(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/38 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61P 25/04 ( ) A61K 31/137 ( ) A61K 31/445 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kombinacja flupirtyny i tramadolu (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/36 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/02 (73) Uprawniony z patentu: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 JOACHIM MAUS, Mühlheim, DE PETER JÜRGEN CNOTA, Bad Homburg, DE ISTVAN SZELENYI, Schwaig, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Bolesław Krzysztof Kiciak PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT Warszawa 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wytworzenie kombinacji dwóch ośrodkowo działających środków przeciwbólowych, flupirtyny i tramadolu, lub ich odpowiednio farmaceutycznie dopuszczalnych soli do leczenia bólu powodowanego przez wskazania wybrane spośród raka, bólu reumatycznego, zespołu bólowego kręgosłupa lędźwiowego, bólu lędźwiowego związanego z rwą kulszową, bólu powodowanego uszkodzeniami rdzenia kręgowego, osteoporozą, sztywnieniem/kurczami lub nerwobólem/neuropatią (np. ból mięśniowo-powięziowy, neuralgia trójdzielna, nerwoból związany z półpaścem), sporadycznych (ciśnienie) bólów głowy, migreny, bólu pooperacyjnego, bólu pourazowego (np. złamanie kości), bólu zęba, spastycznego niedowładu kończyn dolnych, niedowładu czterech kończyn (np. kurcz kończyn dolnych, poprzeczne zapalenie rdzenia, stwardnienie rozsiane, dziedziczne spastyczne porażenie kończyn dolnych (paraplegia Stuempela), zaburzenia ukrwienia kręgosłupa, porażenia mózgowego z niedowładem kurczowym kończyn dolnych), lub kolki żółciowej lub nerkowej. [0002] Ból o różnej etiologii pozostaje zasadniczym problemem dla wielu pacjentów przedstawionych w badaniach klinicznych. [0003] Zarządzanie ostrym i chronicznym bólem jest ważne, nie tylko dla dobra pacjenta, ale także w celu zapobiegania długotrwałym komplikacjom i zachorowalności. Ponadto, ostry ból, jeśli pozostaje nieleczony, może szybko przekształcić się w ból chroniczny. Ból chroniczny pozostaje problemem, dlatego, że często jest nieleczony. Odmienne efekty i względy bezpieczeństwa związane z różnymi środkami przeciwbólowymi ograniczyły zastosowanie tych środków i przyczyniły się do nieleczenia bólu. Odnosząc się do leków powszechnie stosowanych w traktowaniu (zarządzaniu) bólem większość ośrodkowo działających środków przeciwbólowych (np. morfina, kodeina) wiąże się z niewydolnością oddechową, tolerancją, i zależnością, a większość klasycznych niestereoidowych leków przeciwzapalnych (NSAIDs) powoduje niekorzystne działania żołądkowo-jelitowe. [0004] Tramadol (trans-(+/-)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol) jest środkiem przeciwbólowym o podwójnym mechanizmie działania, który obejmuje słaby agonistyczny wpływ na receptor opioidowy µ jak również inhibituje wychwyt zwrotny neurotransmiterów (np. noradrenaliny). Tramadol posiada niskie powinowactwo do receptorów opioidowych i także inhibituje wychwyt zwrotny noradrenaliny (NA) i serotoniny (5-HT) w szlakach przekazywania sygnałów bólowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Powinowactwo tramadolu do receptorów µ OUN pozostaje niskie, będąc 6000 razy niższe niż morfiny i 10 razy słabsze niż kodeiny (Raffa, J Clin Pharm Ther 2001; 26:257-64, Raffa i in., J Pharmacol Exp Ther 1992; 260:275-85, Lee i in., Drugs 1993; 46:313-40). (+)-Tramadol i jego metabolity są selektywnymi agonistami receptorów µ (Raffa i in., J Pharmacol Exp Ther 1993; 267:331-40). Głównie (-)-izomer inhibituje wychwyt zwrotny NA. Zatem, dwa enancjomery są komplementarne i działają synergistycznie (Raffa i in., J Pharmacol Exp Ther 1993; 267:331-40, Raffa, J Clin Pharm Ther 2001; 26:257-64). To samo jest ważne dla farmakodynamicznie aktywnych głównych metabolitów (Garrido i in., J Pharmacol Exp Ther 2000; 295:352-9). 1

3 [0005] Dowiedziono, że tramadol był skuteczny w leczeniu ostrego i chronicznego bólu różnego pochodzenia (tj. Lewis i Han, Am J Health Syst Pharm. 15 marca 1997;54(6):643-52, Hoogewijs i in., Eur J Emerg Med 2000; 7: , Courtney i Cabraal, Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 127:385-8). Według podręcznika Światowej Organizacji Zdrowia doustnie podawany tramadol okazał się być skutecznym środkiem przeciwbólowym w etapach 2 i 3 leczenia pacjentów z bólami nowotworowymi. Jednak w pewnych typach chronicznego bólu, takich jak ból dolnego odcinka kręgosłupa (w okolicy lędźwiowej), tramadol jest mniej skuteczny (Lewis i Han, Am J Health Syst Pharm Mar 15;54(6):643-52). [0006] Oprócz znieczulenia, podawanie tramadolu może powodować różne objawy (włączając zawroty głowy, senność, nudności, zaparcia, wymioty, potliwość, i swędzenie) podobne do tych opioidowych (Silvasti i in., Eur J Anaesthesiol 1999; 16:834-9). Podobnie do innych opiatów/opioidów, tramadol powoduje niewydolność oddechową (PDR, 2002). W badaniach toksyczności na gryzoniach, objawami klinicznymi intoksykacji (zatrucia) były głównie zaburzenia behawioralne i konwulsje (Matthiesen i in., Toxicol Lett 1998; 95:63-71). Odpowiednio, przy wyższych dawkach i zwłaszcza u dzieci, tramadol może spowodować atak choroby. [0007] Kliniczna popularność opioidów jest ograniczona do pewnego stopnia z uwagi na ich skłonność do wywoływania sztywności mięśni (hypertonia mięśni szkieletowych, PDR 2002). Wywołana opioidami sztywność mięśni jest także oczywista u zwierząt laboratoryjnych, jak przedstawili Havemann i in. (Life Sci 1982; 31: ), Jerussi i in. (Pharmacol Biochem Behav 1987; 28:283-9), Nickel i in. (Arzn Forsch/Drug Res 1990a; 40:909-11, Arzn Forsch/Drug Res 1997; 47:1081-6). W badaniach nad zwierzętami udowodniono, że podobnie do innych opiatów, tramadol może zwiększać napięcie mięśni szkieletowych (Nickel i in., Arzn Forsch/Drug Res 1990a; 40:909-11, Arzn Forsch/Drug Res 1990b; 40: , Arzn Forsch/Drug Res 1997; 47:1081-6). Brak efektu rozluźniającego mięśnie w przypadku stosowania tramadolu może wyjaśnić jego niższą skuteczność w leczeniu zespołu bólowego kręgosłupa lędźwiowego. To samo jest ważne u pacjentów z ostrym bólem mięśni szkieletowych (Turturro i in., 1998). [0008] Tramadol posiada potencjał do wywoływania psychicznego i fizycznego uzależnienia typu morfiny. Lek kojarzony jest z nienasyceniem, zachowaniem poszukiwania leków, i rozwoju tolerancji. Opisano przypadki nadużycia i uzależnienia od tramadolu (Senay i in., Drug Alcohol Depend 2003; 69:233-41). Nie powinno się stosować tramadolu u pacjentów uzależnionych od opioidów. Tramadol może reinicjować fizyczne uzależnienie u pacjentów, którzy byli wcześniej uzależnieni lub chronicznie stosowali inne opioidy. [0009] Flupirtyna jest pochodną triaminopirydyny i stosuje się ją jako nieopioidowy środek przeciwbólowy o właściwościach rozluźniających mięśnie. Dowiedziono, że flupirtyna zmniejszyła napięcie mięśni szkieletowych w dawkach porównywalnych ze skutecznymi zmniejszającymi wrażliwość na ból (Nickel i in.., Arzn Forsch/Drug Res 1990a; 40:909-11). Model farmakodynamicznego działania flupirtyny związany jest z aktywnością otwierania przez nią kanału potasowego, co może także wyjaśnić NMDAantagonistyczną funkcjonalną aktywność flupirtyny. Dodatkowo flupirtyna aktywuje schodzące szlaki noradrenergiczne modulacji sygnałów bólowych. 2

4 [0010] Odkąd jako środki rozluźniające mięśnie szeroko stosuje się diazepam i inne benzodiazepiny, oczywistym było, żeby porównać farmakodynamiczne charakterystyki flupirtyny z tymi dla benzodiazepin. W badaniach wiązania z receptorem, nie wykryto powinowactwa do wiązania specyficznego [ 3 H]flunitrazepamu do 10 µmol/l (Nickel i in., Arzn Forsch/Drug Res 1990b; 40: ). Dowiedziono, że flupirtyna wykazuje swoją aktywność zmniejszenia wrażliwości na ból przez aktywowanie schodzące szlaków noradrenergicznych (Szelenyi i in., Ann Emerg Med 1998; 32:139-43). Ostatnie badania wskazały, że flupirtyna aktywuje kanały potasowe niezależne od napięcia (Komhuberi in., J Neural Transm 1999; 106:857-67). Poza aktywacją schodzących szlaków noradrenergicznych modulacji sygnałów bólowych, za właściwości przeciwbólowe i rozluźniające mięśnie szkieletowe może być odpowiedzialny wpływ flupirtyny na otwieranie kanału potasowego. [0011] Wskazano, że flupirtyna posiada znaczący potencjał przeciwpadaczkowy (Kupferberg i Swinyard, Study Report, Report No. D FP2-01/00, 6 sierpnia 1980, Viatris AG). Efekt ten można wyjaśnić przez właściwości otwierania kanału K + i funkcjonalne właściwości antagonistyczne wobec NMDA. [0012] Dodatkowo, dowiedziono, że flupirtyna potrafi łagodzić symptomy odstawienia u uzależnionych od opioidów (Nickel i Szelenyi, Luzem, August 17-19, 1993, Regional Anesthesia 1993; 18(Supp).):4). [0013] Flupirtynę można skutecznie stosować w zarządzaniu bolesnymi zaburzeniami, takimi jak ból spowodowany nacięciem krocza przy porodzie, zabiegami chirurgicznymi lub dentystycznymi (McMahon i in., Postgrad Med J 1987; 63(Suppl 3):81-5), ból pourazowy, nowotworem, schorzeniami reumatycznymi (np. chorobą zwyrodnieniową stawów, zapaleniem stawów), nerwobólem, bolesnym miesiączkowaniem, u starszych pacjentów osteoporozą (Ringe i in., Arzneimittelforschung 2003; 53: ), migreną, bólem głowy, lub bólem głowy wywołanym ciśnieniem (Worz i in., Fortschr Med 1995; 113:463-8). Można ją także stosować do zaburzeń ze zwiększonym napięciem mięśni szkieletowych takich jak ból szyjnoramienny, zespół bólowy kręgosłupa lędźwiowego, ból lędźwiowy związany z rwą kulszową. Dodatkowo, ze względu na jej właściwości znieczulające i regulujące napięcie mięśni, flupirtynę zaleca się na ból mięśniowo-powięziowy (Worz i in., Fortschr Med 2000; 142:27-33). [0014] W leczeniu zwierząt cierpiących ból spowodowany choroby zwyrodnieniowe stawów flupirtyna jest przydatnym medykamentem, jak pokazano w WO 01/ Kombinacje z innymi środkami przeciwbólowymi, np. tramadolem, mogą zwiększyć skuteczność. [0015] Stosując pojedynczy lek często trudno jest osiągnąć pełną kontrolę nad bólem. Na rynku jest wiele leków, jednak przez ich efekty niepożądane ich kliniczna przydatność jest często często kwestionowana lub ograniczona. W pewnych przypadkach, sensowne kombinacje mogą przezwyciężyć możliwe efekty niepożądane mono związków. Ponadto istnieje wiele bolesnych schorzeń, którym często towarzyszy podwyższone napięcie mięśni szkieletowych. W konsekwencji często koniecznym jest także zmniejszenie podwyższonego napięcia mięśni szkieletowych. Terapia takich zaburzeń zawiera na przykład benzodiazepiny, które jednak posiadają zdecydowany potencjał uzależnienia, więc ich podawanie jest znacznie ograniczone. [0016] Lepszą ulgę w bólu oraz zminimalizowanie efektów szkodliwych wykazują multimodalne kombinacje przeciwbólowe. Zasadniczo, dane eksperymentalne są podstawą do łączenia środków 3

5 przeciwbólowych w zarządzaniu bólem i, w kilku konkretnych przypadkach, posiadają heterogeniczny farmakodynamiczny efekt oszczędzający. Szeroko przydatne w zarządzaniu bólem z wykazaną skutecznością i bezpieczeństwem są kombinacje środków przeciwbólowych o ustalonej dawce (tj. McClellan i Scott, Drugs 2003; 63: , Wilder-Smith i in. Anesth Analg 2003; 97:526-33). Czasami, złożone podawanie tramadolu z NSAID takim jak diklofenak wydaje się mniej korzystne, ponieważ doustne podawanie diklofenaku znacznie opóźniło gojenie złamania u szczurów. Efekt ten może być porównywalny do innych NSAID i leczenia złamań u ludzi (Beck i in., Arch Orthop Trauma Surg 2003; 123:327-32). [0017] Podstawowym problemem niniejszego wynalazku była więc prezentacja kombinacji leków do leczenia bólu powodowanego przez wskazania wybrane spośród raka, bólu reumatycznego, zespołu bólowego kręgosłupa lędźwiowego, bólu lędźwiowego związanego z rwą kulszową, bólu powodowanego uszkodzeniami rdzenia kręgowego, osteoporozą, sztywnieniem/kurczami lub nerwobólem/neuropatią (np. ból mięśniowo-powięziowy, neuralgia trójdzielna, nerwoból związany z półpaścem), sporadycznych (ciśnienie) bólów głowy, migreny, bólu pooperacyjnego, bólu pourazowego (np. złamanie kości), bólu zęba, spastycznego niedowładu kończyn dolnych, niedowładu czterech kończyn (np. kurcz kończyn dolnych, poprzeczne zapalenie rdzenia, stwardnienie rozsiane, dziedziczne spastyczne porażenie kończyn dolnych (paraplegia Stuempela), zaburzenia ukrwienia kręgosłupa, porażenia mózgowego z niedowładem kurczowym kończyn dolnych), lub kolki żółciowej lub nerkowej, zapewniającego wyższą skuteczność i zredukowane efekty uboczne. Roztwór otrzymuje się przez kombinację tramadolu i flupirtyny lub odpowiednio ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0018] Niniejszy wynalazek pokazuje, że na podstawie farmakodynamicznych właściwości wpływu związków na receptor opioidowy µ (tj. tramadolu) i otwieranie kanału potasowego flupirtyny, aktywność zmniejszającą wrażliwość na ból/przeciwbólową tramadolu lub flupirityny można zwiększyć przez połączenie (kombinację obydwu leków). [0019] Połączenie powoduje, że do otrzymania tego samego przeciwbólowego efektu wystarczające są mniejsze ilości leków niż gdyby leków użyto oddzielnie. Niespodziewanie, efekt przeciwbólowy kombinacji ma naturę ponad addytywną. Przez użycie mniejszych ilości obu leków efekty uboczne związane z każdym z nich są mniejsze pod względem ilości i stopnia. Dodatkowo, flupirtyna znosi wzrost napięcia mięśni szkieletowych, typowy efekt opioidowy. Ponadto, flupirtyna nie powoduje żadnej niewydolności oddechowej, typowego efektu ubocznego tramadolu i inych opiatów/opioidów. Ponadto, flupirtyna zdolna jest do zredukowania symptomów następujących po wycofaniu opiatu. Z uwagi na działanie przeciwdrgawkowe, flupirtyna może łagodzić potencjalne działanie konwulsyjne tramadolu. [0020] Dodatkowo właściwości rozluźniające (rozkurczowe) flupirtyny na mięśnie szkieletowe znoszą efekt narastającego napięcia mięśniowego tramadolu. Ponadto, wiadomo, że tramadol może powodować napad. Z drugiej strony, wiadomo także, że flupirtyna posiada właściwości antykonwulsyjne. Tak więc, flupirtyna może kompensować możliwą konwulsyjną aktywność tramadolu dając lepszą tolerancję kombinacji. Wiadomo, że tramadol może wywołać niewydolność oddechową. Ponieważ dawkę tramadolu można zredukować w kombinacji z flupirtyną, ryzyko możliwej niewydolności oddechowej wywołanej przez tramadol jest znacznie zmniejszone. 4

6 Dane eksperymentalne Część 1: Wpływ zmniejszania wrażliwości na ból skręcający wywołany przez acetylocholinę u myszy [0021] Samce myszy ważące g przetrzymywano w warunkach standardowych (temperatura 22±1 C, wilgotność: 40-50%, rytm ciemność-światło: 12/12 h) w grupach po 4, ze swobodnym dostępem do jedzenia i wody. Wszystkie protokoły zostały zatwierdzone przez Komisję Zdrowia Zwierząt (Animal Health Committee), która odpowiada za opiekę i odpowiednie stosowanie zwierząt doświadczalnych. [0022] Skurcze brzucha (skręcanie) wywoływano przez dodotrzewnowy (i.p.) zastrzyk acetylocholiny (ACh) (chlorek, 5,5 ) w objętości 10 ml/kg. Bezpośrednio po tym myszy umieszczono w plastikowej klatce i liczono liczbę skurczów brzucha (skręceń) przez 10 min. Obliczono całkowitą liczbę skurczów brzucha na zwierzę oraz liczbę zwierząt z ze skurczami. [0023] Leki wytwarzano codziennie. Wszystkie związki podawano drogą pokarmową. Chlorowodorek tramadolu i maleinian flupirtyny podawano 30 min przed zastrzykiem z acetylocholiny. [0024] Wartości ED50 obliczono albo przez stosunek zwierząt zabezpieczonych przed skręceniami do liczby zwierząt w grupie lub przez ogólną liczbę skręceń w każdej grupie zwierząt. Wartości obliczono stosując regresję liniową. Analizę statystyczną różnic pomiędzy efektem obliczonym a zmierzonym przeprowadzono za pomocą testu Krusala-Wallisa. Gwiazdki (*) wskazują poziom istotności p<0,05. [0025] Zarówno flupirtyna jak i tramadol zabezpieczały zwierzęta przed skręceniami i znacznie zredukowały liczbę skreceń u przytomnych myszy. Odpowiednie wartości ED50 zestawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Wpływ podawania doustnego flupirtyny i tramadolu na skręcenia wywołane przez acetylocholinę u myszy Dodawane drogą pokarmową wartości ED 50 obliczone na bazie Zwierząt zabezpieczonych przed skręceniami Redukcji liczby skręceń Flupirtyna 27,25 21,00 Tramadol 4,87 4,14 [0026] Tabele 2 i 3 podsumowują otrzymane wyniki doustnego złożonego nastepującego podawania dla różnych dawek flupirtyny i tramadolu. Tabela 2. Wpływ kombinacji flupirtyny i tramadolu na skręcenia wywołane acetylocholiną u myszy Leczenie Liczba zwierząt bez skręceń, w % 5

7 Obliczone Zmierzone Flupirtyna 5 + Tramadol * Flupirtyna 5 + Tramadol * Flupirtyna 5 + Tramadol * Tabela 3. Wpływ połączenia tramadolu i flupirtyny na skręcenia wywołane acetylocholiną u myszy Leczenie Liczba zwierząt bez skręceń, w % Obliczone Zmierzone Tramadol 2 + Flupirtyna Tramadol 2 + Flupirtyna * Tramadol 2 + Flupirtyna * [0027] Wyniki przedstawione w Tabelach 2 i 3 wyraźnie wskazują, że efekt zmniejszania wrażliwości na ból flupirtyny został wzmocniony w sposób ponad addytywny przez tramadol i vice versa, flupirtyna również wzmocniła aktywność przeciwbólową tramadolu w sposób ponad addytywny u przytomnych myszy. Część 2: Wpływ tramadolu i flupirtyny na submaksymalne wywołane pentefrazolem napady u myszy [0028] Wiadomo, że tramadol w wyższych dawkach może powodować napady, zwłaszcza u dzieci. W badanich toksyczności na gryzoniach dowiedziono, że tramadol może wywoływać konwulsje (Matthiesen i in.; Toxicol. Lett. 1998; 95; 63-7). Istotne, więc było, żeby dowieść, że tramadol może wpływać na napady wywołane przez subkonwulsyjne dawki pentyletetrazolu (pentetrazolu). Ponadto, zbadano także efekt flupirtyny na napady wywołane przez pentetrazol. [0029] Użyto samców myszy ważących g. Zwierzęta przetrzymywano w warunkach standardowych (temperatura 22 C, wilgotność: 40-60%) w grupach po 4, ze swobodnym dostępem do jedzenia i wody. 6

8 Światło było włączane od 6.00 do Wszystkie protokoły zostały zatwierdzone przez Komisję Zdrowia Zwierząt (Animal Health Committee), która odpowiada za opiekę i odpowiednie stosowanie zwierząt doświadczalnych. [0030] Napady wywoływano poprzez śródotrzewnowe podawanie pentetrazolu w dawce subkonwulsyjnej 30. Czas utajenia przed pierwszą reakcją napadową, intensywność napadu i liczbę zwierząt z napadami policzono dla pierwszych 10 min po wstrzyknięciu pentetrazolu (i.p.). Tramadol (chlorowodorek) i flupirtynę (maleinian) podano dootrzewnowo (15 min przed podaniem pentetrazolu). Leki wytwarzano codziennie w 0,9% roztworze chlorku sodu. Tabela 4. Wpływ tramadolu i flupirtyny na napady wywołane przez subkonwulsyjne dawki pentetrazolu (30 i.p.) u myszy (n = 10) Leczenie Intensywność (obliczona) Liczba zwierząt z napadami Roztwór chlorku sodu , Tramadol Tramadol * 8* --- 3,00* 10* Flupirtyna Flupirtyna 20 0,20 2 0, Tramadol 20 Flupirtyna 10 0,30# 2# --- Tramadol 20 Flupirtyna 20 0,30# 1# Tramadol 40 Flupirtyna 10 0,40# 3# Tramadol 40 Flupirtyna 20 0,30# 2# * istotność (p<0,05) (w porównaniu z grupą potraktowaną roztworem chlorku sodu) # istotność (p<0,05) (w porównaniu ze zwierzętami potraktowanymi tramadolem) 7

9 [0031] Wyniki podsumowane w Tabeli 4 wskazują, że w przeciwieństwie do flupirtyny, na model ostrych napadów wywołanych przez subkonwulsyjne dawki pentetrazolu tramadol wpływa prokonwulsyjnie; a flupirtyna przeciwdziała temu efektowi tramadolu. W kombinacji, flupirtyna niemal zupełnie stłumiła aktywność prokonwulsyjną tramadolu. Część 3: Zmiany napięcia mięśni szkieletowych u przytomnych szczurów następujące po śródotrzewnowym podaniu tramadolu i flupirtyny, pojedynczo i w kombinacji. [0032] Układ eksperymentalny szczegółowo opisano w poprzedniej publikacji (Nickel i in. Arzn. Forsch./ Drug Res. 1997; 47; ). Krótko, pomiar napięcia mięśni szkieletowych wykonano przez rejestrowanie kolejno wytrzymałości zginaczy i mięśni prostujących, które przeciwdziałały wymuszonemu prostowaniu i zginaniu stopy w kostce. Zmianę ciśnienia wywołaną przez ruchy stopy ciągle rejestrowano. Sygnały analizowano na komputerze. Odpowiedni program komputerowy obliczył wartości wytrzymałości zginaczy i prostowników stopy w ciągu 10 min okresów rejestracji. [0033] Użyto samców szczurów Sprague-Dawley ważących g. Zwierzęta przetrzymywano w grupach po 2 w standardowych warunkach (temperatura 22 C, wilgotność 40-60%) z jedzeniem i wodą swobodnie dostępnymi. Światła były włączane od 6.00 do Wszystkie protokoły zostały zatwierdzone przez Komisję Zdrowia Zwierząt (Animal Health Committee), która odpowiada za opiekę i odpowiednie stosowanie zwierząt doświadczalnych. [0034] Leki (chlorowodorek tramadolu, maleinian flupirtyny) wytwarzano w roztworze soli fizjologicznej codziennie i podawano dootrzewnowo. [0035] Analizę statystyczną różnic między efektami obliczonymi a zmierzonymi przeprowadzono z użyciem jednostronnej ANOVA. Gwiazdki (*) wskazują poziom istotności p<0,01. [0036] Zależne od dawki zwiększenie napięcia mięśni szkieletowych przez dootrzewnowo podawany tramadol wykazano we wcześniejszych badaniach (Nickel i in. Arzn Forsch/Drug Res 1990; 40; ). Flupirtyna (5-10 i.p.) zupełnie zniosła sztywność mięśni wywołaną tramadolem u przytomnych szczurów (Tabela 5). Tabela 5. Wpływ śródotrzewnowo podawanego tramadolu i flupirtyny na napięcie mięśni szkieletowych u przytomnych szczurów. Leczenie Zmiany napięcia mięśniowego (w % w porównaniu z placebo) Tramadol % Tramadol %* Tramadol 20 Flupirtyna 10-14%* Tramadal 40 Flupirtyna 10-12%* 8

10 [0037] Dane zamieszczone w Tabeli 5 wyraźnie wskazują, że tramadol zwiększa napięcie mięśni szkieletowych. Flupirtyna zdołała złagodzić sztywność mięśni wywołaną tramadolem. Cześć 4: Efekt emetyczny Tramadalu i Flupirtyny u psów [0038] Użyto psów rasy mieszanej, obu płci, ważących do 15 kg. Psy pozbawiono jedzenia przez noc, ale wodę dostarczano ad libitum. Przez powolny wlew przez żyłę odpiszczelową przytomnym zwierzętom podawano testowane związki. Odpowiedź emetyczną (odruchy wymiotne, silne wymioty z wydzielaniem śliny ze zwracaniem) monitorowano 60 min po podaniu leku (Borison i Wang, 1953). Wielokrotnie, w tygodniowych odstępach czasu, wszystkie psy otrzymały po 14 tramadolu (i.v.). Wybrano pozytywnie odpowiadające psy i użyto ich w dalszych eksperymentach. [0039] Jak pokazano w Tabeli 6, tramadol wywołał odpowiedź emetyczną u wszystkich psów. Flupirtyna, w dawce 7 ( i.v.) spowodowała wymioty u 3 z 5 psów. Gdy tramadol podawano w połączeniu z flupirtyną (podawana bezpośrednio po podaniu tramadolu), odpowiedź emetyczna wywołana przez tramadol została znacznie zredukowana lub zupełnie zniesiona. Tabela 6. Wpływ flupirtyny na wymioty wywołane tramadolem u przytomnych psów rasy mieszanej (n = 5). Leczenie Odpowiedź emetyczna * Roztwór chlorku sodu u żadnego z 5 psów 0 % Tramadol 14, i.v. u 5 z 5 psów** 100% Flupirtyna 7, i.v. u 3 z 5 psów 60% Flupirtyna 7, i.v. + Tramadol 14, i.v. Flupirtyna 1, i.v. + Tramadol 14, i.v. u 1 z 5 psów 20% u żadnego z 5 psów 0% * odpowiedź emetyczną monitorowano podczas pierwszych 60 min po podaniu leku ** tych psów użyto zupełnie we wszystkich eksperymentach [0040] Dane zamieszczone w Tabeli 6 wyraźnie wskazują zaskakujący "antyemetyczny" wpływ flupirtyny, gdy podawano ją z tramadolem podawanym w wysokiej dawce wywołującej wymioty 14. [0041] Połączenie tramadolu i flupirtyny lub ich odpowiednich soli pokazuje w leczeniu bólu zwiększoną wydajność z efektem ponad addytywnym w niższych dawkach niż dla każdego związku pojedynczo. Równocześnie efekty uboczne jak konwulsje, zwiększone napięcie mięśni i wymioty są zredukowane. [0042] Kombinacja według wynalazku może być więc przydatna w leczeniu bolesnych zaburzeń różnego pochodzenia takich jak raka, bólu reumatycznego, zespołu bólowego kręgosłupa lędźwiowego, bólu lędźwiowego związanego z rwą kulszową, bólu powodowanego uszkodzeniami rdzenia kręgowego, 9

11 osteoporozą, sztywnieniem/kurczami lub nerwobólem/neuropatią (np. ból mięśniowo-powięziowy, neuralgia trójdzielna, nerwoból związany z półpaścem), sporadycznych (ciśnienie) bólów głowy, migreny, bólu pooperacyjnego, bólu pourazowego (np. złamanie kości), bólu zęba, spastycznego niedowładu kończyn dolnych, niedowładu czterech kończyn (np. kurcz kończyn dolnych, poprzeczne zapalenie rdzenia, stwardnienie rozsiane, dziedziczne spastyczne porażenie kończyn dolnych (paraplegia Stuempela), zaburzenia ukrwienia kręgosłupa, porażenia mózgowego z niedowładem kurczowym kończyn dolnych), lub kolki żółciowej lub nerkowej. [0043] Związki kombinacji według wynalazku można podawać równocześnie lub po kolei lub w stałej kombinacji. Mogą być podawane razem w dawce jednostkowej lub mogą być podawane jako dwie formulacje, które mogą być takie same lub inne. Można je podawać równocześnie lub można je podawać lub w krótkim odstępie czasu albo w oddaleniu, tak jak wtedy, kiedy flupirtynę podaje się wieczorem a tramadol podaje się rano. [0044] Kombinacja według wynalazku może być podawana doustnie, doodbytniczo, dożylnie, przezskórnie, podskórnie lub śródskórnie. [0045] Kombinację tramadolu i flupirtyny lub odpowiednio ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować w postaci na przykład tabletek, syropu, dropsów, kapsułek, preperatów o kontrolowanym uwalnianiu, pastylek do ssania, peletek, proszku, granulatu lub w postaci musującej. Kiedy stosuje się tabletkę, można stosować jakikolwiek rutynowo stosowany nośnik do postaci stałych. Przykłady takich nośników obejmują stearynian magnezu, kaolin, talk, żelatynę, gumę arabską, kwas stearynowy, skrobię, laktozę i cukrozę. Formulacja w postaci syropu będzie ogólnie składała się z zawiesiny lub roztworu związku lub jego soli w ciekłym nośniku na przykład, etanolu, oleju z orzechów ziemnych, oliwy z oliwek, gliceryny lub wody ze środkiem smakowym lub barwiącym. Gdy kompozycja jest w postaci kapsułki, przydatna jest jakakolwiek rutynowo stosowana kapsułka, na przykład stosująca wcześniej wspomniany nośnik w twardej żelatynowej osłonce kapsułki. Kiedy kompozycja ma postać miękkiej żelatynowej kapsułki z osłonką, rozważać można użycie jakiegokolwiek rutynowo farmaceutycznie stosowanego nośnika do przygotowania dyspersji lub zawiesiny, na przykład wodnej mieszaniny gumy; celulozy, krzemionki lub oleju, i zamknięcie w elastycznych kapsułkach żelatynowych. W celu wydłużenia trwania efektu farmakodynamicznego, można opóźnić jeden lub obydwa komponenty wytwarzanej kompozycji. Ponadto, kombinację można podawać doodbytniczo używając czopków. [0046] Składniki aktywne kombinacji według wynalazku można podawać od 1 do 8 razy dziennie, wystarczająco, żeby osiągnąć pożądaną aktywność. Korzystnie, składniki aktywne podaje się około raz lub cztery razy dziennie, korzystniej dwa razy dziennie. [0047] Odnosząc się do ilości podawanego leku, tramadol można podawać w zgodności z zaleceniami z etykiety w ilości między 50 i 400 mg/dzień dla dorosłego człowieka, korzystnie 100 do 400 mg/dzień w zależności od intensywności bólu. Flupirtynę można podawać w zgodności z zaleceniami z etykiety w ilości od 100 do 800 mg/dzień, korzystnie 200 i 400 mg/dzień. [0048] Odnosząc się do ilości leku podawanego w postaci opóźnionej, tramadol można podawać zgodnie z zaleceniami w ulotce w ilości między 100 i 400 mg/dzień dla dorosłego człowieka, korzystnie 50 do

12 mg/dzień w zależności od natężenia bólu. Flupirtynę można podawać zgodnie z zaleceniami w ulotce w ilości od 100 do 600 mg/dzień, korzystnie między 100 i 200 mg/dzień. [0049] Poniższe formy dawek farmaceutycznych stanowią przykłady ukazujące kombinację według wynalazku, nie stanowiąc jej ograniczenia. [0050] Kombinacja zawiera 1 część flupirtyny i 1 cześć tramadolu. Jednostkowa dawka zawiera tramadol w ilości do mg/dawkę. Jednostkowa dawka doustna flupirtyny zawiera flupirtynę w ilości do mg/dawkę. Kombinację można podawać od jednego do ośmiu razy dziennie. [0051] Kombinacja o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1 cześć opóźnionej flupirtyny i 1 część opóźnionego tramadolu. Dawka jednostkowa zawiera tramadol w ilości mg/dawkę. Jednostkowa dawka doustna flupirtyny zawiera flupirtynę w ilości do mg/dawkę. Kombinację można podawać od jednego do dwóch razy dziennie. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie flupirtyny w kombinacji z tramadolem lub ich odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia bólu powodowanego przez wskazania wybrane spośród raka, bólu reumatycznego, zespołu bólowego kręgosłupa lędźwiowego, bólu lędźwiowego związanego z rwą kulszową, bólu powodowanego uszkodzeniami rdzenia kręgowego, osteoporozą, sztywnieniem/kurczami lub nerwobólem/neuropatią (np. ból mięśniowo-powięziowy, neuralgia trójdzielna, nerwoból związany z półpaścem), sporadycznych (ciśnienie) bólów głowy, migreny, bólu pooperacyjnego, bólu pourazowego (np. złamanie kości), bólu zęba, spastycznego niedowładu kończyn dolnych, niedowładu czterech kończyn (np. kurcz kończyn dolnych, poprzeczne zapalenie rdzenia, stwardnienie rozsiane, dziedziczne spastyczne porażenie kończyn dolnych (paraplegia Stuempela), zaburzenia ukrwienia kręgosłupa, porażenia mózgowego z niedowładem kurczowym kończyn dolnych), lub kolki żółciowej lub nerkowej. 2. Zastosowanie według zastrz. 1 znamienne tym, że lek służy do podawania doustnie, doodbytniczo, dożylnie, przezskórnie, podskórnie lub śródskórnie. 3. Zastosowanie według zastrz. 2 znamienne tym, że dawka dzienna tramadolu wynosi między 50 i 400 mg/dzień a dawka dzienna flupirtyny leży między 100 a 800 mg/dzień. 11

13 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Pomimo, że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A [0014] Literatura nie patentowa cytowana w opisie Raffa. J Clin Pharm Ther, 2001, vol. 26, [0004] Raffa i in. J Pharmacol Exp Ther, 1992, vol. 260, [0004] Lee i in. Drugs, 1993, vol. 46, [0004] Raffa i in. J Pharmacol Exp Ther, 1993, vol. 267, [0004] Garrido i in. J Pharmacol Exp Ther, 2000, vol. 295, [0004] Lewis; Han. Am J Health Syst Pharm., 15 marca 1997, vol. 54 (6), [0005] Hoogewijs i in. Eur J Emerg Med, 2000, vol. 7, [0005] Courtney ; Cabraal. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2001, vol. 127, [0005] Silvasti i in. Eur J Anaesthesiol, 1999, vol. 16, [0006] Matthiesen i in. Toxicol Lett, 1998, vol. 95, [0006] Havemann i in. Life Sci, 1982, vol. 31, [0007] Jerussi i in. Pharmacol Biochem Behav, 1987, vol. 28, [0007] Nickel i in. Arzn Forsch/Drug Res, 1990, vol. 40, [0007] [0036] Arzn Forsch/Drug Res, 1997, vol. 47, [0007] Arzn Forsch/Drug Res, 1990, vol. 40, [0007] Senay. Drug Alkohol Depend, 2003, vol. 69, [0008] Nickel. Arzn Forsch/Drug Res, 1990, vol. 40, [0009] Nickel i in. Arzn Forsch/Drug Res, 1990, vol. 40, [0010] Szelenyi i in. Ann Emerg Med, 1998, vol. 32, [0010] Komhuber. J Neural Transm, 1999, vol. 106, [0010] Kupferberg ; Swinyard. Study Report, Report No. D FP2-01/00, 6 sierpnia 1980 [0011] Nickel ; Szelenyi. Luzem. Regional Anesthesia, 17 sierpnia 1993, vol. 18 [0012] McMahon i in. Postgrad Med J, 1987, vol. 63 (3), 81-5 [0013] Ringe i in. Arzneimittelforschung, 2003, vol. 53, [0013] 12

14 Worz i in. Fortschr Med, 1995, vol. 113, [0013] Worz i in. Fortschr Med, 2000, vol. 142, [0013] McClellan ; Scott. Drugs, 2003, vol. 63, [0016] Wilder-Smith i in. Anesth Analg, 2003, vol. 97, [0016] Beck i in. Arch Orthop Trauma Surg, 2003, vol. 123, [0016] Matthiesen i in. Toxicol. Lett., 1998, vol. 95, 63-7 [0028] Nickel i in. Arzn. Forsch./Drug Res., 1997, vol. 47, [0032] 13