Jak daleko możemy się posunąć w ograniczaniu interwencji u chorych na raka gruczołu krokowego

Transkrypt

1 Jak daleko możemy się posunąć w ograniczaniu interwencji u chorych na raka gruczołu krokowego Andrzej Borkowski Klinika Urologii Warszawski Uniwersytet Medyczny VI Pomorskie Spotkanie Uro-Onkologiczne Jastrzębia Góra

2 Dlaczego musimy? Poprawa wykrywalności: niższe progi PSA przy biopsji, powtarzalność biopsji, większa liczba wycinków. Starzenie się społeczeństw: reguła odsetek raków bez znaczenia klinicznego, wykrywanych podczas sekcji = wiek - 10 w procentach Delongchamps et al. Cancer Control 2006; 13: Wzrastające koszty leczenia Coraz większy brak zgody chorych i lekarzy na objawy uboczne leczenia

3 Ian.M.Thompson Genitourinary Cancers Symposium Feb , Orlando Aktywne poszukiwanie raka u mężczyzn oraz leczenie wszystkich wykrytych nowotworów jest postępowaniem przynoszącym więcej szkody niż korzyści

4 Dlaczego możemy? Posłania wynikające z dotychczasowej wiedzy

5 Rokowanie u chorych z rakiem stercza niskiego ryzyka poddanych leczeniu radykalnemu chorych po PR gdyż rzeczywiste rozpoznanie histologiczne po radioterapii nie jest znane

6 Chorzy z rakiem stercza Gleason 6 po prostatektomii radykalnej 4 centra akademickie USA letnie PCSD Gleason 6: - 0.2% - Tylko 3 z 9557 chorych Eggener S.E et al. J.Urol 2011; 185: John Hopkins, Baltimore u żadnego z 2526 chorych PCSD lub DM - wznowa biochemiczna po 5, 10 i 15 latach odpowiednio: 0.3%, 0.9%, 1.3% Hernandez D.J. et al. Urology 2008; 72:

7 Przerzuty do węzłów u chorych z CaP Gleason 6 Ross H.M et al. Am J. Surg Pathol 2012; 36: Retrospektywny przegląd chorych po RP Gleason 6, z 4 ośrodków akademickich w USA ( ) 22N+, po przeglądzie preparatów wszystkie były upgraded wg unacześnionej przez ISUP 2005 (Am J. Surg Pathol 2005; 29: ) klasyfikacja Gleasona- liczne cechy 3 obecnie 4 Raki stercza Gleason 6 (wg.poprawionej klasyfikacji) nie mają potencjału przerzutowania do węzłów. Gleason pattern 4 or 5 is required for metastatic disease

8 Watchful waiting (obserwacja i leczenie paliatywne przy progresji ) a prostatektomia radykalna

9 Prostatektomia radykalna versus WW u chorych z rakiem stercza ograniczonym do narządu Wilt TJ et al. N Engl J Med. 2012, 367: Praca prospektywna : 731 chorych randomizowanych do RP lub obserwacji z leczeniem paliatywnym przy progresji.

10 Prostatektomia radykalna versus WW u chorych z rakiem stercza ograniczonym do narzadu Wilt TJ et al. N Engl J Med. 2012, 367: Obserwacje po 12 latach: wyższość obserwacji nad PR u chorych niskim PSA i chorobą niskiego ryzyka progresji.

11 WW dla niektórych chorych z grupy pośredniego ryzyka - Gleason 7?? PIVOT STUDY: WW versus prostatektomia radykalna 296 chorych z grupy low-risk : PCSM 3% w 12 lat, CSS i OS na korzyść WW W grupie WW biopsja 12 wycinkowa Gleason 6, ale u chorych u których wykonano template mapping biopsy u 25% Gleason 7 Ryzyko upgrading (25%) znacznie wyższe niż PCSM (3%). Dla niektórych chorych z Gleason 7 prostetektomia radykalna może być overtreatment Wit TJ et al. N Engl J Med. 2012; 367:

12 W oparciu o Scandinavian Prostate Cancer Group study 4 (SPCG-4) Bill-Axelson at al. N Engl J Med. 2011; 364: Cel: stworzyć model do oceny ryzyka śmierci dla indywidualnego chorego. 695 chorych z T1, T2, PSA < 50 ng/ml, scintigrafia - randomizowanych miedzy PR a WW, Badanie z dobrą randomizacją, pełną odległą kontrolą chorych (średnia 12.8 lat) i z niezależną zaślepioną oceną powodu śmierci

13 10 letnie ryzyko śmierci : WW v WW 14.1% versus 9.5 %: risk reduction (rr) - 4.6%, NNT lat, Gleason 7, T2 24% versus 9% rr 15% 70 lat, Gleason 6,T1 4% versus 3% rr 1% w całej grupie tylko 27% chorych NNT 15-20, rr % 18% chorych NNT > 100, rr < 1% 16% chorych NNT < 10, rr > 10% PR nieuzasadniona dla T1, Gleason 6 PR nieuzasadniona o chorych > 70 lat = PR korzystna dla chorych z T2, Gleason 7,8 = Chorzy T2, Gleason 6 lub T1, Gleason 7? Wybór zależny od decyzji chorego lub innych danych : np.: liczba pozytywnych wycinków, współistniejące choroby

14 Aktywna obserwacja AS active observation with intent to treat: prostatektomia radykalna lub radioterapia

15 Przegląd 7 najważniejszych programów AS Marc A Dall Era et al. Eur Urol 2012; 62: Kwalifikacja do programu AS 4-82% PCSD 0-1% - (najdłuższa mediana obserwacji 6.8 lat) 1/3 chorych przechodzi do leczenia w okresie około 2.5 lat - 27% - z powodu reklasyfikacji histologicznej % z powodu PSA DT < 3 lat % bez udokumentowanej progresji Powtórna 12 wycinkowa biopsja podstawą monitoringu Przegląd potwierdził niskie ryzyko PCSD w programach AS w krótkich i średnich obserwacjach

16 Marc A Dall Era et al. Eur Urol 2012; 62:

17 Klotz L et al. J Clin Oncol 2010; 28:

18 Klotz L et al. J Clin Oncol 2010; 28:

19 Klotz L et al. J Clin Oncol 2010; 28: chorych mediana obserwacji 6.8 lat 10 letnie PCSS 97.2%, OS 78.6% Ryzyko śmierci z przyczyn ogólnych 18.6 większe niż z powodu raka Wznowa biochemiczna 8.5 x częstsza u chorych z PSA DT < 3 lat Wznowa biochemiczna u 117 chorych którzy przeszli z AS do leczenia ( a więc przekwalifikowani do grupy wyższego ryzyka) 50 % ( w całej grupie 13%) Wznowa biochemiczna śmierci ( w materiale J.Hopkins Hospital u chorych z Gleason 6 i 7 ze wznowa biochemiczną < 3 lat po leczeniu radykalnym PCSM 19% po 15 latach)

20 Klotz L et al. J Clin Oncol 2010; 28: AS dla chorych > 70 lat z grupy niskiego i pośredniego ryzyka wydaje się bezpieczna w okresie lat Dla młodszych z przewidywanym przeżyciem > 15 lat ryzyko CSD will increase to unacceptable level Główny problem: identyfikacja chorych, którzy rozwiną agresywna chorobę mimo początkowych korzystnych parametrów klinicznych

21 Dotychczasowe monitorowanie chorych poddanych AS PSA, rebiopsja ( zazwyczaj co 1 rok) ale: Okresowy zrost PSA nie musi być związany z rakiem ślepe biopsje, ciągła obawa przed niedocenieniem zaawansowania choroby (understaging) Resultat: Wielu chorych przechodzi z AS do aktywnego leczenia przy braku progresji

22 Rola wzrostu PSA i natychmiastowej biopsji w ocenie progresji w trakcie AS Adamy A. et al. J Urol 2011; 185: MSKCC 238 chorych w programie AS obserwacje 5-letnie Jeżeli za progresję uważać wzrost PSA i gorszy wynik biopsji, progresja u 61 chorych: 20% po 2 latach 40% po 5 latach Jeżeli za progresję uważać jedynie gorszy wynik biopsji, to progresja jedynie u 32 chorych: 9% po 2 latach i 24% po 5 latach Brak uzasadnienie aby chorych ze wzrostem PSA > 10 ng/ml przesuwać z AS do aktywnego leczenie, jeżeli natychmiastowa biopsja nie potwierdzi progresji histologicznej

23 Jak wygląda obecna praktyka Agresywne leczenie chorych z krótkim spodziewanym przeżyciem (<10 lat) i z rakiem stercza niskiego ryzyka wzrosło o 37% między 1998 a 2007 Raldow AC et all. Arch Intern Med 2012; 72: Floryda - Chorzy > 75 lat: Gleason<7, <T2, Aktywne leczenie: 9.2% PR, RT 38.7%, brachy 15%, ADT 10.5%. Im więcej radioterapeutów tym większe overtreatment (p<0.0001) Gilbert SM Genitourinary Cancers Symposium Feb , Orlando USA Chorzy > 80 lat 67% aktywne leczenie. Mniej niż 5% urologów wyższy od przeciętnej wybór AS Hoffman KE.Genitourinary Cancers Symposium Feb , Orlando

24 Dlaczego dotychczas aktywne leczenie raka stercza niskiego ryzyka Niedostateczna wiedza i niedokładne narzędzia budzą lek Lekarze: obawa przed odpowiedzialnością Chorzy: lęk Jak to nie leczymy nowotworu? Systemy opieki zdrowotnej nastawione na zwrot kosztów leczenia a nie obserwacji AS nie jest metodą zmniejszenia zjawiska overtreatment, ale poprawienia jakości życia chorych J.E Hugosson - ESOU, Rzym Powody, których boję się nazwać

25 Diagnostyka raka stercza niskiego ryzyka Dotychczas Oparta na oznaczeniu PSA, PSA-DT, nomogramach i wynikach biopsji Potwierdza się w 48 63% ( na podstawie samej biopsji tylko w 44%) Raka stercza wysokiego ryzyka rozpoznajemy prawidłowo w 91-95% Lepiej rozpoznajemy, kiedy leczyć niż kiedy obserwować

26 Jak zmienić istniejący model leczenia chorych z rakiem stercza niskiego ryzyka

27 Czy staremu pytaniu Whitmora is cure possible in those in whom its neccesary and necessary in those in whom is possible uda się nadać nowy sens Czy można stworzyć indywidualny profil chorego i leczyć tylko tych u których istnieje podwyższone ryzyko śmierci z powodu raka?

28 Diagnostyka raka stercza niskiego ryzyka Przyszłość Dotychczas stosowane PSA, PSA DT, nomogramy oraz Individual risk calculator ( europejski oparty na europejskim programie badań przesiewowych - ERSPC, amerykański na wynikach PCPT Thompson IE at al. J Natl Cancer Inst : ) PCA3 Prostate genomic score Multiparametryczny MRI - Multiparametric MRI Wyniki i dane z aktualnych programów AS

29 TB

30 TB

31 Wartość predykcyjna ogniska hypoechogennego w TRUS Hu Y et al. B.J Int 2012 Biopsja celowana na ognisko versus mappingowa Długość tkanki nowotworowej w wycinku: 6 mm versus 1 mm Cecha 4 Gleasona: 66% versus 25%

32 Multiparametric MRI (MP MRI) w monitorowaniu AS Pożądany, najwyższy standard: Obrazy T1,T2 zależne, diffusionweighted imaging (DWI), dynamic contrast enhanced (DCE), spektroskopia T3, endorectal coil Wykrywa ogniska >0.5 cm średnicy, oraz z dużą wiarygodnością Gleason 7 Dużo lepsza od TRUS, PET czy CT Ale MP MRI nie zastępuje biopsji Metoda droga, na ogół niedostępna, czasochłonna, powodująca, może być uciążliwa dla chorych

33 Multiparametric MRI (MP MRI) w monitorowaniu AS c.d. Zalecane postępowanie: Pierwsza ocena MP MRI wg najlepszego standardu biopsja guz małego ryzyka AS. W przyszłości ocena prostate genomic score Kontrola, już zwykłe MRI: - stabilne PSA, podobny obraz obserwacja bez rebiopsji - przy wzroście PSA i/lub zmianach w MRI ponowna biopsja = Uwaga: to przyszłość, wyników odległych takiego monitorowania AS na razie brak.

34 Biomarkery a AS. Cooperberg M.R. Genitourinary Cancers Symposium Feb , Orlando AS odsetek chorych, którzy utracą window of oportunity, niski, ale jednak nie zero Czy biomarkery mogą poprawić bezpieczeństwo AS? Markery na ostatnim etapie rozwoju dla AS: - z moczu: PCA3 (GenProbe), - z tkanek: (profile ekspresji genów): Prolaris (Myriad Genetics, Genomic prostate score (Genomic Health), Decipher (Genome Dx) Kosztowne, ale opłacalne, jeżeli pozwolą uniknąć leczenia radykalnego raków niskiego ryzyka (25-50 tys.usd), oraz zmniejszyć koszty AS (zmniejszyć liczbę biopsji, MP MRI)

35 Prace nad Prostate Genomic Score (Genomic Health) Klein E. Cleveland Foundation ESOU, Rzym, Założenie ustalenie zależności między ekspresją genów a znanym przebiegiem klinicznym Bloczki parafinowe 500 chorych z 2600 operowanych Badano ekspresje 732 genów z dostępnych w Microarrays DNA sets 288 genów zgrupowanych w 6 biological patways dobrze przewidywało następowy przebieg kliniczny. Z 288 wybrano 81 które mogą być oznaczone z materiału z biopsji Ostatecznie do zestawu komercyjnego wybrano 17 z nich

36 Prace nad Prostate Genomic Score (Genomic Health) Klein E. Cleveland Foundation ESOU, Rzym,

37 Biomarkery a AS. Cooperberg M.R. Genitourinary Cancers Symposium Feb , Orlando c.d. Mało prawdopodobne, aby same rozstrzygały o AS czy leczeniu (do ustalenia: NPV, PPV, próg odcięcia) Ich wartość w połączeniu z : PSA, Gleason, masą guza, MP MRI. Wówczas, jeżeli indolent genetic signature, niektóre z tych guzów may be definitively called something other than cancer

38 Jak przeciwdziałać nadwykrywalności i overtreatment Nie wykonywać badań przesiewowych, ograniczyć oznaczanie PSA WW u najstarszych i obciążonych chorych AS omówione powyżej Focal therapy : terapia ogniskowa - HIFU - Krioablacja - Terapia fotodynamiczna, fototermiczna (laser +/- fotouczulacze) - NanoKnife (elektroporacja) - etc..

39 Badania przesiewowe w raku stercza U.S Preventive Services Task Force Recomendation Moyer VA Ann Intern Med. 2012; 157: Przeciw: większość odniesie szkodę zamiast korzyści niepokój, powikłania biopsji, powikłania niepotrzebnego leczenia, koszty Za: życie nielicznych może być uratowane Wniosek: negatywny dla badań przesiewowych z użyciem PSA stopień rekomendacji D = Oznaczanie PSA nie powinno być włączone do zestawu testów prewencyjnych zalecanych dla mężczyzn

40 Badania przesiewowe w raku stercza U.S Preventive Services Task Force Recomendation Moyer VA Ann Intern Med. 2012; 157: Zanim zlecisz PSA, chory musimy być dokładnie poinformowany o relacjach korzyści/szkody 2. Przed zleceniem biopsji chory musi być poinformowany głównie o konsekwencjach wykrycia i leczenia raka niskiego ryzyka 3. Jeżeli biopsja wykryje raka niskiego ryzyka, chory musi wiedzieć, że brak dowodów na to że leczenie przynosi korzyść, a AS jest wartościową opcją 4. W rakach wysokiego ryzyka, agresywne leczenie multimodality treatment

41 Focal therapy for prostate cancer Leczenie, które selektywnie usunie chorobę, zachowując funkcje narządu, leczenie, którego głównym celem jest ograniczenie objawów ubocznych leczenia, bez ryzyka skrócenia przeżycia Massimo Lazzeri. Lancet 2010; 376:

42 Focal therapy (FC) 2 sposoby myślenia FC jest alternatywą dla AS, która umożliwia leczenie bezpieczniejsza od nie leczenia FC jest overtreatment dla chorych którzy kwalifikują się do AS. FC jest dla chorych, którzy wymagają leczenia z powodu raka o znaczeniu klinicznym

43 Focal therapy: Photothermal therapy J.Trachtenberg Genitourinary Cancers Symposium Feb , Orlando Biopsja udowodniony jednoogniskowy rak niskiego ryzyka MP MRI zestaw do brachyterapii (brachytherapy grid) wkłucie 1 do 2 włókien Indigo Optima laser Leczenie ambulatoryjne, czas min, temp 55 st., elipsoidalne ognisko 1.5 cm x 1 cm 6 chorych: bez powikłań, zachowana kontynencja i potencja 2 chorych weryfikacja (1 x biopsja, 1 x PR dla raka w innnej lokalizacji potwierdziła całkowite zniszczenie raka)

44 Focal cryotherapy Bahn D et al. Eur Urol 2012; 62: chorych w rakiem stercza niskiego i pośredniego ryzyka, ograniczonym do 1 płata 8.5 lat doświadczeń, mediana obserwacji 3.7 Bez DM i PCSD PSA średnie obniżenie 70% 100% kontynencji, 86% potencji 11 chorych wznowa w nieleczonym płacie, 1 w leczonym

45 Focal therapy Nano Knife elektroporacja Wronczewski A i wsp. Przeg.Urol; 2013/2(78): Przepływ, krotkich impulsów elektrycznych przez tkankę powodujacych powstanie nieodwracalnych otworów w błonie komórkowej prowadzacy do jej śmierci

46 Focal therapy - za PIVOT CSS na korzyść PR tylko 3 % ERSPC - Aby zapobiec 1 PCSD 1000 mężczyzn wymaga skriningu przez 11 lat, OS brak korzyści Aktywne leczenie:1/10 inkontynencja, 1/2 impotencja, 1/10 rectal toxicity Nowe technologie będą ułatwiały namiar jak i follow-up RCT niemożliwe: szybko zmieniają się technologie rozpoznania namiaru, leczenia, techniki sa nieporównywalne, konieczne wypracowanie innych oceny. Emberton M. Eur Urol 2012; 62: 64-67

47 Ciągle eksperymentalna Focal therapy przeciw Nelson JB J.Urol 2012; 187: Transformacja nowotworowa, możliwa poza leczonym ogniskiem Wznowa nie tylko możliwa, ale prawdopodobna Leczenie ratujące trudniejsze niż gdyby aktywne leczenie stosować od początku Dokładny namiar dyskusyjny wymaga olbrzymiego doświadczenia: zarówno jeżeli chodzi o zniszczenie ogniska, jak i oszczędzanie zdrowych struktur Konieczne 3 krotne wejście w ognisko : biopsja, rebiopsja, celowana interwencja: trudne: w przyszłości kanał biopsji zapisany w 3D w komputerze lub/i platformie robota Brak wyników odległych, RTC

48 PSA screening = obniżenie śmiertelności PC Pomiędzy 1991 a 2005 śmiertelność na raka stercza spadła o 40%. Urolodzy coraz częściej widzą żyjących chorych z rakiem stercza high grade rozpoznanych lat temu, dzięki wczesnemu wykryciu (PSA). Etzioni et al. Cancer Epub 2012 May 17 PSA 4.0ng/ml 23%CaP z tego 20% Gleason. 7.0 ng/ml Ahyai SA et al. Eur Urol 2008; 53: PCPT 2950 chorych z ramienia placebo z PSA 4.0ng/ml 15% CaP z tego 15% high grade Thompson IM et al. N Engl J Med. 2004; 350:

49 ERSPC study 11 lat Schreder F et al. N Engl J Med. 2012; 366: mężczyzn poddanych skriningowi przez 1 lat zapobiegnie 1.07 śmierci z powodu CaP RRR 38% Bez wpływu na Overall surviwal!!!

50 Wybór szytego na miarę (dopasowanego do chorego) leczenia raka stercza pomiędzy licznymi scenariuszami zależy od Twojej urological culture = Muszą być one wynikiem swoistego przetargu między QL a poprawą przeżycia czy choremu się opłaca Ważne w obecnych czasach coraz większych overdetection i overtreatment