(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/50 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/44 ( ) A61K 31/27 ( ) A61K 31/4453 ( ) A61P 25/02 ( ) A61P 25/06 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Połączenia substancji czynnych otwierających kanały potasowe oraz blokujących kanały sodowe lub wpływających na kanały sodowe do leczenia stanów bólowych (30) Pierwszeństwo: DE DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/28 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/05 (73) Uprawniony z patentu: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ROBERT HERMANN, Radolfzell, DE MATHIAS LOCHER, Ronneburg, DE ISTVAN SZELENYI, Schwaig, DE KAY BRUNE, Marloffstein, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Teresa Sztandke PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Wynalazek dotyczy farmaceutycznego połączenia (farmaceutycznej kombinacji) leku otwierającego kanały potasowe flupirtyny, oraz inhibitorów kanału sodowego z grupy zawierającej tolperyzon lub jego analogi, eperyzon lub silperyzon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia stanów bólowych, związanych ze zwiększonym napięciem mięśni. [0002] Wiele różnych bolesnych schorzeń jest związanych ze zwiększonym napięciem mięśni szkieletowych. W niektórych przypadkach ból jest spowodowany stanami zapalnymi stawu, i w konsekwencji rozwija się pozycja ciała uwarunkowana bólem, której często towarzyszą bolesne kurcze mięśni. Leczenie takich chorób obejmuje podawanie np. benzodiazepin, które jednak wiążą się ze znaczącym potencjałem wywołania uzależnienia, co ogranicza ich stosowanie. Leczenie podstawowej choroby np. reumatoidalnego zapalenia, częstokroć nie skutkuje odpowiednimi, zadowalającymi rezultatami. Dlatego często jest wskazane dodatkowe podawanie środków przeciwbólowych i/lub środków zwiotczających mięśnie szkieletowe. [0003] Ośrodkowo działające leki zwiotczające mięśnie są stosowane w praktyce klinicznej, w celu łagodzenia nieprawidłowo zwiększonego napięcia mięśni u pacjentów, cierpiących na bolesne kurcze mięśni i/lub sztywność towarzyszącą chorobom reumatycznym lub kurczom związanym z chorobami neurologicznymi. Na rynku znajduje się wiele odpowiednich substancji czynnych, których skuteczność kliniczna jest jednak często wątpliwa lub ograniczona z powodu niepożądanych efektów ubocznych. [0004] Jedną z klas takich środków są substancje hamujące kanały Na +. Klasa ta obejmuje, na przykład, substancję diklofenak, który stosuje się jako środek przeciwbólowy (Kuo i wsp. 2000, Mol. Pharmacology 2000; 57 Nr 1: ). Istnieją dowody na to, że są one w stanie złagodzić zwiększone napięcie mięśni. Można wykazać, że propofol w klinicznie stosownych stężeniach działa wyraźnie hamująco na kanały sodowe w sarkolemie. Mechanizm ten może przyczynić się do zmniejszenia napięcia mięśni (Haeseler i wsp., Anesth Analg 2001; 92:1192-8). Można było także wykazać, że hamowanie kanałów Na + powoduje hamowanie uwalniania neuroprzekaźników w zakończeniach presynaptycznych (Obrenovitch, Int. Rev Neurobiol 1997; 40:109-35). Riluzol, neuroprotekcyjna substancja czynna, jest inhibitorem kanałów sodowych i substancją antyekscytotoksyczną, która jest stosowana do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego. Kennel i wsp. (J Neurol Sci 2000; 180:55-61) wykazali niedawno, że riluzol znacząco opóźnia początki paraliżu i spowalnia postęp parametrów funkcjonalnych związanych z siłą mięśni w mysim modelu choroby neuronu ruchowego. Metyleksyna, substancja antyarytmiczna i antymiotoniczna, blokuje kanały sodowe mięśni szkieletowych (Duranti i wsp., Eur J Med Chem 2000; 35:147-56) i usuwa nadpobudliwość mięśni szkieletowych w mysim modelu dziedzicznej miotonii (De Luca i wsp., J. Pharmacol Exp Ther 1997; 282:93-100). Ważną funkcję kanałów sodowych w mięśniach szkieletowych w zachowaniu normalnego napięcia uzasadnia fakt, że mutacje w genie dla podjednostki α indukowanego napięciem kanału Na + (SCN4A) może się wiązać z dziedziczną nie dystroficzną miotonią. Co ciekawe, miotonia ustępowała radykalnie po podaniu substancji hamującej kanały Na + - flekainidu (Rosenfeld i wsp., Ann Neurol 1997; 42:811-4). [0005] Tolperyzon jest ośrodkowo działającym lekiem zwiotczającym mięśnie o stosunkowo dobrej tolerancji klinicznej. Dotychczas stosunkowo niewiele publikacji zajmowało się mechanizmem działania związków podobnych to tolperyzonu. Tolperyzon hamuje przekazywanie odruchów w odcinkach rdzenia i skutecznie zmniejsza przekaźnictwo nerwów aferentnych indukowane włóknami C zarówno in vivo, 2

3 jak i in vitro (Farkas i wsp., Neurobiology 1997; 5:57-58). W porównaniu z lidokainą, substancją miejscowo znieczulającą, substancja słabiej blokuje przekaźnictwo włókien A. Jego charakterystycznym działaniem jest silne hamowanie mono- i polisynaptycznych odruchów rdzeniowych (Farkas i wsp., Neurobiology 1997;. 5:57-58, Kocsis i wsp., Acta Pharm Hung 2002; 72(1) :49-61, Okada i wsp., Jpn J Pharmacol 2001; 86: ). Ono i wsp. (J Pharmacobio Dynam 1984, 7: ), mogli wykazać, że tolperyzon wykazuje podobne działanie do substancji znieczulających miejscowo ( stabilizująco na potencjał błonowy ), jak również działanie w neuronach ruchowych, jak i w zakończeniach pierwotnych in vivo, jak też na nerwy obwodowe u szczurów in vitro. Działanie tolperyzonu wydaje się podobne do lidokainy, o której wiadomo, że działa jako inhibitor napięciowozależnych kanałów sodowych (Strathmann 2002, Można wykazać, że tolperyzon, podobnie jak lidokaina, blokuje napięcia wrażliwe na tetrodotoksynę (TTX) i odporne na TTX i tym samym prowadzi do efektu blokującego obydwa typy napięciowozależnych kanałów sodowych (Bastigkeit, MMW Forschr Med 2000; 142:50-51, Farkas i wsp., 2000, Francais/ EWCBR2000/Abstracts/ABST126.htm; Kocsis i wsp., Acta Pharm Hung 2002; 72 (1) :49-61 ). Mechanizm działania tolperyzonu jest przy tym prawdopodobnie nieco inny niż lidokainy. Istnieją ponadto dowody, że tolperyzon zmniejsza przepuszczalność dla sodu. Efekt ten może być odpowiedzialny za działanie tolperyzonu zmniejszające pobudzenie i tym samym za działanie przeciwkurczowe, co można było udokumentować w obserwacjach klinicznych (Hinck i Koppenofer, Gen Physiol Biophys 2001; 20:413-29). Ponadto w doświadczeniach stabilizacji napięcia ( voltage clamp ) na neuronach ślimaków można było wykazać, że tolperyzon i jego analogi blokują napięciowozależne kanały wapniowe (Novalies-Li i wsp., Eur J Pharmacol 1989; 168: ). Analogi tolperyzonu, jak eperyzon i silperyzon wykazywały podobne zachowanie w doświadczeniach elektrofizjologicznych. Tak więc np. wykazano, że silperyzon zmniejsza przepuszczalność dla sodu (During i Koppenhofer, Gen Physiol Biophys :157-73). Stąd też można stwierdzić, że substancje te mogą zmniejszyć kurczowe napięcie mięśni szkieletowych. [0006] W badaniach klinicznych udało się również wykazać, że substancje te mogą łagodzić bolesne kurcze, towarzyszące chorobom neurologicznym lub reumatoidalnym. Opisano, że tolperyzon skutecznie stosuje się w leczeniu kurczu mięśni (Pratzel i wsp., Pain 1996; 67:417-25). Niektóre pochodne tolperyzonu np. eperyzon, również wykazywały skuteczność w leczeniu bolesnych kurczów mięśni (Bose, Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21:209-13). W pewnych stanach patologicznych neurony znajdują się w stanie stałej depolaryzacji, tak, że ich kanały sodowe stają się bardziej wrażliwe na blokujące działanie pewnych substancji. Tak więc istnieje możliwość złagodzenia kurczów mięśni i bólu przy jednoczesnym korzystny profilu skutków ubocznych. Nowsze dane wskazują, że tolperyzon i jego analogi działają selektywnie blokując napięciowozależne kanały sodowe. Mechanizm ten może być odpowiedzialny za ich działanie zmniejszające odruchy rdzeniowe i zwiotczające mięśnie. Dodatkowo, ta właściwość powoduje efekt łagodzenia bólu, który ze względu na obserwowane niewielkie różnice, może być pozbawiony skutków ubocznych w przeciwieństwie do lidokainy. [0007] Inną klasą substancji zwiotczających mięśnie są środki otwierające kanały potasowe. Należą do nich na przykład flupirtyna z klasy triaminopirydyn, którą stosuje się jako nieopioidowy środek przeciwbólowy o właściwościach zwiotczających mięśnie. Można wykazać, że flupirtyna zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych, gdy jest stosowana w dawkach, które są porównywalne z ich efektem antynocyceptywnym (Nickel i wsp., Arzn Forsch/Drug Res 1990a; 40:909-11). 3

4 Ponieważ diazepam i inne benzodiazepiny są często stosowane jako środki zwiotczające mięśnie, to porównanie farmakodynamicznych właściwości flupirtyny z właściwościami benzodiazepin było oczywiste. W badaniach wiązania do receptora, do stężenia 10 μmol/l nie wykazano powinowactwa dla specyficznego [ 3 H] flunitrazepamu (Nickel i wsp., Arzn Forsch/Drug Res 1990b; 40: ). W odniesieniu do zmian w EEG wykazano znaczące różnice w profilach, które indukowane były przez flupirtynę, ewentualnie przez benzodiazepiny (Nickel, Postgrad Med J 1987; 63:19-28). Badania elektrofizjologiczne wykazały, że flupirtyna wpływa na przekaźnictwo GABA-ergiczne poprzez wzmocnienie działania GABA (Weiser i wsp., Arch Pharmacol 1992; 346 (Suppl): R22). Dane z analiz in vitro i in vivo pozwalają przypuszczać, że flupirtyna zachowuje się jak funkcjonalny antagonista N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Można było stąd stwierdzić, że mechanizm ten może być zaangażowany w działanie flupirtyny zwiotczające mięśnie (Schwarz i wsp., Neuroreport 1994; 5:1981-4). Nowsze badania pokazują, że flupirtyna aktywuje napięciowozależne kanały potasowe (Komhuber i wsp., J Neural Transm 1999; 106:857-67). Ten efekt otwierania kanałów potasowych dla flupirtyny może być odpowiedzialny za jej działanie przeciwbólowe i zwiotczające mięśnie szkieletowe. [0008] Opisany stan techniki wyraźnie pokazuje, że istnieje wiele substancji, które są stosowane do leczenia stanów bólowych ze wzmożonym napięciem mięśni. Tak więc przykładowo opisano kombinację flupirtyny i diklofenaku do leczenia stanów bólowych towarzyszących chorobie zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnemu zapaleniu stawów (EP-A ). Istnieją jednak często ograniczenia wynikające z niepożądanych skutków ubocznych. Na przykład, flupirtyna w wyższych dawkach wykazuje efekty neurotoksyczne, jak senność, zaburzenia koordynacji. Tolperyzon nie wykazuje poważnych niepożądanych skutków ubocznych, jego skuteczność i czas działania przy zwiotczaniu mięśni nie są jednak zadowalające, prawdopodobnie ze względu na stosunkowo niską biodostępność i krótki okres półtrwania u ludzi (Ito i wsp., Arch Int Pharmacodyn Ther 1985; 275:105-22, Matsunaga i wsp., Jpn J Pharmacol 1997; 73:215-20). [0009] Przedmiotem obecnego wynalazku jest zatem dostarczenie leku do leczenia stanów bólowych, którym towarzyszy zwiększone napięcie mięśniowe, który przy porównywalnym działaniu wykazuje mniej skutków ubocznych lub w tej samej dawce wykazuje zwiększoną skuteczność. [0010] Zgodnie z wynalazkiem można to było osiągnąć przez nowe połączenie substancji otwierającej kanały potasowe - flupirtyny i inhibitora kanałów sodowych z grupy zawierającej tolperyzon, lub jego analogi eperyzon lub silperyzon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Można było wykazać, że dzięki połączeniu substancji czynnych blokujących lub wpływających na kanały sodowe i substancji otwierających kanały potasowe, zwiększa się działanie zwiotczające mięśnie. [0011] Jako substancje blokujące lub wpływające na kanały Na + stosuje się tolperyzon lub jego analogi, eperyzon lub silperyzon, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jako substancję otwierającą kanały potasowe wymienia się flupirtynę. [0012] Dzięki połączeniu według wynalazku leczenie stanów bólowych, którym towarzyszy zwiększone napięcie mięśniowe, staje się skuteczniejsze i bezpieczniejsze. Połączenie substancji blokujących lub wpływających na kanały sodowe i flupirtyny prowadzi do zwiększenia działania terapeutycznego lub lepszej tolerancji. Na przykład, można było wykazać, że działanie flupirtyny zwiotczające mięśnie może być zwiększone dzięki substancji blokującej lub wpływającej na kanały Na +, jak tolperyzon, lub odwrotnie. Zaskakujący i nieoczekiwany dla specjalisty jest jednak w szczególności ten efekt, 4

5 iż działanie flupirtyny zwiotczające mięśnie szkieletowe jest wzmacniane ponadaddytywnie i odwrotnie. W przeciwieństwie do tego, neurotoksyczność flupirtyny nie jest zwiększana przez tolperyzon. [0013] Połączenie obu tych substancji można zastosować do leczenia stanów bólowych w chorobach mięśni szkieletowych, związanych z hipermiotonią i ograniczeniem ruchomości, zwłaszcza takich, które są spowodowane urazami rdzenia kręgowego, osteoporozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów i sztywnieniem / kurczami. Jest również skuteczne w stanach bólowych o następującej etiologii: ból lumbagoidalny, neurolatyryzm, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby obwodowego układu krążenia, klimakteryjne dolegliwości mięśniowe i naczyniowe, szczękościsk, bóle głowy pochodzenia mięśniowego, choroby reumatyczne związane z hipertonią mięśniową, kurcze, ból, objawy stanu zapalnego i ograniczona ruchomość, stwardnienie rozsiane i pooperacyjne leczenie pacjentów po urazach, jak również w leczeniu zespołu niedowładu spastycznego kończyn dolnych: kurczu kończyn dolnych, poprzecznego zapalenia rdzenia, stwardnienia rozsianego, dziedzicznego spastycznego porażenia kończyn dolnych (paraplegia Stuempela), zaburzenia krążenia krwi w rdzeniu, porażenia mózgowego z niedowładem spastycznym kończyn dolnych, niedowładu spastycznego czterokończynowego przy mielopatii szyjnej, dysplazji kręgów, napięciowego bólu głowy i szyjnej brachialgii. Przykłady farmakologiczne 1: Działanie zwiotczające mięśnie na indukowaną rezerpiną sztywność mięśni u szczurów Wyniki [0014] Zarówno flupirtyna, jak i tolperyzon dawkozależnie zmniejszają indukowaną rezerpiną sztywność mięśni szkieletowych u przytomnych szczurów. Dootrzewnowe (i.p.) ED 50 dla flupirtyny wynosiło 6,45 mg/kg. Wartość ED 50 dla tolperyzonu wynosiła 32,4 mg/kg i.p. Wyniki w tabelach 1 i 2 wyraźnie pokazują, że nieoczekiwanie efekt zwiotczania mięśni szkieletowych przez flupirtynę wzmocniony jest ponadaddytywnie przez tolperyzon i odwrotnie. Tabela 1. Działanie podanej dootrzewnowo flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem na indukowaną rezerpiną sztywność mięśni szkieletowych u przytomnych szczurów Leczenie Zwiotczenie mięśni (%) obliczone zmierzone flupirtyna 5 mg/kg + tolperyzon 12,5 mg/kg 52,2 71,1* flupirtyna 5 mg/kg + tolperyzon 25 mg/kg 75,4 90,7* flupirtyna 5 mg/kg + tolperyzon 50 mg/kg 121,0 163,2* 5

6 Tabela 2. Działanie podanego dootrzewnowo tolperyzonu w połączeniu z flupirtyną na indukowaną rezerpiną sztywność mięśni szkieletowych u przytomnych szczurów Leczenie Zwiotczenie mięśni (%) obliczone zmierzone tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 1 mg/kg 44,7 60,2* tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 3 mg/kg 60,0 81,4* tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 5 mg/kg 75,4 92,1* Opis doświadczenia [0015] Samce szczurów Sprague-Dawley o wadze g były przetrzymywane w grupach po dwa w standardowych warunkach (temperatura 22 C, wilgotność 40-60%) przy nieograniczonym dostępie do pożywienia i wody. Oświetlenie było włączone od godz Eksperymenty zostały zatwierdzone przez lokalną Komisję Zdrowia Zwierząt, która jest odpowiedzialna za ochronę i właściwe wykorzystanie zwierząt laboratoryjnych. [0016] Metodykę eksperymentu opisano szczegółowo wcześniej (Nickel i wsp., Arzn Forsch/Drug Res 1997; 47:1081-6). Krótko sztywność mięśni mierzono dla mięśni szkieletowych, przy czym mierzono kolejno opór mięśni zginacza i prostownika, które przy rozciąganiu i zginaniu stopy w stawie działają przeciwstawnie. Różnice ciśnienia generowanego przez ruch stopy, były zapisywane w sposób ciągły. Sygnały oceniano na podstawie programu komputerowego, który obliczał wartości oporu zginacza prostownika w stopie przez czas 10 minut. [0017] Substancje czynne były codziennie świeżo przygotowane i 16 h po zastrzyku rezerpiny (2 mg/kg, dootrzewnowo) jednocześnie podawano i.p. w różnych dawkach. [0018] Analizę statystyczną różnic wartości obliczonych i zmierzonych przeprowadzono metodą jednoczynnikowej analizy ANOVA. Gwiazdki (*) wskazują poziom istotności p <0,01. 2: Badania napięcia mięśni szkieletowych u myszy w tak zwanym "teście pochylonej siatki" ( inclined screen test ) Wyniki [0019] Zaskakujące wyniki z Przykładu 1 można było przekonująco zweryfikować w eksperymencie z myszami. [0020] Zarówno flupirtyna, jak i tolperyzon dawkozależnie zmniejszają napięcie mięśni szkieletowych u przytomnych myszy, a zatem dają informację o ich działaniu zwiotczającym mięśnie. Dootrzewnowe (i.p.) ED 50 dla flupirtyny wynosi 10,8 mg/kg. Wartość ED 50 dla tolperyzonu wynosi 51,0 mg / kg i.p. [0021] Wyniki z tabel 3 i 4 wyraźnie pokazują, że przy jednoczesnym podawaniu i.p. różnych dawek flupirtyny i tolperyzonu, efekt zwiotczania mięśni szkieletowych dla flupirtyny jest wzmocniony ponadaddytywnie przez tolperyzon i odwrotnie. 6

7 Tabela 3. Działanie dootrzewnowo podanej flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem na napięcie mięśni szkieletowych u przytomnych myszy. Leczenie Liczba zwierząt, które spadły z pochylonej siatki w % obliczona zmierzona flupirtyna 1 mg/kg + tolperyzon 12,5 mg/kg 14 54* flupirtyna 1 mg/kg + tolperyzon 25 mg/kg 28 62* flupirtyna 1 mg/kg + tolperyzon 50 mg/kg 54 75* Tabela 4. Działanie dootrzewnowo podanego tolperyzonu w połączeniu z flupirtyną na napięcie mięśni szkieletowych u przytomnych myszy. Leczenie Liczba zwierząt, które spadły z pochylonej siatki w % obliczona zmierzona tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 1 mg/kg 28 50* tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 3 mg/kg 37 60* tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 5 mg/kg 46 70* Opis doświadczenia [0022] Myszy NMRI o wadze g trzymane były w grupach po cztery w standardowych warunkach (temperatura 22 C, wilgotność 40-60%) przy nieograniczonym dostępie do pożywienia i wody. Oświetlenie włączano od godz Wszystkie eksperymenty zostały zatwierdzone przez lokalną Komisję Zdrowia Zwierząt, która jest odpowiedzialna za ochronę i właściwe wykorzystanie zwierząt laboratoryjnych. [0023] Jako model farmakologiczny, który pozwala przewidywanie właściwości zwiotczających mięśnie, zastosowano tak zwane "test siatki pochylonej o 30 stopni" (Simiand i wsp., Arch Int Pharmacodyn Ther 1989; 297:272-85). Pochylona siatka składa się z drewnianej ramy z siatką, która może być nachylona pod dowolnym kątem (w tym przypadku 80 ). Dolna część siatki znajduje się 15 cm powyżej blatu. Zwierzęta umieszczono na pochylonej siatce, a ich zdolność do utrzymywania się na siatce obserwowano przez okres 30 sekund. Zliczano liczbę zwierząt, które spadły z siatki, i obliczano odsetek liczby całkowitej w każdej grupie. [0024] Substancje czynne były codziennie świeżo przygotowane i 1 h przed rozpoczęciem eksperymentów jednocześnie podawane i.p. w różnych dawkach, celem zbadania napięcia mięśni szkieletowych. [0025] Analizę statystyczną różnic wartości obliczonych i zmierzonych przeprowadzono metodą jednoczynnikowej analizy ANOVA. Gwiazdki (*) określają poziom istotności p <0,01. 7

8 3. Możliwe działania neurotoksyczne substancji, zmierzone w teście wirującego pręta (rotating rod test) na szczurach Wyniki [0026] Substancje działające ośrodkowo mogą wykazywać neurotoksyczne skutki uboczne, przez które ich zastosowanie terapeutyczne może być ograniczone. Wyniki w tabelach 5 i 6 wyraźnie pokazują, że na koordynację ruchową addytywnie wpływa połączenie flupirtyny i tolperyzonu. Nie zaobserwowano efektu ponadaddytywnego, co oznacza, że połączenie flupirtyny i tolperyzonu nie prowadzi do zwiększenia niepożądanych skutków ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Tabela 5. Wpływ dootrzewnowo podanej flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem na koordynację ruchową u szczurów w teście wirującego pręta. Leczenie Liczba zwierząt, które spadły z siatki w % obliczona zmierzona flupirtyna 1 mg/kg + tolperyzon 12,5 mg/kg flupirtyna 1 mg/kg + tolperyzon 25 mg/kg flupirtyna 1 mg/kg + tolperyzon 50 mg/kg Tabela 6. Wpływ dootrzewnowo podanego tolperyzonu w połączeniu z flupirtyną na koordynację ruchową u szczurów w teście wirującego pręta. Leczenie Liczba zwierząt, które spadły z siatki w % obliczona zmierzona tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 1 mg/kg tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 3 mg/kg tolperyzon 25 mg/kg + flupirtyna 5 mg/kg Opis doświadczenia [0027] Samce szczurów Sprague-Dawley o wadze g były przetrzymywane w grupach po dwa w standardowych warunkach (temperatura 22 C, wilgotność 40-60%) przy nieograniczonym dostępie do pożywienia i wody. Oświetlenie włączano od godz Eksperymenty zostały zatwierdzone przez lokalną Komisję Zdrowia Zwierząt, która jest odpowiedzialna za ochronę i właściwe wykorzystanie zwierząt laboratoryjnych. [0028] Koordynację ruchową i równowagę u zwierząt badano w tak zwanym teście wirującego pręta ( rotating rod test ) (Jones i Roberts, J Pharm Pharmacol, 1968; 20: ). Zwierzęta umieszczono na obracającym się pręcie (średnica 10 cm; długość 60 cm; 5 obrotów na minutę), a po upływie 2 minut, 8

9 liczono liczbę pozostałych na pręcie zwierząt. Substancje czynne były codziennie świeżo przygotowane i 30 min przed rozpoczęciem eksperymentów jednocześnie podawane dootrzewnowo w różnych dawkach. [0029] Opisane eksperymenty wyraźnie pokazują działanie połączenia flupirtyna / tolperyzon. Z podobnych mechanizmów działania substancji otwierających kanały potasowe oraz substancji blokujących lub wpływających na kanały sodowe, można wydedukować takie samo pozytywne działanie dla innych połączeń środków z tych klas substancji. [0030] Połączenia substancji czynnych hamujących lub wpływających na kanały Na + z grupy zawierającej tolperyzon lub jego analogi, eperyzon lub silperyzon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i flupirtyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, można podawać w każdej doustnej, dojelitowej, doodbytniczej, podjęzykowej, dożylnej, domięśniowej, dootrzewnowej, przezskórnej, podskórnej lub śródskórnej postaci dawkowania. Korzystne doustne postaci dawkowania obejmują tabletki, tabletki powlekane, drażetki, kapsułki twarde, kapsułki miękkie, tabletki do żucia, pastylki do ssania, syrop, preparaty o kontrolowanym uwalnianiu (np. preparat o podwójnym uwalnianiu, preparat o opóźnionym uwalnianiu), peletki, tabletki do żucia lub rozpuszczalne granulaty. Przykłady innych postaci dawkowania to: roztwory do iniekcji, zawiesiny, czopki, kremy, maści, żele, postaci do podawania przezskórnego, implanty pod- lub śródskórne. [0031] Substancje mogą być podawane jednocześnie, kolejno po sobie lub jako złożone połączenie. Można je podawać w jednej postaci dawkowania lub w dwóch postaciach dawkowania, które mogą być takie same lub różne. Mogą być podawane jednocześnie lub kolejno po sobie, albo krótko po sobie albo w dłuższych odstępach czasu, np. flupirtyna wieczorem, a tolperyzon rano. [0032] Substancje czynne mogą być podawane od 1 do 8 razy dziennie, w ilości wystarczającej do uzyskania pożądanego efektu. Korzystnie substancje czynne są podawane jeden do czterech razy dziennie. [0033] Dawka dobowa powinna być zgodna z dopuszczoną ilością każdej substancji użytej w połączeniu. Wynosi ona dla korzystnego połączenia przykładowo pomiędzy 150 i 450 mg / dzień dla tolperyzonu, dla flupirtyny mg / dzień, a korzystnie od 200 do 400 mg / dzień. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem lub jego analogami eperyzonem lub silperyzonem, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia stanów bólowych, związanych ze zwiększonym napięciem mięśni. 2. Zastosowanie flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem lub jego analogami eperyzonem że stany bólowe stanowią neuralgie. 3. Zastosowanie flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem lub jego analogami eperyzonem że stany bólowe stanowią reumatoidalne zapalenie stawów i choroba zwyrodnieniowa stawów. 9

10 4. Zastosowanie flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem lub jego analogami eperyzonem że stany bólowe stanowią przewlekły lub epizodyczny napięciowy ból głowy. 5. Zastosowanie flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem lub jego analogami eperyzonem że stan bólowy stanowi zespół niedowładu spastycznego kończyn dolnych (np. kurcz kończyn dolnych, poprzeczne zapalenie rdzenia, stwardnienie rozsiane, dziedziczne spastyczne porażenie kończyn dolnych (paraplegia Stuempela), zaburzenia krążenia krwi w rdzeniu, porażenie mózgowe z niedowładem spastycznym kończyn dolnych). 6. Zastosowanie flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem lub jego analogami eperyzonem że stany bólowe stanowią niedowład spastyczny czterokończynowy przy mielopatii szyjnej, brachialgia szyjna lub dysplazja kręgów. 7. Zastosowanie flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem lub jego analogami eperyzonem że stan bólowy stanowi choroba Parkinsona. 8. Zastosowanie flupirtyny w połączeniu z tolperyzonem lub jego analogami eperyzonem że lek przeznaczony jest do podawania doustnego, doodbytniczego, dożylnego, przezskórnego, pod- lub śródskórnego. 10

11 DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE Niniejsza lista dokumentów przytoczonych przez Zgłaszającego podana jest czytającemu jedynie dla informacji i nie jest częścią składową dokumentu patentu europejskiego. Została ona sporządzona z największą starannością; EPO nie przyjmuje jednak żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i opuszczenia. Dokumenty patentowe przytoczone w opisie EP A [0008] Literatura nie-patentowa przytoczona w opisie KUO i wsp. Mol. Pharmacology, 2000, vol. 57, [0004] HAESELER i wsp. Anesth Analg, 2001, vol. 92, [0004] OBRENOVITCH. Int Rev Neurobiol, 1997, vol. 40, [0004] KENNEL i wsp. J Neurol Sci, 2000, vol. 180, [0004] DURANTI i wsp. Eur J Med Chem, 2000, vol. 35, [0004] DE LUCA i wsp. J Pharmacol Exp Ther, 1997, vol. 282, [0004] ROSENFELD i wsp. Ann Neurol, 1997, vol. 42, [0004] FARKAS i wsp. Neurobiology, 1997, vol. 5, [0005] [0005] KOCSIS i wsp. Acta Pharm Hung, 2002, vol. 72, [0005] [0005] OKADA i wsp. Jpn J Pharmacol, 2001, vol. 86, [0005] ONO i wsp. J Pharmacobio Dynam, 1984, vol. 7, [0005] BASTIGKEIT. MMW-Forschr Med, 2000, vol. 142, [0005] HINCK; KOPPENHOFER. Gen Physiol Biophys, 2001, vol. 20, [0005] NOVALIES-LI i wsp. Eur J Pharmacol, 1989, vol. 168, [0005] DURING; KOPPENHOFER. Gen Physiol Biophys, 2001, vol. 20, [0005] PRATZEL i wsp. Pain, 1996, vol. 67, [0006] BOSE. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1999, vol. 21, [0006] NICKEL i wsp. Arzn Forsch/Drug Res, 1990, vol. 40, [0007] NICKEL i wsp. Arzn Forsch/Drug Res, 1990, vol. 40, [0007] NICKEL. Postgrad Med J, 1987, vol. 63, [0007] WEISER i wsp. Arch Pharmacol, 1992, vol. 346, R22- [0007] SCHWARZ i wsp. Neuroreport, 1994, vol. 5, [0007] KOMHUBER i wsp. J Neural Transm, 1999, vol. 106, [0007] ITO i wsp. Arch Int Pharmacodyn Ther, 1985, vol. 275, [0008] MATSUNAGA i wsp. Jpn J Pharmacol, 1997, vol. 73, [0008] NICKEL i wsp. Arzn Forsch/Drug Res, 1997, vol. 47, [0016] SIMIAND i wsp. Arch Int Pharmacodyn Ther, 1989, vol. 297, [0023] JONES; ROBERTS. J Pharm Pharmacol, 1968, vol. 20, [0028] 11