci (m.in. niskorosłość i opóźnienie dojrzewania płciowego) [17]. W leczeniu stosuje się dietę bezglutenową, która polega na całkowitej i nieprzerwanej eliminacji z pożywienia pszenicy, żyta, jęczmienia i owsa. Nawet minimalne ilości glutenu (10 mg w przeliczeniu na gliadynę) w spożywanych pokarmach mogą wywołać nawrót dolegliwości. Ze względu na częstość występowania w populacji choroba trzewna powinna być zatem wykluczona w przypadku każdego dziecka niskorosłego. Stosowanie diety bezglutenowej przez co najmniej 12 miesięcy zazwyczaj skutkuje doganianiem wzrastania. Autorzy włoscy w obszernym doniesieniu opublikowanym w bieżącym roku zwracają uwagę, że o ile u młodszych dzieci choroba trzewna manifestuje się głównie pod postacią objawów zespołu złego wchłaniania, o tyle u dzieci starszych częstsze są manifestacje spoza przewodu pokarmowego, w tym zaburzenia wzrastania [17]. Ci sami badacze podkreślają, że patogeneza niskorosłości w przebiegu choroby trzewnej nie jest do końca jasna. Niewątpliwy jest wpływ niedożywienia białkowo-kalorycznego, jednakże widzą oni również możliwość zaburzeń działania osi GH/IGF-1, a nawet postulują rolę zaburzonego metabolizmu ghreliny. Bardzo cenne jest także ich końcowe spostrzeżenie, dotyczące dzieci dotkniętych chorobą trzewną, które mimo prawidłowo stosowanej diety i serokonwersji w zakresie markerów immunologicznych schorzenia nie prezentują przyspieszenia wzrastania. Według badaczy włoskich u części spośród tych pacjentów należy rozważyć leczenie rhgh. W roku 2006 inna grupa włoskich badaczy określiła częstość występowania choroby trzewnej i niedoboru endogennego hormonu wzrostu wśród grupy 7066 dzieci kierowanych do ośrodków specjalistycznych z powodu niskorosłości [18]. Spośród tej grupy niedobór endogennego GH zdiagnozowali oni u 650 (9,2%) pacjentów, a chorobę trzewną u 44 (0,63%) chorych. Na uwagę zasługuje jednak fakt, że u 16 (0,23%) dzieci, które po stosowaniu diety bezglutenowej przez 12 miesięcy nie zademonstrowały doganiania wzrastania, opisali oni współwystępowanie choroby trzewnej i niedoboru endogennego GH. Chorzy ci byli następnie leczeni hormonem wzrostu z bardzo dobrym efektem, co badacze opisali w kolejnej publikacji w roku 2007 [19]. Mukowiscydoza upośledzenie wzrastania w mukowiscydozie ma złożoną patogenezę. Przewlekła choroba płuc zaburza prawidłowe utlenowanie tkanek obwodowych i sprzyja nawracającym zakażeniom o ciężkim przebiegu. Zajęcie przewodu pokarmowego zmniejsza dostępność składników odżywczych i w następstwie powoduje stan przewlekłego niedożywienia białkowoenergetycznego. U części pacjentów dołącza się wewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, co staje się przyczyną zaburzonej tolerancji węglowodanów. Zwolnienie tempa wzrastania obserwuje się już w pierwszym roku życia. Switzer i wsp. opublikowali doniesienie dotyczące poziomów IGF-1 u chorych z mukowiscydozą [20]. Stwierdzili oni dodatnią korelację pomiędzy stężeniami IGF-1 a wysokością ciała, masą ciała, a także tempem wzrastania pacjentów dotkniętych schorzeniem. U części z analizowanych chorych wprowadzono terapię rhgh. Powyższy związek dotyczył zarówno pacjentów leczonych, jak i nieleczonych hormonem wzrostu. Autorzy postulują, iż normalizacja poziomów IGF-1 mogłaby poprawić tempo wzrastania chorych z mukowiscydozą. Astma oskrzelowa to niedobór wysokości ciała spowodowany astmą oskrzelową o ciężkim przebiegu dotyczy około 8% dzieci [21]. Przyczyną upośledzonego wzrastania są zarówno stany przewlekłego niedotlenienia tkanek, jak również skutki uboczne sterydoterapii systemowej i 18

7 Streszczenia / Abstracts wziewnej[22, 23]. Autorzy brytyjscy zwracają uwagę, że osobnicza wrażliwość na sterydoterapię wziewną może być bardzo różna i możliwe jest zahamowanie wzrastania nawet powodowane niewielkimi dawkami sterydów podawanych przewlekle drogą inhalacyjną (200 microg/d) [23]. Krzywica hipofosfatemiczna to genetycznie uwarunkowane schorzenie sprzężone z chromosomem X. Istotą zaburzenia jest nieprawidłowa resorpcja fosforanów i niedostateczna aktywacja 1-α hydroksylazy, która prowadzi do wadliwej czynności osteoblastów. Chorzy dotknięci zaburzeniem cechują się niskorosłością i zaburzeniami proporcji ciała [24]. Według doniesień m.in. autorów niemieckich stosowanie rekombinowanego hormonu wzrostu w połączeniu z konwencjonalną terapią poprawia wzrost końcowy pacjentów. Zwracają oni jednakże uwagę na to, że stosowanie rhgh u dzieci przed okresem dojrzewania w tym wskazaniu może powodować szybki i nieproporcjonalny wzrost tułowia, co pogłębia już istniejące zaburzenie proporcji ciała [25]. Tabela II przedstawia proponowany przez autorów schemat badania podmiotowego i przedmiotowego ze szczególnym uwzględnieniem danych pozwalających ukierunkować diagnostykę w celu ustalenia przyczyny niskorosłości. Pomocne badania diagnostyczne zawarto w tabeli III. Tabela II. Dane z badania podmiotowego i przedmiotowego istotne podczas oceny dziecka niskorosłego Table II. Points of interest in the medical history and physical examination of child with short stature Cecha oceniana Urodzeniowa masa i długość ciała, obwód głowy, wiek ciążowy Przebieg ciąży (ze szczególnym uwzględnieniem: wewnątrzmacicznego zwolnienia wzrastania, zakażeń, chorób przewlekłych u matki, stosowania używek: nikotyny, kofeiny, alkoholu, leków) i porodu (poród kleszczowy, niedotlenienie okołoporodowe, nasilona i przedłużająca się żółtaczka) Dane dotyczące dotychczasowego wzrastania dziecka (co najmniej 6 miesięczny okres obserwacji) Wiek, w którym pojawiły się pierwsze objawy pokwitania Przebyte choroby, zabiegi operacyjne, leki przyjmowane przewlekle (np. glikokortykosterydy wziewne) Wywiad chorobowy dotyczący innych układów, np. objawy chorób przewlekłych serca, układu oddechowego, przewodu pokarmowego (bole brzucha, biegunki, zaparcia), nerek, układu dokrewnego i centralnego układu nerwowego (bóle głowy, zaburzenia widzenia, wymioty, nudności) Stan odżywienia (jeśli stan odżywienia jest niezadawalający niedobór masy ciała jest zazwyczaj większy niż niedobór wysokości ciała) Pokrewieństwo wśród bliskich krewnych Interpretacja Wywiad osobniczy i rodzinny konieczna ocena z użyciem odpowiednich tabel i siatek wzrostowych, w tym przeznaczonych dla dzieci urodzonych przedwcześnie wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania, około 15% dzieci urodzonych z IUGR nie prezentuje catch up growth w ciągu pierwszych trzech lat życia. Zespoły intoksykacji wewnątrzłonowych, zakażenia przebyte przez matkę w czasie ciąży negatywnie wpływają na rozwój płodu. Dysfunkcja przysadki może być następstwem urazu okołoporodowego krzywa wzrastania dziecka jest niezbędnym narzędziem pozwalającym rozpoznać patologiczne przyczyny zaburzeń wzrastania wczesny, prawidłowy lub opóźniony początek pokwitania przyczyny organiczne lub/i jatrogenne przyczyny organiczne (np. choroba trzewna). Objawy ze strony OUN sugerujące obecność guza wewnątrzczaszkowego. Schorzenia prowadzące do niedoborów białkowo-energetycznych: niedokrwistość, zaburzenia wchłaniania, przewlekłe choroby wątroby, nerek w przypadku niedostatecznego stanu odżywienia konieczna ocena sposobu odżywiania. U młodszych dzieci konieczne zwrócenie uwagi na możliwość deprywacji emocjonalnej, u nastolatków na objawy jadłowstrętu psychicznego wzrastające prawdopodobieństwo urodzenia osób będących homozygotami w zakresie schorzeń genetycznie uwarunkowanych 19

8 Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1 Wzrost rodziców (preferowany pomiar wykonany przez lekarza niż relacja rodziców) Ogólne wrażenie dotyczące rodziców Przebieg dojrzewania u matki (wiek menarche) Wywiad dotyczący przebiegu pokwitania rodziców, szczególnie ojca Wywiad rodzinny ze szczególnym uwzględnieniem autoimmunologicznych schorzeń tarczycy, zaburzeń wzrastania, dysplazji kostnych, innych zaburzeń endokrynnych Opóźnienie rozwoju intelektualnego Wywiad dotyczący środowiska i funkcjonowania psychospołecznego dziecka: dojrzałość szkolna, kontakty społeczne, nastrój, zachowanie podczas rozmowy, wywiad dotyczący aktywności fizycznej, relacje z opiekunami Długość lub wysokość ciała, masa ciała, obwód głowy, rozstaw ramion, długość przedramion Niedowaga Nadwaga, otyłość (dzieci z nadwagą i otyłością hiperalimentacyjną są zazwyczaj wysokie w stosunku do rówieśników z tej samej grupy wiekowej) Cechy dysmorficzne Wydatne guzy czołowe, niedorozwój części środkowej twarzoczaszki Zmieniony owal twarzy ( księżyc w pełni ) plethora Badanie migdałków podniebiennych Wielkość gruczołu tarczowego Bradykardia, nieprawidłowe, wolne reakcje przy badaniu odruchów ścięgnistych Nadciśnienie tętnicze Powiększenie obwodu brzucha Powiększenie wątroby, śledziony Stopień zaawansowania pokwitania Mikropenis 20 Badanie przedmiotowe niezbędny do obliczenia przewidywanego wzrostu docelowego: wzrost docelowy dziewczynki = [wzrost matki w cm + (wzrost ojca w cm - 13)]/2 wzrost docelowy człopca = [(wzrost matki w cm + 13) + wzrost ojca w cm)]/2 cechy dysmorficzne, proporcje ciała prawdopodobieństwo konstytucjonalnie opóźnionego pokwitania konstytucjonalnie wolne tempo wzrostu i rozwoju ocena prawdopodobieństwa podłoża genetycznego zaburzeń obserwowanych u dziecka zespoły genetycznie uwarunkowane, zespoły chromosomalne, wrodzone błędy metaboliczne możliwość rozpoznania objawów sugerujących zaniedbywanie dziecka, stanów depresyjnych, zaburzeń łaknienia (jadłowstręt, bulimia), deprywacji emocjonalnej wysokość ciała, masa ciała BMI, obwód głowy w odniesieniu do referencyjnych wartości w tabelach lub siatkach centylowych. Zaburzenia proporcji ciała sugerujące dysplazję szkieletową. Mały rozstaw ramion i skrócona długość przedramion sugerująca SHOX przewlekłe schorzenia przewodu pokarmowego, niedoczynność nadnerczy, choroby metaboliczne, IUGR niedoczynność tarczycy, zespół Cushinga, niedobór GH zespoły genetyczne skojarzone z niskorosłością niedobór GH, oporność na GH niedobór IGF-1 zespół Cushinga przerost migdałków podniebiennych i migdałka gardłowego powiększony/prawidłowy w zapaleniu autoimmunologicznym tarczycy niedoczynność tarczycy przewlekła choroba nerek, zespół Cushinga choroba trzewna wrodzone choroby metaboliczne, przewlekłe choroby wątroby wczesne, prawidłowe lub opóźnione dojrzewanie hipogonadyzm, niedoczynność przysadki

9 Streszczenia / Abstracts Wnętrostwo Wirylizacja Obniżone napięcie mięśniowe, zaniki mięśniowe Badanie dna oka, ostrości widzenia, pola widzenia hipogonadyzm zespół Cushinga choroby mięśni patologie OUN Tabela III. Badania dodatkowe przydatne w diagnostyce niskorosłości Table III. Additional tests useful in short stature diagnostics Badania laboratoryjne Morfologia krwi obwodowej z rozmazem OB Poziom białka całkowitego, albumin, żelaza Próba potowa IgA całk., IgAEmA TSH, FT4, FT3 IGF1, IGFBP3 Badanie kariotypu Ocena wieku szkieletowego USG nerek i serca Badanie dna oka, ostrości widzenia, pola widzenia NMR przysadki i mózgowia wykluczenie schorzeń hematologicznych, w tym niedokrwistości choroby zapalne przewodu pokarmowego, przewlekłe stany zapalne przewlekle niedożywienie białkowo-energetyczne, niezależnie od przyczyny badanie przesiewowe w kierunku mukowiscydozy choroba trzewna wykluczenie niedoczynności tarczycy podejrzenie niedoboru GH lub niedoboru IGF1 diagnostyka zaburzeń chromosomalnych, przede wszystkim zespołu Turnera opóźniony w KOWR, niedoczynności tarczycy, zespołach złego wchłaniania, niedoborze GH wykluczenie wad skojarzonych z zespołem Turnera, Noonan i in. patologie OUN ocena morfologii przysadki mózgowej, inne patologie OUN Podsumowując, autorzy pragną zwrócić uwagę na to, że coraz większa dostępność leczenia hormonem wzrostu pozwala kwalifikować do leczenia, oprócz pacjentów z niedoborem endogennego GH, zespołem Turnera, przewlekłą niewydolnością nerek i zespołem Willi-Prader, również dzieci, u których niskorosłość ma inne podłoże. Według Hilken w Wielkiej Brytanii terapia hormonem wzrostu jest stosowana w 78% zgodnie z ustalonymi wskazaniami, a w 22% w schorzeniach spoza listy wskazań [26]. Zatem coraz częściej mamy do czynienia z sytuacją, iż schorzenie traktowane do niedawna jako kryterium wykluczenia, obecnie staje się indywidualizowanym wskazaniem do stosowania terapii rhgh. Piśmiennictwo/references [1] Gardner D., Shoback D.: Greenspan s Basic & Clinical Endocrinology. The McGraw-Hill Companies, [2] Voss L.: Is short stature a problem? The psychological view. Eur. J. Endocrinol., 2006:155, [3] Wit J., Clayton P., Rogol A. et al.: Idiopathic short stature: Definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Hormone and IGF Research, 2008:18, [4] KIGS International Board/Pharmacia Corporation. Pharmacia International Growth Database, Report No 18. Biannual Report, Stockholm, March [5] Dattani M., Preece M.: Growth hormone deficiency and related disorders: insights into causation, diagnosis, and treatment. The Lancet, 2004:363, [6] Sultan M., Afzal M., Qureshi SM. et al.: Etiology of short stature in children. J. Coll. Physicians. Surg. Pak., 2008:8, [7] Lindsay R., Feldkamp M., Harris D. et al.: Utah Growth Study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency. J. Pediatr., 1994:125,

10 Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1 [8] Netchine I., Rossignol S., Dufourg M.N. et al.: 11p15 imprinting center region 1 loss of methylation is a common and specific cause of typical Russell-Silver syndrome: clinical scoring system and epigenetic-phenotypic correlations. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007: 8, [9] Yoshida R., Hasegawa T., Hasegawa Y. et al.: Protein-Tyrosine Phosphatase, Nonreceptor Type 11 Mutation Analysis and Clinical Assessment in 45 Patients with Noonan Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, [10] Limal J-M., Parfait B., Cabrol S., et al.: Noonan Syndrome: Relationships between Genotype, Growth, and Growth Factors. J Clin Endocrinol Metab., 2006: (91), [11] Binder G.: Noonan syndrome, the Ras-MAPK signaling pathway and short stature. Horm. Res., 2009:71, [12] Sybert V.P., McCauley E.: Medical Progress: Turner s Syndrome. NEJM., 2004:351, [13] Soliman A.T., Rajab A., AlSalmi I. et al.: Empty sellae, impaired testosterone secretion, and defective hypothalamic-pituitary growth and gonadal axes in children with Bardet-Biedl syndrome. Metabolism., 1996:10, [14] Pallotti S., Giuliano S., Giambi C.: Growth disorders in Down s syndrome: growth hormone treatment. Minerva Endocrinol., 2002:2, [15] Tanaka H., Kubo T., Yamate T. et al.: Effect of growth hormone therapy in children with achondroplasia: growth pat tern, hypothalamic-pituitary function, and genotype. Eur. J. Endocrinol., 1998:138, [16] Hertel N.T., Eklöf O., Ivarsson S. et al.: Growth hormone treatment in 35 prepubertal children with achondroplasia: a five-year doseresponse trial. Acta Paediatr., 2005:94, [17] Cristina M., Sara P., Kamilia L. et al.: Short stature in children with coeliac disease. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2009:4, [18] Giovenale D., Meazza C., Cardinale G.M. et al.: The prevalence of growth hormone deficiency and celiac disease in short children. Clin. Med. Res., 2006:3, [19] Giovenale D., Meazza C., Cardinale G.M. et al.: Growth hormone treatment in prepubertal children with celiac disease and growth hormone deficiency. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2007:45, [20] Switzer M., Rice J., Rice M. et al.: Insulin-like growth factor-i levels predict weight, height and protein catabolism in children and adolescents with cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009:22, [21] Sant Anna C.A., Solé D., Naspitz C.K.: Short stature in children with respiratory allergy. Pediatr. Allergy. Immunol., 1996:4, [22] Covar R.A., Leung D.Y., McCormick D. et al.: Risk factors associated with glucocorticoid- induced adverse effects in children with severe asthma. J. Allergy. Clin. Immunol., 2000:4, [23] Shenoy S.D., Swift P.G., Cody D.: Growth impairment and adrenal suppression on low-dose inhaled beclomethasone. J. Paediatr. Child. Health., 2006:3, [24] Hilczer M., Lewiński A.: Wskazania do leczenia hormonem wzrostu u dzieci i dorosłych. Prz. Pediat., 2004:34, [25] Haffner D., Nissel R., Wühl E. et al.: Effects of Growth Hormone Treatment on Body Proportions and Final Height Among Small Children With X-Linked Hypophosphatemic Rickets. Pediatrics, 2004:6, [26] Hilken J.: UK audit of childhood growth hormone prescription,1998. Arch. Dis. Child., 2001:84,