* Publikacja X z cyklu Poszukiwanie nowych ehemoterapeutyków przeciwgruźliczych". ROCZNIKI CHEMII 27, 47 (1953)

Transkrypt

1 ROCZIKI CEMII 27, 47 (1953) BADAIA AD KWASAMI YDROKSAMOWYMI. III * OWE POCODE I AALOGI KWASU SALICYLOYDROKSAMOWEGO adeusz URBAŃSKI, Stanisław MALIOWSKI; Lech ZAKRZEWSKI i anna PIOROWSKA Opisano nowe pochodne kwasu salicylohydroksamowego, jak pochodną metylową, dwumetylową, metoksylową, nowe kwasy hydi-oksynaftohydroksamowe oraz kwas 8-hydroksychinolino-7-hydroksamowy w celu zbadania ich działania przeciwgruźliczego. OnucaO OBbie nporrebofltse cajikąmirkflpokcamoboii KKCJIOŁ>I : flmejiobyjo MeOKCMJioByio. IIojiy^eBi akxe: W 8-OKCMXMOJIMO-7-rMflPOKCaMOBa5I KMCJIOŁI. Bee 3M KCJIOŁI nojiynebi flji KccjieflOBan MX npomboy6epkyjie3oro A few new derivatives of salieylhydroxamic acid, i. e. methyl-, dimethyl- and methoxy- derivatives and also hydroxy-naphtohydroxamic and 8-hydroxy-quinoIine-7-hydroxamic acids have been prepared, in order to investigate their anti-tuberculous activities. W dalszym ciągu poszukiwania substancji przeciwgruźliczych, zbliżonych do kwasu salicylohydroksamowego 1 ' 2 ', przyrządziliśmy szereg nowych związków zawierających grupę hydroksamową i fenolową w pozycji orto względem siebie. Znaną jest rzeczą, że wprowadzenie grup metylowych do pierścienia aromatycznego związku fizjologicznie czynnego ma często wyraźny wpływ na własności fizjologiczne; niejednokrotnie wzmacnia je lub przeciwnie osłabia. Chcąc wyjaśnić wpływ grup metylowych na kwas salicylohydroksamowy, przyrządziliśmy więc szereg homologów metylowych, kwasu salicylohydroksamowego z grupą metylową w położeniu 3, 4 i 5 * Publikacja X z cyklu Poszukiwanie nowych ehemoterapeutyków przeciwgruźliczych".

2 48. Jrbańshi, St. Malinowski, L. Zakrzewski i. Piotrowska (tablica 1, preparaty oznaczone znakiem 95, 97, 100). Przyrządziliśmy również preparat, mający dwie grupy metylowe (preparat 112) w położeniu 3,5 oraz preparat zawierający grupę metoksylową ( 143). Preparaty te otrzymaliśmy stosując metodę opisaną przez Jeanren a u d a 3) przez ogrzewanie do temp. około estrów metylowych odpowiednich kwasów w roztworze wodorotlenku sodowego z wodnym roztworem hydroksyloaminy. Wydajności reakcji wahały się w granicach 35 60%. Kwas 3-metoksysalicylohydroksamowy tworzy się w tych warunkach z bardzo małą wydajnością. Próby otrzymania go przez ogrzewanie estru etylowego z hydroksyloaminą i alkoholanem sodowym nie dały rezultatu. Poza tym przyrządziliśmy dwa kwasy hydroksynaftohydroksamowe (tablica 2, preparaty 106, 151). Preparaty te otrzymaliśmy działaniem w temp. 30 alkoholowego roztworu hydroksyloaminy, zawierającego wodorotlenek potasowy, na alkoholowy roztwór estrów metylowych odpowiednich kwasów hydróksynaftoesowych. Wydajności reakcji były tutaj znacznie niższe niż dla pochodnych salicylowych i wynosiły przeciętnie 25%. Przyrządziliśmy również kwas 8-hydroksychinolino-7-hydroksamowy ( 139). Opierając się na znanych własnościach bakteriostatycznych 8-hydroksychinoliny sądziliśmy, że wprowadzenie do tego związku grupy hydroksamowej spowoduje wytworzenie się substancji, która będzie miała silne działanie przeciwgruźlicze. Kwas 8-hydroksychinolino-7-hydroksamowy otrzymaliśmy działaniem alkoholowego roztworu hydroksyloaminy i wodorotlenku potasowego na ester metylowy kwasu 8-hydroksychinolino-7-karboksylowego. W tablicach 1, 2, 3 (p. str. 49) podaliśmy wzory, wyniki analiz i temperatury topnienia przyrządzonych kwasów hydroksamowych oraz nazwisko naszego współpracownika, który przyrządził odnośną substancję. Dla informacji podaliśmy również literaturę tyczącą się odpowiedniego kwasu karboksy lo wego. Działanie tych substancji wobec saprofitycznych szczepów Mycobacterium in vitro zbadał S. Ś 1 o p e k (Śląska Akademia Medyczna i Instytut Gruźlicy). Okazało się, że najsilniej działają preparaty 106 i 139. Badania J. Venuleta wykazały, że toksyczność wszystkich substancji podawanych doustnie zwierzętom eksperymentalnym jest nieznaczna. Wyniki tych doświadczeń oraz próby in vivo w przypadkach'gruźlicy doświadczalnej u zwierząt są częściowo opisane gdzie indziej 12).

3 Badania nad kwasami hydroksamowyvii. III. 49 ablica 1 Pochodne kwasu salicylohydroksamowego R, CO.O -O R, Rx R 3 R 3 Literatura tycząca się, topn. kwasu hydroksamowego wyjściowego kwasu karbonowego ( C) (poz.) % oznaczony Analizy dla wzoru x % obliczony azwisko współpracownika 95 C ,3 C 8 O 3 8,4 % 97 C ,35 C 8 O 3 8,4 % 700 C ,2 C 8 O 3 8,4 % 112 C a C ,45 C^Oj 7,7 % St. Benbenek 143 OC ,3 C s 0 O 4 7,65 % J. Fajęcki ablica 2 Kwasy hydroksynaftohydroksamowe O C0 C O O /\/\COO ,6 6,95 C^iA 6,9 %. C U O S 6,9 % K. Olszewska t Kwas ablica 3 8-hydroksychinolino-7-hydroksamowy l^/l^co.o O 11 G- -58,5 0/ ,2 /o (z rozkładem) - -13,8 /o /o C I0 s z O 3 C - 58,7 % - 3,9 % - 13,7 % 4 Roczniki Chemii

4 50. Urbański, St. Malinowski, L. Zakrzewski i. Piotrowska CZĘŚĆ DOŚWIADCZALA Kwas 3,5-dwumetyIosalicylohydroksamowy * 14 g (0,2 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszczono w 100 ml wody. Do roztworu tego wlano roztwór 18 g (0,45 mola) wodorotlenku sodowego w 100 ml wody. Do tak przyrządzonego roztworu dodano 35 g (0,2 mola) estru metylowego kwasu 3,5-dwumetylosalicylohydroksamowego i, przy silnym mieszaniu, ogrzewano w przeciągu 3 godzin do temp. 60. Roztwór przesączono na gorąco, oziębiono do temp. 15 i dodano 10% Cl do reakcji kwaśnej (wobec wskaźnika Kongo). Wytrącił sią biały osad kwasu hydroksamowego. Osad odsączono, przemyło wodą i suszono w temp. 80, następnie przekrystalizowano z toluenu. Otrzymano 25 g czystego produktu (wydajność reakcji 69%) o t. t Jest on trudno rozpuszczalny na gorąco w benzenie i alkoholu, bardzo trudno w eterze. Kwas 3-metylosalicylohydroksamowy, kwas 4-metylosalicylohydroksamowy, kwas 5-metylosalicylohydroksamowy oraz kwas 3-metoksysalicylohydroksamowy otrzymano w analogiczny sposób. emperatura topnienia oraz wyniki analiz tych związków podane są w tablicy 1. Kwas 2-hydroksy-3-naftohydroksamowy Do roztworu 45 g (0,65 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 200 ml alkoholu metylowego dodano roztwór 26 g (1,15 mola) sodu w 250 ml alkoholu etylowego. Po ochłodzeniu odsączono wydzielony osad chlorku sodowego, dodano roztwór 13 g sodu (0,5 mola) w 125 ml alkoholu metylowego oraz przy silnym mieszaniu dodano 100 g (0,52 mola) estru metylowego kwasu 2-hydroksy-3-naftoesowego. Ciecz reakcyjną mieszano w przeciągu 48 godzin w temp. 15, następnie oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem około 2 / 3 alkoholu metylowego, pozostałość zakwaszono 5% Cl do reakcji kwaśnej (wobec wskaźnika Kongo). Wytrącony osad odsączono i po wysuszeniu wygotowano dwukrotnie z dwiema porcjami benzenu po 100 ml każda w celu usunięcia nieprzereagowanego estru i kwasu 2-hydroksy-3-naftoesowego. Przemyty osad krystalizowano z 50% alkoholu etylowego. Otrzymano 30 g kwasu 2-hydroksy- -3-naftohydroksamowego (wydajność reakcji 2&%) o t. t Kwas 8-hydroksychinolino-7-hydroksamowy Do roztworu 5,8 g (0,085 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 75 ml alkoholu metylowego dodano roztwór 7,5 g wodorotlenku pota- Syntezę wykonał St. B e n b e n e k.

5 Badania nad kwasami hydroksamowymi. III. 51 sowego (0,13 mola) w 75 ml alkoholu* metylowego. Po ochłodzeniu odsączono wydzielony osad chlorku potasowego i do przesączu dodano, silnie mieszając, 5 g (0,025 mola) estru metylowego kwasu 8-hydroksychinolino-7-karboksylowego. Ciecz reakcyjną odstawiono na 36 godzin. (Czasem po zlaniu obydwu roztworów pojawia się dość szybko kłaczkowaty osad soli potasowej estru. Dodawano wtedy jeszcze ml metanolu, mieszając intensywnie, aż do zniknięcia osadu). Po 36 godzinach wydziela się z roztworu osad w postaci grubych, żółtych pryzm. Osad odsączono, przesącz zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do 1 \; i objętości. Wypadła druga porcja osadu. Obie porcje osadu suszono w temp Otrzymano 2,5 3 g surowego kwasu hydroksamowego. Produkt zadano 100 ml zimnej wody i 5 /o C1 do wartości p ~ 5. Wypadł drobno krystaliczny, żółty osad. Osad odsączono i suszono w temp W czasie suszenia osad stracił wodę krystalizacyjną zmieniając barwę z żółtej na szarą. Surowy produkt przekrystalizowano z alkoholu etylowego, otrzymano 1,9 2,1 g czystego kwasu hydroksamowego (wydajność 35 39% teor.). Substancja rozpuszcza się dobrze w metanolu, średnio dobrze w alkoholu etylowym, nie rozpuszcza się w wodzie, chloroformie, benzenie. SRESZCZEIE Opisano metody otrzymywania i własności nieznanych dotychczas kwasów hydroksamowych, zbliżonych budową do kwasu salicylohydroksamowego: kwasów metylosalicylohydroksamowych ( 95, 97, 100, 112), kwasu 3-metoksysalicylohydroksamowego ( 243), kwasów hydroksynaftoesohydroksamowych ( 106 i 251), kwasu 8-hydroksychinolino-7-hydroksamowego ( 139). Kwasy te przyrządzono w celu zbadania ich aktywności przeciwgruźliczej. Autorzy składają podziękowania prof. S. Ślopkowi za wykonanie badań bakteriologicznych oraz drowi J. Venuletowi za określenie toksyczności naszych preparatów. Warszawa Politechnika Otrzymano 13. VI Zakład echnologii Organicznej I i II oraz Instytut Gruźlicy (dyrektor prof. dr J. Misiewicz). LIERAURA CYOWAA 1. Urbański., Gruźlica 18, 206 (1950); aturę 166, 267 (1950). 2. Urbański., bewenstein W., Roczniki Chem. 26, 565 (1952). 3. Jeanrenaud A., Ber. 22, 1270 (1889). 4. DRP 65316, Frdl. 3, 829 (1890). 5. Engelhardt M., Łaczjkow, Ż. Rusk. Fiz. Chim. Obszcz. 1, 220 (1869); Inie K., J. prajct. Chem. (2) 14, 446 (1876). 4*

6 52. Urbański, St. Malinowski, L. Zakrzewski i. Piotrowska 6. Kolbe., L a u t e m a n E., Ann.' 115, 203 (1860). 7. J a c o b sen O., Ber. 11, 44 (1881). 8. DRP 51381, Frdl. Z, 133 (1889). 9. W o r o ż c o w, Ż, obszcz. Chim. 8, 427 (1938). Schmidt R., Bur hard E., Ber. 20, 2699, 2702 (1887). 10. DRP 50341, Frdl. 2, 133 (1889). 11. E i n h o r n A., Ann. 311, 64 (1889). 12. Urbański -, Skowrońska-Serafinowa B., Malinowski St., Ślopek S., 'Kamieńska.!., Venulet J., Jakimowska K., Gruźlica 20, 157 (1952). O YDROXAMIC ACIDS. PAR III. SOME EW AALOGUES OF SALICYLYDROXAMIC ACID by. URBAŃSKI, S. MALIOWSKI, L. ZAKRZEWSKI and. PIOROWSKA he. encouraging results, given by salicylhydroxamic acid, as an antitubercular agent 15 led us to look for more potent agents 2 '. In continuing these experiments a number of new derivatives of salicylhydroxamic acid and analogous hydroxamic acids deriving from a- or 3-naphthol-carboxylic acids and from 8-hydroxyquinoline-7-carboxylic acid have been prepared. hus the following new hydroxamic acids have been obtained: m. p. abridged name of colname laborator hydroxamic acid C 3-niethyl-salicylhydroxamic acid methyl-salicylhydroxamic acid methyl-salicylhydroxamic acid 185 WO 3,5-dimethyl-salicylhydroxamic acid St. Benbenek 3-metoxy-salicylhydroxamic acid J. Falęcki 2-hydroxy-naphtho-3-hydroxamic acid K. Olszewska 1 -hydroxy-naphtho-2-hydroxamic acid 8-hydroxy-quinoline-7-hydroxamic acid he products 95, 97, 100, 112, 143 have been prepared according t o J e a n r e n a u d by acting with aqueous hydroxylamine hydrochloride solution on the solution of methyl esters of the corresponding carboxylic acids in the presence of an excess of sodium hydroxide. he products 252, 106, and 139 have been prepared by acting with alcoholic hydroxylamine solution on methyl esters of the carboxylic acids in the presence of sodium methoxide.

7 Badania nad kwasami hydroksamowymi. III. 53 All these substances possess bacteriostatic activities upon saprophytic Mycobacteria (determined by S. Slopek, Silesian Medical Academy and Institute of uberculosis), and low toxicity (determined by J. Venulet, Institute of uberculosis). Particularly interesting are the results with 106 and 139. he experiments in vivo are being carried out by S. Slopek and will be reported elsewhere. Department of Organic echnology Institute of echnology Warsaw and Institute of" uberculosis Warsaw