Polskie badanie skuteczności leczenia hipercholesterolemii analiza wyników badania CEPHEUS

Transkrypt

1 Prace oryginalne / Original articles Polski Przegląd Kardiologiczny 2014;16(1):5-11 ISSN Copyright 2014 Cornetis; Polskie badanie skuteczności leczenia hipercholesterolemii analiza wyników badania CEPHEUS Efficacy of hypercholesterolemia treatment in Poland analysis of the CEPHEUS study results Marcin Wełnicki 1, Andrzej Folga 1, Krzysztof Sudoł 2, Artur Mamcarz 1 1 III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, 2 Dział Medyczny, AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Streszczenie Wstęp: Choroby sercowo-naczyniowe (cardiovascular disease CVD) stanowią główny powód śmiertelności wśród osób dorosłych w średnim wieku i starszych w większości krajów europejskich. Jednym z podstawowych czynników ryzyka CVD jest hipercholesterolemia, a przede wszystkim wysokie stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (low-density lipoproteins LDL). Dane epidemiologiczne wskazujące na niepokojąco niski odsetek pacjentów osiągających docelowe stężenie cholesterolu LDL na całym świecie przyczyniły się do intensywnej edukacji środowisk medycznych i pacjentów. Badanie CEPHEUS (Centralized Pan-European Survey on the Undertreatment of Hypercholesterolemia) Polska miało na celu ocenę aktualnej skuteczności leczenia dyslipidemii w Polsce w kontekście wytycznych Czwartej Wspólnej Grupy Roboczej Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology ESC) z 2008 r. Metoda: CEPHEUS (NCT ) jest to wieloośrodkowe, przekrojowe badanie z udziałem polskich lekarzy oraz pacjentów powyżej 18. rż., leczonych z powodu hipercholesterolemii przez co najmniej 3 miesiące (bez zmiany dawki leku w ciągu ostatnich 6 tygodni). Pacjenci i lekarze włączeni do badania wypełniali formularze oceniające stan ich wiedzy na temat leczenia hipercholesterolemii. Skuteczność farmakoterapii w kontekście osiągania docelowego stężenia cholesterolu LDL oceniano na podstawie wyników kontrolnego lipidogramu wykonanego w dniu włączenia do badania albo w ciągu poprzedzających lub kolejnych 10 dni od włączenia. Wyniki: Od grudniu 2010 r. do czerwca 2011 r. w badaniu wzięło udział 131 lekarzy oraz 1272 pacjentów, z czego 1257 uwzględniono w końcowej analizie. Średni wiek badanych wynosił 61,9 lat, 54,5% pacjentów stanowiły kobiety, średni czas leczenia przed włączeniem do badania wynosił 4,3 lata. Statyny w monoterapii otrzymywało91% pacjentów. Ogólnie 51,6% pacjentów osiągnęło docelowe stężenia cholesterolu LDL (główny punkt końcowy badania) zdefiniowane przez Czwartą Wspólną Grupę Roboczą ESC. W przypadku prewencji pierwotnej 54,1% pacjentów osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL, a w przypadku prewencji wtórnej 48,5%. Czynnikiem zwiększające szansę uzyskania docelowego stężenia cholesterolu LDL w ramach prewencji pierwotnej był jedynie negatywny wywiad rodzinny w kierunku chorób układu sercowo-naczyniowego (RR 1,24; 95% CI 1,05-1,47). Lepsze wyniki uzyskiwano również u pacjentów bez nałogu nikotynowego (RR 1,11; 95% CI 0,90-1,36) i zespołu metabolicznego (RR 1,09, 95% CI 0,92-1,28) różnice nie były jednak istotne statystycznie. W przypadku prewencji wtórnej trend (bez istotności statystycznej) w kierunku lepszej skuteczności w osiąganiu celów leczenia hipolipemizującego obserwowano u pacjentów bez nałogu nikotynowego (RR 1,33; 95% CI 0,96-1,86), nadciśnienia tętniczego (RR 1,17; 95% CI 0,88-1,57) i zespołu metabolicznego (RR 1,16; 95% CI 0,96-1,39). Ograniczenia: W badaniu nie uwzględniono najnowszych wytycznych ESC dotyczących postępowania w dyslipidemii, opublikowanych w 2011 r. po zakończeniu badania CEPHEUS. Dodatkowym ograniczeniem była mała liczba pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią (n = 31). Wnioski: Ponad 90% polskich pacjentów w ramach leczenia hipolipemizującego otrzymuje statyny w monoterapii. Tylko 51,6% polskich pacjentów leczonych z powodu dyslipidemii uzyskuje stężenia LDL przewidziane przez Czwartą Wspólną Grupę Roboczą ESC. Cel terapeutyczny, czyli określone stężenie cholesterolu LDL, w ramach prewencji pierwotnej jest osiągany u około 54,1% chorych. Osiągnięcie go jest istotnie statystycznie wyższe w przypadku osób z negatywnym wywiadem rodzinnym w kierunku chorób układu sercowo-naczyniowego. W prewencji wtórnej docelowe stężenie cholesterolu LDL uzyskuje 48,5% pacjentów. Żadna z analizowanych zmiennych nie wpływa w istotny statystycznie sposób na wyniki leczenia w tej grupie. Słowa kluczowe: dyslipidemia, choroby sercowo-naczyniowe, cele terapeutyczne. 5

2 Wełnicki M., Folga A., Sudoł K., Mamcarz A. Efficacy of dyslipidemia treatment in Poland the CEPHEUS study results Pol Przegl Kardiol. 2014;16(1): 5-11 Abstract Introduction: Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of mortality among middle-aged and older adults in most European countries. One of the main risk factors for CVD is hypercholesterolaemia, and above all, high concentration of low-density lipoproteins (LDL). Epidemiological data, indicating a disturbingly low rate of patients reaching LDL-C targets for dyslipidaemia treatment worldwide, have contributed to the intensive education of the medical community and the patients. CEPHEUS (Centralized Pan-European Survey on the Undertreatment of Hypercholesterolemia) Poland study was designed to assess the present efficacy of dyslipidaemia treatment in Poland in the context of the guidelines of the Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology (ESC) of Method: CEPHEUS (NCT ) was a multicentre, observational, cross-sectional study conducted in Poland and surveying patients above 18 years of age being treated for hypercholesterolaemia for at least 3 months (with no drug dose modification in the past 6 weeks) and their physicians. Patients and doctors included in the study completed questionnaires evaluating their knowledge about hypercholesterolaemia treatment. The efficacy of pharmacotherapy, in terms of LDL-C target level attainment, was assessed on the basis of the results of the follow-up lipid profile performed on the day of enrolment in the study or within a time window of 10 days before or after the enrollment. Results: From December 2010 to June 2011, the study involved 131 physicians and 1,272 patients, of which 1,257 were included in the final analysis. The average age of the patients was 61.9 years, 54.5% of the patients in the group were women and the mean duration of treatment prior to the enrollment was 4.3 years. Ninety-one percent of the patients received statin monotherapy. Overall, 51.6% of the study subjects met their LDL-C target (the primary endpoint in the study) as defined by the Fourth Joint Task Force of the ESC. For primary prevention, 54.1%, subjects attained their LDL-C target and in the case of secondary prevention %. A negative family history for cardiovascular diseases was the only factor increasing the chances for LDL-C target attainment as a part of primary prevention (RR 1.24; 95% CI, ). Better results were also obtained in non-smoking patients (RR 1.11; 95% CI, ) and those without metabolic syndrome (RR 1.09; 95% CI, ), however, the differences were not statistically significant. For secondary prevention, there was a trend (without statistical significance) for better goal attainment in non-smoking patients (RR 1.33; 95% CI, ) as well as those without hypertension (RR 1.17; 95% CI, ) or metabolic syndrome (RR 1.16; 95% CI, ). Limitations: The study did not take into account the latest ESC guidelines on the treatment of dyslipidaemia, published in 2011 after the completion of the CEPHEUS study. Another limitation was the small number of patients with familial hypercholesterolaemia (n=31). Conclusions: Over 90% of Polish patients receive statin monotherapy as lipid-lowering treatment. However, only 51.6% of Polish patients treated for dyslipidaemia achieved the targeted LDL concentrations specified by the Fourth Joint Task Force of the ESC. LDL target attainment in primary prevention is about 54.1%, and it is significantly higher in patients with a negative family history of cardiovascular disease. In secondary prevention, LDL target attainment was 48.5%. None of the analyzed variables affected treatment outcomes in this group in a statistically significant way. Key words: dyslipidaemia, cardiovascular diseases, therapeutic targets. 6 Wprowadzenie Schorzenia układu sercowo-naczyniowego na całym świecie stanowią główną przyczynę przedwczesnych zgonów [1]. W Europie, według danych British Heart Foundation z 2005 r., choroby układu sercowo-naczyniowego były przyczyną 4,45 mln zgonów rocznie [2]. W ciągu ostatnich dekad, w toku wielu badań epidemiologicznych, zidentyfikowano podstawowe czynniki ryzyka sprzyjające rozwojowi chorób układu sercowo-naczyniowego, a przede wszystkim chorobie naczyń wieńcowych. W jednym z badań dotyczących najczęstszych czynników ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego Scheen i wsp. wykazali, iż hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, nikotynizm, otyłość brzuszna oraz czynniki stresowe, jak również mała aktywność fizyczna, dieta uboga w warzywa i owoce oraz zbyt duże lub bardzo małe spożycie alkoholu stanowią podstawowe czynniki ryzyka odpowiadające za 90% zawałów mięśnia sercowego u mężczyzn i 94% zawałów mięśnia sercowego u kobiet [3]. Związek między wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego a stężeniem cholesterolu został potwierdzony w badaniu 7 krajów (Seven Countries Study) i badaniu Framingham (Framingham Study) [4, 5]. Obecnie skuteczne leczenie dyslipidemii jest jednym z kluczowych aspektów zarówno pierwotnej, jak i wtórnej prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego [6, 7]. Podstawowym biochemicznym celem leczenia dyslipidemii jest skuteczna redukcja stężenia lipoprotein o małej gęstości (low density lipoproteins LDL), a następnie kontrola pozostałych frakcji lipidogramu [7]. Pomimo wprowadzenia do leczenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) oraz wyraźnych klinicznych korzyści związanych ze stosowaniem tych leków odsetek pacjentów uzyskujących docelowe stężenia LDL w ciągu ostatnich lat był niestety niezadawalający. Według wyników badania EUROASPIRE III docelowe wartości cholesterolu uzyskiwano jedynie u 42% pacjentów [8]. Według polskich danych z 2005 r. (badanie WOBASZ) docelowe stężenia poszczególnych frakcji lipidogramu uzyskiwano jedynie u kilku procent leczonych, niska była również świadomość Polaków, jaki wpływ ma dyslipidemia na ich zdrowie [9].

3 Pol Przegl Kardiol. 2014;16(1): 5-11 Cel pracy Badanie CEPHEUS (Centralized Pan-European Survey on The Undertreatment of Hypercholesterolemia) stworzyło wyjątkową możliwość jednoczesnej oceny aktualnej i definiowanej na podstawie wyników badań biochemicznych skuteczności leczenia dyslipidemii w Polsce. Umożliwiło poznanie najczęściej stosowanych przez lekarzy strategii postępowania w przypadku dyslipidemii, jak również profili pacjentów, którzy uzyskują wartości cholesterolu LDL najbliższe wartościom docelowym. Materiał i metodyka Badana populacja CEPHEUS (NCT ) jest to wieloośrodkowe, przekrojowe badanie polskiej populacji pacjentów i lekarzy, mające na celu ocenę stężenia lipidów u pacjentów leczonych lekami hipolipemizującymi oraz identyfikację czynników wpływających na nieosiąganie celów leczenia. Badanie rozpoczęto w grudniu 2010 r. i zakończono w czerwcu 2011 r. Do badania kwalifikowano pacjentów 18 rż., u których przez przynajmniej 3 miesiące stosowano leczenie hipolipemizujące, nie zmieniając dawki leku w ciągu przynajmniej 6 ostatnich tygodni. Dodatkowo lekarz włączający pacjenta do badania musiał w ciągu poprzedzających 10 dni pobrać próbkę krwi w celu kontrolnego oznaczenia lub planować wykonanie takiego badania w ciągu kolejnych 10 dni. Wszyscy uczestnicy (pacjenci i lekarze) musieli wyrazić pisemną zgodę na udział w badaniu. Po włączeniu do badania lekarz wypełniał Kwestionariusz Badacza, służący do oceny jego doświadczenia oraz stosowanych metod postępowania w terapii dyslipidemii. Pacjent wypełniał natomiast Kwestionariusz Pacjenta, na którego podstawie oceniano stan wiedzy chorego na temat dyslipidemii, aktualnego sposobu leczenia, jego subiektywną ocenę zasadności/skuteczności farmakoterapii, jak również stosowanie się do zaleceń lekarskich. Badacze wypełniali również Kartę Obserwacji Pacjenta (Patient Record Form PRF), w którym uwzględniono: dane demograficzne chorego, informacje na temat czynników ryzyka i chorób układu sercowo-naczyniowego, wywiad rodzinny dotyczący chorób sercowo-naczyniowych, dane co do aktualnie stosowanego schematu leczenia hipolipemizującego wraz z uzasadnieniem. W PRF zawarto również aktualne wyniki badań biochemicznych: pełny lipidogram (stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL, HDL oraz triglicerydów) oraz glikemię na czczo. Punkty końcowe badania Pierwszorzędowym celem badania było określenie ogólnego odsetka pacjentów, u których za pomocą farmakoterapii udało się uzyskać redukcję stężenia cholesterolu LDL zgodną z wytycznymi Czwartej Wspólnej Grupy Roboczej Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology ESC) i innych towarzystw do spraw prewencji chorób sercowo- -naczyniowych w praktyce klinicznej [10]. Według wytycznych w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym za docelowe uznaje się stężenie LDL poniżej 100 mg/dl (< 2,5 mmol/l). Do tej grupy zaliczano pacjentów z: potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową, cukrzycą typu 2, cukrzycą typu 1 z towarzyszącą mikroalbuminurią, pacjentów ze stężeniem LDL > 240 mg/dl (6 mmol/l) lub stężeniem triglicerydów > 320 mg/dl (8 mmol/l), pacjentów ze SCORE 5%. Wełnicki M., Folga A., Sudoł K., Mamcarz A. Skuteczność leczenia dyslipidemia w Polsce wyniki badania CEPHEUS W przypadku pacjentów z grup niskiego ryzyka (SCORE < 5%) za docelowo uznaje się stężenie LDL < 115 mg/dl (< 3,0 mmol/l). Ponieważ w badaniu CEPHEUS nie oceniano ryzyka sercowo-naczyniowego wg skali SCORE, dla potrzeb badania przyjęto, że docelowa wartość stężenia LDL w surowicy < 100 mg/ dl będzie dotyczyła wszystkich chorych z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, tzn. z potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniowa lub ekwiwalentem tej choroby. Natomiast dla wszystkich pozostałych pacjentów, należących do grupy prewencji pierwotnej (niezależnie od obiektywnie istniejącego ryzyka SCORE), za docelowe stężenie LDL ustalono wartość < 115 mg/dl, czyli takie jak dla pacjentów z grupy niskiego ryzyka wg wytycznych z 2007 r. Ponadto zdefiniowano następujące drugorzędowe punkty końcowe: skuteczność leczenia hipolipemizującego osobno w grupie prewencji pierwotnej i wtórnej oceniane według wytycznych Czwartej Wspólnej Grupy Roboczej ESC (z zastrzeżeniami opisanymi powyżej), określenie zmiennych, wyznaczników, cech pacjentów i lekarzy, które w istotny sposób wpływają na skuteczność leczenia dyslipidemii. Brak skuteczności leczenia zdefiniowano jako nieuzyskanie docelowych stężeń frakcji LDL przewidzianych przez wytyczne Czwartej Wspólnej Grupy Roboczej ESC oraz National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP APT III) 2004 [10, 11]. Analiza statystyczna Metody analizy statystycznej miały charakter opisowy. Dane ciągłe opisano za pomocą średniej, odchylenia standardowego, mediany, minimum i maksimum. Dane kategoryczne opisywano za pomocą liczby i odsetka uczestników w każdej kategorii. Kalkulacje proporcji nie obejmowały brakujących kategorii. Obliczenia wielkości próby zostały oparte na potrzebie upewnienia się, że uczestnicy zgłaszający pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe mogą zostać oszacowani z wystarczającą precyzją, aby odzwierciedlić heterogeniczność populacji. Określenie wielkości próby nie zostało więc oparte na rozważaniach dotyczących siły testu, ale na metodzie granicy ufności. Biorąc pod uwagę, że oczekiwany odsetek osiągnięcia wynosił 50%, zakładając granicę częstości występowania ± 3%, za wystarczającą do spełnianie pierwszorzędowego założenia protokołu uznano próbę wielkości około 1500 pacjentów. Nie przeprowadzono analizy bezpieczeństwa i analizy tymczasowej. Wszelkie analizy statystyczne prowadzono z użyciem standardowego oprogramowania statystycznego R-project oraz przy użyciu programu Excel Wyniki Od 21 grudnia 2010 r. do 30 czerwca 2011 r. 169 badaczy ze 169 ośrodków w całej Polsce (poradnie, gabinety prywatne i przychodnie kliniczne/szpitalne zatrudniające lekarzy rodzinnych, internistów lub kardiologów oraz lekarzy specjalizujących się w wymienionych dziedzinach) włączyło do badania w sumie 1272 pacjentów. Z uwagi na niemożność rekrutacji pacjentów, niespełnienie kryteriów protokołu badania lub rezygnację z udziału w badaniu wycofano 38 ośrodków. Z kolei ze względu na nieprawidłowe wypełnienie formularzy lub braki w danych niemożliwe do uzupełnienia wyłączono 15 pacjentów. Podstawowa charakterystyka badanych grup W badaniu wzięło udział w sumie 131 lekarzy w średnim wieku 47,5 lat (± 7,2 lata) ze 131 ośrodków: 55% grupy stano- 7

4 Wełnicki M., Folga A., Sudoł K., Mamcarz A. Efficacy of dyslipidemia treatment in Poland the CEPHEUS study results wiły kobiety). Średni czas trwania praktyki wynosił 21,3 ± 7,6 lat. W badaniu wzięli udział głównie interniści (49,6%), lekarze rodzinni (34,4%) oraz kardiolodzy (13,7% badaczy). Zdecydowana większość lekarzy (64,7%) deklarowała, iż prowadząc chorych z dyslipidemią, indywidualizują docelowe wartości poszczególnych frakcji lipidogramu i wyrażają je liczbowo. Według deklaracji lekarzy biorących udział w badaniu (dane z Kwestionariusza Badacza) najczęściej wybieranymi lekami były statyny stosowano je u 91% badanych. Fibraty stosowano u 15,0% badanych, podczas gdy ezetymib jedynie u 2,5%, a żywice jonowymienne u 0,3%. Pacjenci W ostatecznej analizie uwzględniono 1257 formularzy z danymi pacjentów. Kobiety stanowiły 54,5% badanej grupy. Średni wiek badanych wynosił 61,9 ± 11,2 lat (kobiety średnio 63,3 ± 10,7; mężczyźni średnio 60,3 ± 11,7 lat). Pełną charakterystykę badanej grupy przedstawiono w tabeli I. W wywiadach u 551 (43,9%) badanych stwierdzono chorobę wieńcową, u 206 Pol Przegl Kardiol. 2014;16(1): 5-11 (16,4%) miażdżycę tętnic obwodowych, u 158 (12,6%) miażdżycę naczyń mózgowych, u 283 (22,5%) cukrzycę typu 2 lub typu 1 z mikroalbuminurią, u 1036 (82,5%) nadciśnienie tętnicze, a u 518 (41,2%) dodatni rodzinny wywiad w kierunku wczesnego występowania chorób sercowo naczyniowych. W trakcie rekrutacji do badania 207 (16,5%) pacjentów deklarowało aktywny nikotynizm. Średnie wyjściowe stężenia wynosiły: 5,9 ± 1,3 mmol/l (227,0 ± 51,7 mg/dl) dla cholesterolu całkowitego oraz 3,6 ± 1,2 mmol/l (139,4 ± 45,8 mg/dl) dla LDL. W chwili włączenia do badania średni czas leczenia hipolipemizującego wynosił 4,3 roku. Leki hipolipemizujące stosowano w ramach prewencji pierwotnej u 743 (59,3%), w ramach prewencji wtórnej u 483 (38,6%), a z powodu rodzinnej hipercholesterolemii u 31 (2,5%) pacjentów (wyliczenia dotyczą 1252 pacjentów, w 5 przypadkach w Formularzu Danych Pacjenta nie podano przyczyny stosowania leków hipolipemizujących). Według Formularza Danych Pacjenta spośród stosowanych statyn pacjenci najczęściej przyjmowali atorwastatynę TABELA I. TABLE I. Charakterystyka kliniczna pacjentów Clinical characteristic of study population Wyniki podstawowych pomiarów / Results of basic measures Średnia / Mean SD Min Max Masa ciała pacjentów ogółem / Patient s weight (n = 1257) 81,3 14, Masa ciała pacjentów kobiety / Patient s weight women (n = 691) 75,7 13, Masa ciała pacjentów mężczyźni / Patient s weight men (n = 565) 88,2 13, Wzrost pacjentów ogółem / Patient s height (n = 1257) 167,3 8, Wzrost pacjentów kobiety / Patient s height women (n = 691) 161,8 6, Wzrost pacjentów mężczyźni / Patient s high - men (n=565) 174,1 6, Obwód w pasie pacjentów ogółem / Patient s waist circumference (n = 1257) 95,7 13, Obwód w pasie pacjentów kobiety / Patient s waist circumference women (n = 691) 92,1 13, Obwód w pasie pacjentów mężczyźni / Patient s waist circumference men (n = 565) 100,0 11, Ciśnienie tętnicze skurczowe u pacjentów ogółem / Systolic blood pressure (n = 1256) 133,3 14, Ciśnienie tętnicze skurczowe u pacjentów kobiety / Systolic blood pressure women (n = 690) 132,9 15, Ciśnienie tętnicze skurczowe u pacjentów mężczyźni / Systolic blood pressure men (n = 565) 133,9 13, Ciśnienie tętnicze rozkurczowe u pacjentów ogółem / Diastolic blood pressure (n = 1257) 80,8 8, Ciśnienie tętnicze rozkurczowe u pacjentów kobiety / Diastolic blood pressure women (n = 691) 80,5 8, Ciśnienie tętnicze rozkurczowe u pacjentów mężczyźni / Diastolic blood pressure men (n = 565) 81,3 8, Występowanie chorób układu sercowo-naczyniowego / Coexistence of cardio-vascular diseases 8 Tak / Yes Nie / No Choroba wieńcowa ogółem / Coronary heart disease (n = 1255) 551 (43,9%) 704 (56,1%) Choroba wieńcowa kobiety / Coronary heart disease women (n = 691) 261 (37,8%) 430 (62,2%) Choroba wieńcowa mężczyźni / Coronary heart disease men (n=564) 290 (51,4%) 274 (48,6%) Miażdżyca tętnic obwodowych ogółem / Peripheral artery disease (n = 1257) 206 (16,4%) 1051 (83,6%) Miażdżyca tętnic obwodowych kobiety Peripheral artery disease women (n = 691) 89 (12,9%) 602 (87,1%) Miażdżyca tętnic obwodowych mężczyźni / Peripheral artery disease men (n = 565) 117 (20,7%) 448 (79,3%) Miażdżyca naczyń mózgowych ogółem Cerebral artery disease (n = 1257) 158 (12,6%) 1099 (87,4%) Miażdżyca naczyń mózgowych kobiety / Cerebral artery disease - women (n = 691) 88 (12,7%) 704 (56,1%) Miażdżyca naczyń mózgowych mężczyźni / Cerebral artery disease men (n = 565) 70 (12,4%) 430 (62,2%)

5 Pol Przegl Kardiol. 2014;16(1): 5-11 (475; 37,8%) średnio 23,3 mg/dobę, rosuwastatynę (402; 32,0%) średnio 13,1 mg/dobę i simwastatynę (329; 26,2%) średnio 22,1 mg/dobę. Spośród fibratów najczęściej stosowano fenofibrat (89; 7,1%) w średniej dawce dobowej 212,5 mg. W chwili włączenia do badania 14 pacjentów (1,7%) stosowało ezetymib (10 mg/dobę). Pozostałe, starsze grupy leków hipolipemizujących (pochodne kwasu nikotynonowego, sekwestranty kwasów żółciowych) stosowane były w pojedynczych przypadkach lub niestosowane były w ogóle. Blisko połowa chorych (43,5%) od chwili rozpoznania zaburzeń gospodarki lipidowej stosowała wciąż te same leki. Stężenie lipidów w badanej populacji W badanej populacji stwierdzono następujące średnie wartości: 4,9 ± 1,1 mmol/l (191,4 ± 41,8 mg/dl) dla cholesterolu całkowitego, 1,4 ± 0,4 mmol/l (53,5 ± 15,4 mg/dl) dla HDL, 2,9 ± 0,9 mmol/l (111,4 ± 36,3 mg/dl) dla LDL, 1,5 ± 0,7 mmol/l (136,9 ± 64,5 mg/dl) dla triglicerydów oraz 5,6 ± 1,3 mmol/l (102,0 ± 23,8 mg/dl) dla glikemii na czczo. Pierwszorzędowy cel badania, czyli wartości cholesterolu LDL zgodne z wytycznymi Czwartej Wspólnej Grupy Roboczej ESC (LDL < 115 mg/dl w prewencji pierwotnej, niezależnie od ryzyka SCORE, i LDL < 100 mg/dl w prewencji wtórnej i rodzinnej hipercholesterolemii) uzyskano u 51,6% badanych (51,7% mężczyzn i 51,5% kobiet). Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała: w podgrupie prewencji pierwotnej (n = 743) redukcję stężenia LDL do wartości poniżej 115 mg/dl u 54,1% pacjentów (w tym do wartości poniżej 100 mg/dl u 34,5% badanych), w grupie prewencji wtórnej (n = 484) redukcję stężenia LDL do wartości poniżej 100 mg/dl u 48,5% pacjentów (51,1% mężczyzn i 33,3% kobiet), w grupie pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią (n = 31) redukcję stężenia LDL do wartości poniżej 100 mg/dl u 38,7% pacjentów. Należy podkreślić, że kwalifikacja pacjentów do grup prewencji wtórnej, prewencji pierwotnej i rodzinnej hipercholesterolemii, do których odnosi się powyższa analiza, odbywała się na podstawie decyzji badacza i po zaznaczeniu odpowiedniego pola w Karcie Obserwacji Pacjenta. Natomiast analiza charakterystyki pacjentów post hoc wykazała, że w rzeczywistości liczba pacjentów, którzy powinni znaleźć się w grupie Wełnicki M., Folga A., Sudoł K., Mamcarz A. Skuteczność leczenia dyslipidemia w Polsce wyniki badania CEPHEUS prewencji wtórnej, jest znacznie większa niż zadeklarowana przez badaczy. Według danych zawartych w Karcie Obserwacji Pacjenta np. chorobę wieńcową stwierdzano u 551 chorych, a do grupy prewencji wtórnej badacze zakwalifikowali tylko 484 uczestników badania (tej zadeklarowanej przez badaczy grupy dotyczyła analiza skuteczności leczenia). Należy zaznaczyć, iż grupę pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią wyodrębniono również na podstawie danych zawartych w Karcie Obserwacji Pacjenta nie weryfikowano rozpoznań zadeklarowanych przez badaczy, nie wymagano również wyników badań genetycznych. Stężenie LDL poniżej 100 mg/dl uzyskano u 381 spośród 883 zakwalifikowanych do grupy wysokiego ryzyka (43,15%), w tym u 129 spośród 283 pacjentów z cukrzycą typu 2 lub typu 1 z mikroalbuminurią (45,8%). Statyny w monoterapii otrzymywało 90,96% pacjentów, a leczenie skojarzone stosowano jedynie u 6,36% badanych (ryc. 1). Czynniki wpływające na osiąganie celu terapeutycznego w odniesieniu do stężenia cholesterolu LDL Niezależnym czynnikiem zwiększającym o 24% szansę na uzyskanie docelowego stężenia LDL w prewencji pierwotnej był negatywny wywiad rodzinny w kierunku chorób układu sercowo-naczyniowego (RR 1,24; 95% CI 1,05-1,47). Trend w kierunku większej skuteczności leczenia, jednak bez istotności statystycznej, obserwowano również u osób niepalących (RR 1,11; 95% CI 0,90-1,36) oraz u pacjentów bez cech zespołu metabolicznego (RR 1,09; 95% CI 0,92-1,28). W przypadku prewencji wtórnej nie wykazano, aby którakolwiek z analizowanych zmiennych zwiększała skuteczność leczenia hipolipemizującego, zauważono natomiast trendy do uzyskiwania lepszych wyników w przypadku pacjentów niepalących (RR 1,33; 95% CI 0,96-1,86), bez nadciśnienia tętniczego (RR 1,17; 95% CI 0,88-1,57), bez zespołu metabolicznego (RR 1,16; 95% CI 0,96-1,39), z negatywnym wywiadem rodzinnym w kierunku chorób sercowo-naczyniowych (RR 1,05; 95% CI 0,88-1,26), bez otyłości oraz w wieku poniżej 60 rż. (RR 1,02; 95% CI 0,84-1,24) (ryc. 2, 3). Działania niepożądane W trakcie trwania badania nie zgłoszono żadnego działania niepożądanego ,1 34,5 48,5 38,7 43,15 45, Prewencja pierwotna LDL<115mg/dl Primary prevention LDL < 115 mg/dl Prewencja pierwotna Primary prevention LDL < 100 mg/dl Prewencja wtórna Secondary prevention LDL < 100 mg/dl LDL lipoproteina o niskiej gęstości / low density lipoprotein FH hipercholesterolemia rodzinna / familial hypercholesterolemia DM cukrzyca / diabetes mellitus FH FH LDL < 100 mg/dl Wysokie ryzyko High risk LDL < 100 mg/dl DM2/DM1 z mikroalbuminurią DM2/DM1 with microalbuminuria LDL< 100 mg/dl RYCINA 1. FIGURE 1. Drugorzędowe punkty końcowe odsetki pacjentów, którzy osiągnęli docelowe stężenia cholesterolu LDL w zdefiniowanych grupach (dane podane w procentach) Secondary end points percentages of patients reaching target LDL cholesterol concentration in each group 9

6 10 Wełnicki M., Folga A., Sudoł K., Mamcarz A. Efficacy of dyslipidemia treatment in Poland the CEPHEUS study results Bez obciążającego wywiadu rodzinnego Negative family history for CVD BMI < 30 kg/m2 Niepalący Non-smoking Bez nadciśnienia tętniczego No hypertension Wiek < 60 lat Age < 60 years Bez zespołu metabolicznego No metabolic syndrome RYCINA 2. FIGURE 2. Bez obciążającego wywiadu rodzinnego Negative family history for CVD BMI < 30 kg/m 2 Niepalący Non-smoking Bez nadciśnienia tętniczego No hypertension Wiek < 60 lat Age < 60 years Bez zespołu metabolicznego No metabolic syndrome p<0,05 0,5 1,00 1,50 2,00 RR with 95% CI Ryzyko względne (RR) dla wpływu wybranych czynników na osiąganie docelowego stężenia LDL w grupie pacjentów z prewencji pierwotnej. Nieobecność wywiadu rodzinnego to jedyny czynnik, którego wpływ na uzyskanie celu okazał się istotny statystycznie Relative risk (RR) of chosen factors on LDL targets in primary prevention patients. The only significant predictor of successful treatment was negative family history for cardiovascular disease (CVD) 0,5 1,00 1,50 2,00 RYCINA 3. Ryzyko względne (RR) dla wpływu wybranych czynników na osiąganie docelowego stężenia LDL w grupie pacjentów z prewencji wtórnej. Brak istotności statystycznej. Wyraźny trend w kierunku większej skuteczności leczenia hipolipemizującego w przypadku pacjentów niepalących oraz bez cech zespołu metabolicznego FIGURE 3. Relative risk (RR) of chosen factors on LDL targets in secondary prevention patients. There were no statistical significant factors. Visible trend towards better effects of treatment of dyslipidaemia in non-smokers patients and patients without metabolic syndrome Omówienie Podstawowym celem leczenia dyslipidemii jest skuteczna redukcja stężenia lipoprotein o małej gęstości (low density lipoproteines LDL), a następnie kontrola pozostałych frakcji lipidogramu [6, 7]. Aktualnie za obowiązujące uznaje się wytyczne ESC z 2012 r., przed ich publikacją najczęściej stosowano jednak wytyczne NCEP ATP III, opublikowane w 2004 r. [7, 11]. Większość badań epidemiologicznych oceniających skuteczność leczenia dyslipidemii odwołuje się do założeń NCEP ATP III, według których w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo- -naczyniowym za docelowe należy uznać stężenie cholesterolu LDL < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l), natomiast w przypadku pacjentów z grup bardzo wysokiego ryzyka (pacjent po zawale mięśnia sercowego, z chorobą wieńcową i dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak cukrzyca, zespół metaboliczny, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze itd.) za docelowe uznaje się stężenie LDL < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) [11]. W 2007 r. opublikowano z kolei wytyczne Czwartej Wspólnej Grupy Roboczej ESC, według których u pacjentów z niskim Pol Przegl Kardiol. 2014;16(1): 5-11 ryzykiem sercowo-naczyniowym (SCORE < 5%) stężenie LDL nie powinno przekraczać 115 mg/dl (3,0 mmol/l), podczas gdy w grupach wysokiego ryzyka (SCORE > 10%, choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca typu 2 lub cukrzyca typu 1 z mikroalbuminurią) za docelowe należy uznać stężenie LDL poniżej 100 mg/dl [10]. Obecnie według wytycznych ESC z 2012 r. pacjentów z cukrzycą typu 2, cukrzycą typu 1 powikłaną mikroalbuminurią lub z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca zalicza się do grupy bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego za docelowe należy więc w ich przypadku uznać stężenie LDL poniżej 70 mg/dl (1,8 mmol/l) [7]. Punkty końcowe CEPHEUS odnoszą się do wytycznych z 2007 r. Skuteczność leczenia dyslipidemii stwierdzona w polskim badaniu CEPHEUS jest podobna jak w EUROASPIRE III, w którym docelowe wartości cholesterolu uzyskiwano u 42% pacjentów [8]. Zastanawiająca jest natomiast rozbieżność między danymi zawartymi w Deklaracji Sopockiej, według których stężenie LDL poniżej 100 mg/dl w Polsce uzyskiwane jest jedynie u około 12% leczonych [12]. Sygnatariusze Deklaracji Sopockiej odnoszą się m.in. do wyników badania 3ST-POL, według którego w naszym kraju stosowano dotychczas głównie simwastatynę i atorwastatynę w niskich dawkach (około 20 mg/dobę dla obu leków) [13]. Według wyników badania CEPHEUS lekarze coraz częściej sięgają również po rosuwastatynę, chociaż stosowane średnie dawki leków wciąż są dość niskie, a terapia skojarzona wdrażana jest jedynie u kilku procent pacjentów. Warto podkreślić, iż średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 3,6 mmol/l (139,4 mg/dl), a w efekcie leczenia uzyskiwano redukcję stężenia do średnio 2,9 mmol/l (111,4 mg/dl). Na skutek leczenia uzyskiwano więc średnią redukcję stężenia LDL o 0,7 mmol/l, to jest blisko 20% wartości wyjściowej. Według Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration każde obniżenie stężenia LDL o 1 mmol/l przekłada się na 20% redukcję pięcioletniego ryzyka zgonu z powodu chorób układu sercowo- -naczyniowego [14]. Z kolei według zaleceń dotyczących leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej u pacjentów z cukrzycą, jak również aktualnych wytycznych co do postępowania w dyslipidemiach w przypadku niemożności uzyskania docelowych stężeń LDL za cel alternatywny należy uznać redukcję wyjściowego stężenia o 50% [7, 15, 16]. Warto również podkreślić, że w badanej grupie 91,9% pacjentów deklarowało, iż codziennie zażywa leki na obniżenie cholesterolu. Jednocześnie 18% badanych zapominało o leku raz na miesiąc lub rzadziej, 10,4% zapominało o leku raz na 2 tygodnie, podczas gdy częściej niż raz na tydzień o lekach zapominało tylko 3,4% badanych. Do odstawienia leków po uzyskaniu docelowego stężenia cholesterolu przyznawało się 8,7% pacjentów. Leczenie zaburzeń lipidowych jest wciąż niezadawalające, ale w porównaniu do poprzednich badań epidemiologicznych widać jednak wyraźną poprawę w osiąganiu docelowych stężeń cholesterolu LDL. Aktualne wytyczne co do leczenia dyslipidemii są jednak bardziej restrykcyjne i odsetek pacjentów, którzy uzyskali docelowe stężenia cholesterolu LDL w polskim badaniu CEPHEUS, byłby zapewne znacznie niższy, gdyby punkty końcowe badania zdefiniowane zostały na podstawie wytycznych ESC z 2012 r. Efekt mógłby być analogiczny do zaobserwowanego w pierwotnym badaniu CEPHEUS, przeprowadzonym w Belgii, Francji, Grecji, Luxemburgu, Holandii, Turcji i Finlandii, w którym analizy post hoc wykazały obniżenie odsetka pacjentów uzyskujących docelowe stężenie cholesterolu LDL z 58,3% do 26,8% przy korekcie docelowego stężenia LDL z < 100 mg/dl do < 70 mg/dl [17].

7 Pol Przegl Kardiol. 2014;16(1): 5-11 Ograniczenia W badaniu nie uwzględniono najnowszych wytycznych ESC dotyczących postępowania w dyslipidemii, opublikowanych w 2011 r. po zakończeniu badania CEPHEUS. Drugim istotnym ograniczeniem badania była mała liczba pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią (n = 31). Wnioski Skuteczność leczenia dyslipidemii w Polsce, mimo znacznej poprawy, wciąż pozostaje niezadawalająca tylko 51,6% pacjentów uzyskuje stężenia LDL przewidziane przez Czwartą Wspólną Grupę Roboczą ESC. Skuteczność leczenia chorych w ramach prewencji pierwotnej wynosi około 54,1%. Szansa na uzyskanie docelowego stężenia LDL jest o 24% wyższa u pacjentów z negatywnym rodzinnym wywiadem w kierunku chorób układu sercowo-naczyniowego. W przypadku prewencji wtórnej docelowe stężenie frakcji LDL uzyskuje się jedynie u 48,5%. Skuteczność jest wyższa u pacjentów bez cech zespołu metabolicznego i niepalących zaobserwowane różnice nie są jednak istotne statystycznie. Ponad 90% polskich pacjentów w ramach leczenia hipolipemizującego otrzymuje statyny w monoterapii, a leczenie skojarzone stosowane jest tylko u około 6% chorych. W przypadku monoterapii statynami najczęściej stosowane są w kolejności: atorwastatyna, rosuwastatyna i simwastatyna, a średnie dawki dobowe tych leków są raczej niskie (odpowiednio 23,3 mg; 13,1 mg; 22,1 mg). Projekt CEPHEUS (NCT ) zrealizowano dzięki wsparciu finansowemu udzielonemu przez firmę Astra Zeneca. Piśmiennictwo 1. Sans S, Kesteloot H, Kromhout D, i wsp. The burden of cardiovascular diseases mortality in Europe. Task force of the European society of cardiology on cardiovascular mortality and morbidity statistics in Europe. Eur Heart J. 1997;18: Petersen S, Peto V, Rayner M, i wsp. European cardiovascular disease statistics edition. London: British Heart Foundation; Scheen AJ, Kulbertus H. INTERHEART: Nine risk factors predict nine out of ten myocardial infarctions. Rev Med Liege. 2004;59: Keys A, Blackburn HW, Van Buchem FSP, Buzina R, i wsp. Epidemiological studies related to coronary heart disease: characteristics of men aged in seven countries. Acta Med Scand. 1967;460 suppl. 180: Dawber TR, Kannel WB, Revotskie N, i wsp. Some factors associated with the development of coronary heart disease. Six years follow-up experience in the Framingham Study. Am J Public Health Nations Health. 1959;49: Wełnicki M., Folga A., Sudoł K., Mamcarz A. Skuteczność leczenia dyslipidemia w Polsce wyniki badania CEPHEUS 6. Perk J, De Backer G, Gohlke H, i wsp. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012;33: Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, i wsp. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32: Kotseva K, Wood D, De Backer G, i wsp. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16: Pająk A, Wiercińska E, Polakowska M, i wsp. Rozpowszechnienie dyslipidemii u mężczyzn i kobiet w wieku lat w Polsce. Wyniki programu WOBASZ. Kardiol Pol. 2005;63 supl. 4:S1-S Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, i wsp. Europejskie wytyczne dotyczące prewencji chorób sercowo-naczyniowych w praktyce klinicznej. Czwarta wspólna grupa robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Kardiol Pol. 2008;66 supl.1:s1-s National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and, treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and, treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation. 2002;106: Filipiak KJ, Cybulska B, Dudek D, i wsp. Aktualne problemy terapii dyslipidemii w Polsce Deklaracja Sopocka. Stanowisko ekspertów wsparte przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Chor Serca i Nacz. 2011;8: Sliz D, Mamcarz A, Filipiak KJ, i wsp. 3ST-POL trial: standards of statin use in Poland in the context of the European Society of Cardiology guidelines. Pol Arch Med Wewn. 2010;120: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376: American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care. 2011;34 suppl. 1:S11-S Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diab Klin. 2013;2 supl. A:A1-A Hermans MP, Castro Cabezas M, Strandberg T, i wsp. Centralized Pan-European survey on the under-treatment of hypercholesterolaemia (CEPHEUS): overall findings from eight countries. Curr Med Res Opin. 2010;26: Adres do korespondencji: dr hab. n. med., prof. nadzw. WUM Artur Mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny ul. Solec 93; Warszawa tel.: (+48) ; a.mamcarz@3med.pl Praca wpłynęła do Redakcji: Zaakceptowano do druku: Konflikt interesów: nie zgłoszono. 11

8 Prace oryginalne / Original articles Polski Przegląd Kardiologiczny 2014;16(1):12-18 ISSN Copyright 2014 Cornetis; N-terminal pro-b-type natriuretic peptide as a prognostic marker in pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart defects and connective tissue disease NT-proBNP jako czynnik prognostyczny w tętniczym nadciśnieniu płucnym wtórnym do wrodzonych wad serca i chorób tkanki łącznej Katarzyna Mizia-Stec, Maciej Wybraniec, Joanna Staniszewska, Jakub Mróz, Artur Chmiel I Department of Cardiology, Medical University of Silesia in Katowice Abstract Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH), due to its multifaceted aetiology, is associated with unclear prognosis, while indications for vasodilator therapy are based on exercise tolerance and N-terminal pro-b-type natriuretic peptide (NT-proBNP) level. Objective: The study sought to compare NT-proBNP level in PAH cohort related to connective tissue disease (PAH-C) and Eisenmenger s syndrome (PAH-E), with respect to measures of exercise tolerance. Methods: The study involved 18 patients with PAH enrolled in vasodilator therapy according to ESC guidelines, who were further stratified into the PAH-C (n = 9; aged 58.1 ± 7.2 years) and the PAH-E group (n = 9; aged 43.2 ± 21.5 years). Patients were followed up for 15.2 ± 7.1 (PAH-C) and 17.8 ± 7.0 months (PAH-E). NT-proBNP, 6-minute walking distance (6MWD) and the World Health Organisation functional class (WHO-fc) were assessed initially and at 3-month intervals. Results: NT-proBNP level was higher in the PAH-C than in the PAH-E group, both initially (2142 vs. 218 pg/ml respectively, p = 0.005) and at the end of observation (2827 vs. 281 pg/ml, p = 0.007). Vasodilator treatment resulted in a comparable reduction of NT-proBNP level in both groups (p = 0.82). 6MWD improved during the follow-up in the PAH-E group, contrary to PAH-C patients (330 vs.250 meters, p = 0.04). Symptomatology was more severe in PAH-C than in PAH-E subjects at baseline (WHO-fc class IV vs. III, p = 0.003) and upon the completion of the study (p = 0.005). Conclusion: Serum NT-proBNP level cannot be directly compared between patients with PAH of different aetiology. Baseline NT-proBNP level is significantly elevated in PAH-C in comparison to the PAH-E group. Regardless of physical condition, NT-proBNP can be utilised as an accurate indicator of response to vasodilator treatment. Key words: pulmonary arterial hypertension, NT-proBNP, Eisenmenger s syndrome, systemic sclerosis. 12 Streszczenie Wprowadzenie: Tętnicze nadciśnienie płucne (pulmonary arterial hypertension PAH) wiąże się z niejasnym rokowaniem ze względu na złożoną etiologię tej jednostki chorobowej, podczas gdy wskazania do terapii wazodylatacyjnej są oparte na stopniu tolerancji wysiłku fizycznego i osoczowym stężeniu peptydu natriuretycznego NT-proBNP (N-terminal pro-b-type natriuretic peptide). Cel: Celem badania było porównanie dynamiki zmian stężenia NT-proBNP w grupie pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) wtórnym do chorób tkanki łącznej (PAH-C) oraz z zespołem Eisenmengera (PAH-E), a także określenie zmian poziomu tolerancji wysiłku. Metodyka: Badanie obejmowało 18 pacjentów z PAH zakwalifikowanych do terapii wazodylatacyjnej zgodnie z wytycznymi postępowania Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology ESC). Wyodrębniono dwie grupy pacjentów: z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-C, n = 9, średni wiek 58,1 ± 7,2 lat) oraz z zespołem Eisenmengera (PAH-E, n = 9, średni wiek 43,2 ± 21,5 lat). Pacjentów obserwowano średnio przez 15,2 (PAH-C) i 17,8 miesięcy (PAH-E). Wyjściowo i co 3 miesiące określano stężenie NT-proBNP, przeprowadzano test 6-minutowego marszu (6MWD) i określano klasę funkcjonalną World Health Organisation (WHO-fc). Wyniki: Stężenie NT-proBNP było wyższe w grupie PAH-C w porównaniu do PAH-E, zarówno wyjściowo (odpowiednio 2142 vs. 218 pg/ml, p = 0,005), jak i pod koniec obserwacji (2827 vs. 281 pg/ml, p = 0,007). Terapia wazodylatacyjna wiązała się z porównywalnym zmniejszeniem stężenia NT-proBNP w obu grupach (p = 0,82). Test 6-minutowego marszu uległ poprawie w trakcie obserwacji w grupie PAH-E, w odróżnieniu od grupy PAH-C (330 vs. 250 m, p = 0,04). Grupa PAH-C charakteryzowała się większym