Polimery w medycynie przegl¹d dotychczasowych osi¹gniêæ

Transkrypt

1 Nr ( ) LISTPAD GRUDZIEÑ 2007 Tom LII PLIMERY MIESIÊCZNIK PŒWIÊCNY CHEMII, TECHNLGII i PRZETWÓRSTWU PLIMERÓW EWA LÊDZKA *), MARCIN SBCZAK, WAC AW L. K DZIEJSKI Akademia Medyczna w Warszawie Wydzia³ Farmaceutyczny Katedra i Zak³ad Chemii Nieorganicznej i Analitycznej ul. Banacha 1, Warszawa *) eoledzka@wp.pl Polimery w medycynie przegl¹d dotychczasowych osi¹gniêæ Streszczenie Artyku³ przedstawia aktualny stan wiedzy na temat medycznych zastosowañ polimerów naturalnych, ich pochodnych oraz polimerów syntetycznych. Przegl¹d obejmuje nastêpuj¹ce kierunki wykorzystywania zwi¹zków wielkocz¹steczkowych w tej dziedzinie: technologia implantów i protez zewnêtrznych, nici chirurgiczne, materia³y stomatologiczne, in ynieria tkankowa i genetyczna, protezy naczyñ wieñcowych (stenty) oraz technologia narz¹dów sztucznych i hybrydowych. Z przedstawionych informacji wyraÿnie wynika, e rozwój wspó³czesnej medycyny jest niemo liwy bez wszechstronnego zastosowania ró norodnych materia³ów polimerowych. S³owa kluczowe: polimery biodegradowalne, polimery niebiodegradowalne, polimery bioresorbowalne, zastosowania medyczne. PLYMERS IN MEDICINE REVIEW F RECENT STUDIES Summary The article presents the recent state of knowledge of medical applications of natural polymers and their derivatives as well as of synthetic polymers. The review covers the following directions of macromolecular compounds applications in medical area: technology of implants and prostheses, surgical sutures, dental materials, tissue and genetic engineering, artificial coronary vessels and technology of artificial or hybrid organs. It looks from the information presented that advances in recent medicine would not be possible without applications of different polymeric materials. Key words: biodegradable polymers, non-biodegradable polymers, bioresorbable polymers, medical applications. ZNACZENIE MATERIA ÓW PLIMERWYCH W TECHNICE MEDYCZNEJ Jednym z wa niejszych kierunków zastosowañ naturalnych i syntetycznych zwi¹zków wielkocz¹steczkowych jest medycyna. Rozwój chirurgii rekonstrukcyjnej, kardiochirurgii, transplantologii i stomatologii nie by³by mo liwy bez postêpu w dziedzinie chemii i technologii polimerów biomedycznych oraz bioin ynierii materia- ³owej. Intensyfikacja badañ z zakresu syntezy i modyfikacji polimerów oraz technologii materia³ów wielkocz¹steczkowych o œciœle po ¹danych w³aœciwoœciach fizykochemicznych i biologicznych przyczyni³a siê do opracowania nowoczesnych technik leczenia. Przyk³ady naturalnych i syntetycznych polimerów znajduj¹cych zastosowanie w medycynie przedstawia tabela 1. Z punktu widzenia wykorzystywania w praktyce, polimery biomedyczne mo na podzieliæ na kilka grup w zale noœci od rodzaju i czasu kontaktu z tkank¹ cho- rego.pierwsz¹stanowi¹materia³ystosowanezew-

2 796 PLIMERY 2007, 52, nr T a b e l a 1. Przyk³ady medycznych zastosowañ polimerów T a b l e 1. Examples of medical applications of polymers Rodzaj polimeru (obowi¹zuj¹cy skrót) Poli(chlorek winylu) (PVC) Poli(chlorek winylidenu) (PVDC) Poli(alkohol winylowy) (PVAL) Polistyren (PS) Polietylen (PE) Politetrafluoroetylen (PTFE) Polipropylen (PP) Poli(metakrylan metylu) (PMMA) Poliwêglany (PC) Poliamidy (PA) Poliestry [np. poli(tereftalan etylenu) (PET)] Silikony Poliuretany (PUR) ywice epoksydowe Celuloza Kauczuk naturalny Przyk³ady zastosowañ medycznych zestawy: do pobierania i przetaczania krwi, plazmy, p³ynów infuzyjnych i œrodków krwiozastêpczych, zestawy do plazmaferezy, do przetaczania p³ynów podczas dializy otrzewnowej oraz do d³ugotrwa³ych wlewów do ylnych; cewniki urologiczne i gastrologiczne, sondy, przewody i dreny chirurgiczne, zbiorniki na mocz i wydzielinê, kosmetyczne protezy d³oni, uszu i nosa, a tak e czêœci zewnêtrznych protez ortopedycznych materia³y opatrunkowe materia³y opatrunkowe, nici chirurgiczne sztuczne zêby i protezy szczêk, narzêdzia chirurgiczne (PS wysokoudarowy), materia³y opatrunkowe (pianki z PS) ortopedyczne protezy zewnêtrzne, czêœci endoprotez protezy naczyñ, moczowodów, cewniki urologiczne i kardiochirurgiczne, sztuczne zastawki serca, elementy sztucznej nerki nici chirurgiczne, zestawy do dializy otrzewnowej, protezy naczyniowe materia³y opatrunkowe, soczewki kontaktowe, endoprotezy w operacjach plastycznych, syntetyczne kleje tkankowe, soczewki wewn¹trzga³kowe narzêdzia chirurgiczne, protezy dentystyczne, wszczepy wewn¹trzustrojowe zestawy do przetaczania krwi, cewniki urologiczne, nici chirurgiczne, materia³y opatrunkowe nici chirurgiczne, protezy naczyñ krwionoœnych, œciêgien, powiêzi, koœci czaszki, materia³y opatrunkowe instrumenty chirurgiczne i dentystyczne, dreny, cewniki, sondy, protezy moczowodów, elementy sztucznych zastawek serca, elementy sztucznej nerki i sztucznego p³uco-serca, materia³y opatrunkowe, protezy stosowane w chirurgii plastycznej nosa, ubytków g³owy, twarzy b¹dÿ szyi, implanty piersi, ortopedyczne protezy zewnêtrzne, soczewki wewn¹trzga³kowe elementy sztucznych zastawek serca, nici chirurgiczne, protezy naczyñ, dreny, opaski elastyczne i usztywniaj¹ce, cewniki urologiczne elementy protez koñczyn œrodki opatrunkowe rêkawice chirurgiczne nêtrznie, maj¹ce kontakt poœredni lub bezpoœredni z tkankami b¹dÿ krwi¹. Do drugiej grupy zalicza siê materia³y u ywane jako implanty stykaj¹ce siê zarówno z tkankami, jak i z krwi¹. Kolejne grupy tworz¹ materia³y pozostaj¹ce w kontakcie z b³on¹ œluzow¹ i uszkodzon¹ tkank¹ zewnêtrzn¹ oraz niemaj¹ce kontaktu ztkankami. Urz¹dzenia, przyrz¹dy i aparaty wykorzystywane zewnêtrznie to m.in. laparoskopy, artroskopy, dreny, cementy dentystyczne, katetery do ylne, elektrody, oksygenatory, linie zewnêtrzne krwi, linie doprowadzaj¹ce krew do dializatora, hemofiltry oraz zestawy do podawania do ylnego krwi, p³ynów i substancji leczniczych. Liczn¹ grupê wyrobów biomedycznych stanowi¹ wprowadzane do wewn¹trz implanty, takie jak np. protezy naczyniowe stawów, œciêgien, powiêzi i rogówki, sztuczne zastawki serca, przetoki têtniczo- ylne, sztuczne krtanie, gwoÿdzie, p³ytki, szpilki ortopedyczne, cementy kostne albo stymulatory. Z polimerów wytwarza siê równie protezy zewnêtrzne, tj protezy koñczyn, czêœci twarzy i protezy dentystyczne. Z b³on¹ œluzow¹ stykaj¹ siê np. soczewki kontaktowe, cewniki urologiczne, wzierniki ginekologiczne i sondy jelitowe, zaœ materia³ami biomedycznymi stosowanymi bezpoœrednio na uszkodzon¹ tkank¹ zewnêtrzn¹ s¹ opatrunki pooparzeniowe oraz opatrunki przeznaczone na ropiej¹ce i trudno goj¹ce siê rany. Istotn¹ grupê stanowi¹ wreszcie nici chirurgiczne oraz kleje do klejenia ró nych tkanek. Nale y zaznaczyæ, e biomateria³ami s¹ na ogó³ oparte na polimerach kompozyty. Dodatkowo mog¹ w nich wystêpowaæ metale i stopy metali (np. Fe, Co, Cr-Ti, amalgamaty), materia³y ceramiczne (np. bioszk³o, hydroksyapatyt) oraz, ewentualnie, komórki i tkanki ludzkie. Pod wzglêdem podatnoœci na biodegradacjê biokompozyty polimerowe mo na podzieliæ na nieresorbowalne [np. aluminium/poli(metakrylan metylu), w³ókno wêglowe/polistyren], czêœciowo resorbowalne [np. w³ókno wêglowe/poli(l-laktyd), poli(tereftalan etylenu)/kolagen] oraz ca³kowicie resorbowalne [np. poli(l- -laktyd/poliglikolid, poli(l-laktyd)/poli(d,l-laktyd].

3 PLIMERY 2007, 52, nr T a b e l a 2. Przyk³ady zastosowañ biokompozytów polimerowych T a b l e 2. Examples of polymer biocomposites applications G³ówne sk³adniki kompozytu Polietylen wielkocz¹steczkowy/poli(metakrylan metylu) W³ókno wêglowe/poli(metakrylan metylu) W³ókno szklane/poli(metakrylan metylu) Poli-p-fenylenotetraftalimid/poli(metakrylan metylu) W³ókno wêglowe/ ywice epoksydowe W³ókno szklane/poli(metakrylan metylu) W³ókno szklane/poliwêglany W³ókno szklane/polipropylen W³ókno szklane/poliamidy Krzemionka/polihydroksyetery Hydroksyapatyt/poli(kwas hydroksymas³owy) Hydroksyapatyt/glikol polioksyetylenowy/poli(kwas hydroksymas³owy) W³ókno wêglowe/politetrafluoroetylen Poli(tereftalan etylenu)/poliuretany Hydroksyapatyt/polietylen du ej gêstoœci Sz³o/poli(kwas hydroksymas³owy) Sz³o/polistyren Hydroksyapatyt/poli(kwas mlekowy) Komórki/politetrafluoroetylen Politetrafluoroetylen/kolagen Politetrafluoroetylen/ elatyna Poliuretany/blokowe kopolimery kwasu mlekowego i glikolu etylenowego W³ókno wêglowe/polieteroketony W³ókno wêglowe/ ywice epoksydowe W³ókno wêglowe/polistyren W³ókno wêglowe/ poli(metakrylan metylu) W³ókno wêglowe/polipropylen W³ókno wêglowe/poli(l-laktyd) W³ókno wêglowe/poliwêglany Hydroksyapatyt/polietylen Poli(L-laktyd)/poli(D,L-laktyd) Poli(L-laktyd)/poliglikolid Szk³o/poliuretany Szk³o/polistyren Poli(tereftalan etylenu)/kauczuk silikonowy Poli(tereftalan etylenu)/hydro ele W³ókno wêglowe/polimery ciek³okrystaliczne W³ókno szklane/polieteroketony Poli(tereftalan etylenu)/ kauczuk silikonowy W³ókno wêglowe/polietylen wielkocz¹steczkowy Poli(tereftalan etylenu)/poliuretany Poli(tereftalan etylenu)/kolagen Poli(tereftalan etylenu)/poli(metakrylan hydroksyetylu) Poli-p-fenylenotetraftalimid/polimetakrylany Poli-p-fenylenotetraftalimid/polietylen W³ókno wêglowe/politetrafluoroetylen W³ókno wêglowe/poli(l-laktyd) W³ókno szklane/poliuretany Poli(tereftalan etylenu)/poliuretany Politetrafluoroetylen/poliuretany W³ókno wêglowe/politetrafluoroetylen W³ókno wêglowe/ ywice epoksydowe W³ókno wêglowe/polistyren W³ókno wêglowe/polieteroketony W³ókno wêglowe/politetrafluoroetylen W³ókno wêglowe/polietylen wielkocz¹steczkowy Cz¹stki koœci/poli(metakrylan metylu) Tytan/poli(metakrylan metylu), polietylen wielkocz¹steczkowy/poli(metakrylan metylu) W³ókno szklane/poli(metakrylan metylu) W³ókno wêglowe/poli(metakrylan metylu) Poli-p-fenylenotetraftalimid/poli(metakrylan metylu) Szk³o/poli(metakrylan glikolu etylenowego) W³ókno wêglowe/polietylen wielkocz¹steczkowy Zastosowanie elementy protez stomatologicznych protezy szczêkowe wszczepy naczyniowe protezy i elementy stosowane w ortopedii (p³ytki, prêty, gwinty, ³¹czniki, gwoÿdzie, kr¹ ki itp.) protezy stawów i koœci d³oni protezy œcian jamy brzusznej protezy œciêgien i wiêzade³ protezy chrz¹stek protezy stawu biodrowego cementy kostne protezy stawu kolanowego

4 798 PLIMERY 2007, 52, nr Tabela 2 przedstawia wybrane przyk³ady zastosowañ biokompozytów polimerowych. PLIMERY W TECHNLGII IMPLANTÓW I PRTEZ ZEWNÊTRZNYCH Interesuj¹c¹ grupê zwi¹zków wielkocz¹steczkowych stanowi¹ polimery u ywane do produkcji protez wewnêtrznych. W chirurgii rekonstrukcyjnej zastosowanie znalaz³y polimery zarówno naturalne, jak i syntetyczne [1, 2]. Wœród naturalnych zwi¹zków wielkocz¹steczkowych nale y wymieniæ bia³ka (kolagen, fibrynogen, jedwab) i polisacharydy (celuloza, chityna). Kolagen mo e byæ wykorzystywany w rekonstrukcji powierzchni stawów, do pokrywania sztucznego lewego przedsionka serca, w chirurgii naczyniowej do uszczelniania protez syntetycznych i wype³niania ubytków po czêœciowej resekcji moczowodów i nerek, a ponadto, stosunkowo czêsto, w plastyce rogówki i siatkówki. Wszczepy fibrynogenowe stosowane s¹ g³ównie w urologii i chirurgii naczyniowej. Znane s¹ równie kleje fibrynowe do ³¹czenia tkanek. Do zespalania tkanek bardzo dobry materia³ stanowi¹ natomiast w³ókna jedwabne, chityny zaœ u ywa siê do uszczelniania syntetycznych naczyñ krwionoœnych [3]. Polimery syntetyczne obejmuj¹ bardzo szerok¹ grupê zwi¹zków wielkocz¹steczkowych stosowanych w chirurgii rekonstrukcyjnej (silikony, poliestry, polisulfony, poliuretany, poliolefiny, poliamidy, poliakrylany) [4 6]. Protezy naczyniowe wytwarza siê z poliestrów (np. PET) lub PTFE. Do produkcji elementów sztucznych zastawek serca u ywa siê m.in. kauczuku silikonowego (zawory kulkowe), PTFE (pierœcienie zastawek z zaworem kulkowym, p³atki zastawek p³atkowych) oraz PC (pierœcienie i uchwyty zastawek p³atkowych). Komorê sztucznego serca wykonuje siê z poliwêglanów, politetrafluoroetylenu, poli(metakrylanu metylu) lub kauczuku silikonowego; powierzchniê zewnêtrzn¹ komory pokrywa siê tkanin¹ z PET lub PUR, natomiast powierzchniê wewnêtrzn¹ PUR [4]. Protezy œciêgien wytwarza siê z dzianin poliestrowych, protezy stawu biodrowego z PMMA lub wielkocz¹steczkowego PE, a kauczuk silikonowy jest wykorzystywany w produkcji protez stawów palców i nadgarstka. ywic silikonowych u ywa siê do pokrywania protez naczyñ krwionoœnych i protez opon twardych mózgu. P³ytki wstawiane w miejsca ubytków koœci czaszkowych otrzymuje siê z poliestrów lub przêdzy poliestrowo-polipropylenowej. Materia³em na szpilki i gwoÿdzie stosowane podczas zabiegów ortopedycznych s¹ najczêœciej poliamidy i poliwêglany, polietylen zaœ jest stosowany w chirurgii rekonstrukcyjnej twarzy, ubytków chrz¹stki i koœci. Zw³aszcza interesuj¹c¹ grupê zwi¹zków wielkocz¹steczkowych wykorzystywanych w produkcji materia- ³ów biomedycznych stanowi¹ polimery biodegradowalne [7]. Definiuje siê je jako zwi¹zki ulegaj¹ce degradacji b¹dÿ hydrolitycznej, b¹dÿ te pod wp³ywem mikroorganizmów do ditlenku wêgla i wody [8, 9]. Polimery bioresorbowalne, w przeciwieñstwie do innych polimerów u ywanych w medycynie, wykazuj¹ zdolnoœæ do degradacji w organizmie z zaprogramowan¹ szybkoœci¹ [10]. Szybkoœæ ta zale y m.in. od struktury polimeru, jego œredniego ciê aru cz¹steczkowego i morfologii, odczynu œrodowiska, a tak e obecnoœci w nim mikroorganizmów [11 14]. Wœród polimerów biodegradowalnych nale y wyró niæ poliestry, poliamidy, poliuretany, polietery, polipeptydy oraz polisacharydy [7, 8]. Do najbardziej reprezentatywnych nale ¹ alifatyczne poliestry, takie jak poli(ε-kaprolakton), polilaktyd oraz poli(bursztynian butylenu). Wa ne s¹ równie poliestry zawieraj¹ce w ³añcuchu g³ównym pierœcienie aromatyczne (por. np. [15]) lub grupy eterowe np. poli(estro-amidy), poli(estro- -wêglany) oraz poli(estro-uretany). Nowym rozwijaj¹cym siê kierunkiem w syntezie poliestrów, otrzymywanych jak wiadomo w reakcjach polikondensacji dioli z kwasami dikarboksylowymi, polikondensacji hydroksykwasów b¹dÿ te polimeryzacji z otwarciem pierœcienia laktydów lub laktonów [16] jest u ycie enzymów w charakterze katalizatorów. Katalizatory enzymatyczne, w odró nieniu od tradycyjnych katalizatorów zapewniaj¹ du ¹ regiospecyficznoœæ oraz stereospecyficznoœæ procesu syntezy [17 19]. Biodegradowalne zwi¹zki wielkocz¹steczkowe wykorzystuje siê w endoprotetyce, technologii systemów kontrolowanego uwalniania substancji leczniczych [20], w produkcji urz¹dzeñ medycznych [21], zaopatrywaniu ran [22] oraz w produkcji matryc do regeneracji tkanek [23, 24]. W wyniku wspomnianych procesów rozk³adu do C 2 ih 2 zwi¹zki te s¹ wydalane z organizmu i jednoczeœnie zastêpowane odradzaj¹c¹ siê tkank¹ ludzk¹. Bioresorbowalne materia³y medyczne rozk³adaj¹ siê natomiast stopniowo do poœrednich produktów nietoksycznych, które s¹ nastêpnie usuwane z organizmu. Do grupy najmniej trombogennych (zwiêkszaj¹cych krzepliwoœæ krwi) polimerów biomedycznych nale ¹ poliuretany. Nie powoduj¹ one odczynu biologicznego organizmu, s¹ doskonale tolerowane przez tkanki, charakteryzuj¹ siê du ¹ odpornoœci¹ na dzia³anie p³ynów ustrojowych i mikroorganizmów oraz ulegaj¹ stosunkowo powolnej degradacji i resorpcji w organizmie [25]. Ponadto ich segmentowa budowa umo liwia wytwarzanie materia³ów o bardzo szerokim zakresie w³aœciwoœci mechanicznych bez koniecznoœci stosowania œrodków pomocniczych. Segmenty sztywne biomedycznych PUR s¹ utworzone z diizocyjanianów (najczêœciej 4,4 -diizocyjanianu difenylometanu) i diamin, natomiast segmenty elastyczne z oligoeteroli [wzór (I)]. Poliuretany takie stosuje siê powszechnie w technologii protez lewej komory serca b¹dÿ ca³kowicie sztucznego serca, a tak e protez naczyñ krwionoœnych, prze³yku, tchawicy i piersi [26]. Warto podkreœliæ, e w Katedrze Chemii i Technologii Polime-

5 PLIMERY 2007, 52, nr H H H H H C N C N C N X N H m H H H C N C N C Y w H n (I) glikolid laktyd ε-kaprolakton (III) rów Politechniki Warszawskiej opracowano kilka metod otrzymywania funkcyjnych oligomerodioli oraz alifatycznych i aromatycznych poliuretanów [27 31]. Ze wzglêdu na doskona³e w³aœciwoœci fizykochemiczne i biologiczne, w technologii soczewek u ywa siê poli(metakrylanu metylu), hydro elu usieciowanego poli(metakrylanu hydroksyetylu), usieciowanego kopolimeru metakrylan metylu/metakrylan glicerolu, a tak- e kopolimeru metakrylan metylu/metakrylan tris-(trimetylosiloksy)sililopropylu [7]. Wad¹ pierwszych wyprodukowanych z PMMA soczewek kontaktowych by³a ograniczona przenikalnoœæ tlenu do os³oniêtej czêœci rogówki; zastosowanie usieciowanych polimerów hydrofilowych (hydro eli) pozwoli³o na zlikwidowanie tej niedogodnoœci. becnie, w technologii soczewek wykorzystuje siê kopolimery metakrylan metylu/metakrylan tris-(trimetylosiloksy)sililopropylu, z których uzyskuje siê materia³y o lepszych parametrach wytrzyma³oœciowych i zdecydowanie wiêkszej przenikalnoœci tlenu ni w przypadku hydro eli [4, 32]. W produkcji sztucznej skóry wykorzystuje siê kolagen, chitynê i poli-l-leucynê [7, 33] oraz w³ókna kolagenowe w po³¹czeniu z elatyn¹ [34]. Poliuretany stosuje siê w chirurgii plastycznej do czasowego pokrywania du ych ubytków skóry po oparzeniach i urazach, g³ównie w przypadkach braku mo liwoœci pokrycia rany skór¹ w³asn¹ pacjenta. PLIMERWE NICI CHIRURGICZNE Nici chirurgiczne to najpowszechniejsze wszczepy przeznaczone do czasowego lub sta³ego kontaktu z naczyniami i narz¹dami ludzkimi. Rozró nia siê przy tym ulegaj¹ce biodegradacji w tkankach wch³anialne nici chirurgiczne oraz nici nieulegaj¹ce biodegradacji. Pierwszym syntetycznym polimerem (o nazwie handlowej Dexon ) wykorzystanym do produkcji wch³anialnych nici chirurgicznych by³ wielkokocz¹steczkowy homopolimer kwasu glikolowego typu poliestru, ulegaj¹cy hydrolitycznemu rozk³adowi niewymagaj¹cemu udzia³u enzymów [wzór (II)] [35 37]. becnie wch³anialne nici chirurgiczne uzyskuje siê m.in. z kopolimerów glikolid/laktyd (np. Poliglaktyna 910, Vicryl ), kwas glikonowy/wêglan trimetylenu (np. Maxon ), b¹dÿ glikolid/ε-kaprolakton (np. Monocryl ) [wzór (III)], a tak e z homopolimeru dioksanonu (np. PDS) [wzór (III)]; pe³niejsze zestawienie zawiera tabela 3. T a b e l a 3. Przyk³ady kopolimerów wykorzystywanych w technologii resorbowalnych nici polimerowych T a b l e 3. Examples of copolymers used in technologies of resorbable surgical sutures Kopolimery Literatura Glikolid/laktyd [38] Kwas glikonowy/wêglan trimetylenu [39] Glikolid/ε-kaprolakton [40 42] Glikolid/wêglan trimetylenu/dioksanon [43] Glikolid/wêglan trimetylenu/ε-kaprolakton [44] Laktyd/ε-kaprolakton [45] W produkcji nici ulegaj¹cych biodegradacji wykorzystuje siê poliamid 6,6, poliamid 6 lub ich mieszaniny. Nici nieulegaj¹ce biodegradacji wytwarza siê z poliestrów lub poliolefin. Spoœród materia³ów poliestrowych najpopularniejszy jest PET, do rzadziej stosowanych tego rodzaju materia³ów szewnych zalicza siê poli(tereftalan butylenu), kopolimer tereftalan etylenu/tereftalan butylenu, polipropylen oraz polietylen. Dobór materia³ów szewnych jest oczywiœcie uzale - niony od typu zabiegu chirurgicznego, rodzaju zszywanych tkanek i narz¹dów, wymiaru rany itp. Syntetycznym niciom chirurgicznym stawia siê szereg wymagañ: zgodnoœci biologicznej, wytrzyma³oœci na zerwanie w wêÿle i wytrzyma³oœci osiowej, podatnoœci lub sztywnoœci, jednolitoœci œrednicy, g³adkoœci, nasi¹kliwoœci, jednolitoœci wch³aniania, szybkoœci resorpcji itd. Ponadto nici powinny wykazywaæ optymaln¹ absorpcjê p³ynów ustrojowych, minimalny efekt kapilarny, a tak e utrzymywaæ kszta³t oraz oryginalne wymiary w kontakcie z tkank¹. Powinny te byæ wystarczaj¹co elastyczne, aby ich stosowanie podczas zabiegu by³o ³atwe. Metody badañ oraz wymagania dotycz¹ce wspomnianych w³aœciwoœci fizykochemicznych i biologicznych materia³ów szewnych zawieraj¹ normy miêdzynarodowe i farmakopee [46 50]. MATERIA Y STMATLGICZNE H H C C C C H H n (II) W technologii protez i wype³nieñ stomatologicznych stosuje siê liczne zwi¹zki wielkocz¹steczkowe, przede wszystkim zaœ materia³y elastyczne i tworzywa akrylo-

6 800 PLIMERY 2007, 52, nr we. Najczêœciej u ywanym tworzywem akrylowym jest PMMA, o stosunkowo wysokim stopniu usieciowania. [51 53]. Œrodkiem sieciuj¹cym jest zazwyczaj dimetyloakrylan glicerolu. Czêste wykorzystywanie poli(metakrylanu metylu) w technice stomatologicznej wynika z doskona³ych w³aœciwoœci tego tworzywa odpornoœci na dzia³anie kwasów, du ej wytrzyma³oœci mechanicznej, odpornoœci na œcieranie i pêkanie oraz mo liwoœci ³atwego barwienia. Mieszaniny PMMA z kopolimerami metakrylan metylu/metakrylan etylu, propylu lub butylu s¹ na ogó³ stosowane do wyrobu protez stomatologicznych [54]. Z kolei sztuczne zêby wykonuje siê H 2 C CH 3 CH 3 H 2 CHCH 2 C H CH 3 (IV) CH 3 CH 2 CH 2 CHCH 2 z PMMA usieciowanego dimetakrylanem glikolu etylenowego lub dimetakrylanem glikolu bisfenyloglicydylowego nazywanego bis-gma [wzór (IV)] [7, 55]. W protetyce stomatologicznej powszechnie wykorzystuje siê tak e ywice akrylanowe w postaci proszku oraz p³ynu; w sk³ad kompozycji wchodz¹ równie ftalan dibutylowy, aceton oraz ró norodne stabilizatory [1, 56 59]. Decyduj¹cy wp³yw na jakoœæ uzyskiwanego tworzywa stomatologicznego wywiera proces polimeryzacji. Zazwyczaj polimeryzacjê przeprowadza siê w podwy szonej temperaturze, jednak e w przypadku substratów samorzutnie polimeryzuj¹cych proces ten mo e odbywaæ siê w temperaturze otoczenia. W zale - noœci od przeznaczenia, uzyskuje siê ró ne odmiany kolorystyczne masy akrylowej bia³¹, ró ow¹ oraz niekiedy bezbarwn¹. Z ró owego tworzywa akrylowego wykonuje siê p³yty protez, szyny chirurgiczne lub ³y ki wyciskowe, natomiast z bia³ego korony, wk³ady, licówki i zêby sztuczne. Do produkcji aparatów ortodontycznych stosowany jest wielobarwny materia³ akrylowy, w którym barwnik znajduje siê w p³ynnym monomerze. Gotowe protezy akrylowe ³atwo poddaj¹ siê obróbce mechanicznej, s¹ bezzapachowe i bezsmakowe. Sposób ich wykonania i naprawy jest prosty, wadê stanowi jednak niewystarczaj¹ca odpornoœæ na œcieranie, zw³aszcza w przypadku zastosowania na sztuczne zêby, korony i licówki [60]. Drug¹ grup¹ polimerów u ywanych w szerokim zakresie w stomatologii s¹ materia³y elastyczne. Nale ¹ do niej materia³y akrylowe i silikonowe, alternatywne miêkkie polimery (np. elastomery poliuretanowe) oraz materia³y do biologicznej odnowy tkanek [61 65]. Wspomniane zwi¹zki stanowi¹ najczêœciej samodzielne amortyzatory tkanek jamy ustnej lub te ³¹czy siê je z p³ytkami protezowymi. Dobrym po³¹czeniem z p³yt¹ akrylow¹ cechuj¹ siê materia³y podœcielaj¹ce produkowane z metakrylanu propylu b¹dÿ n-butylu z dodatkiem octanu etylu. Niestety ich wad¹ jest niestabilnoœæ twardoœci i elastycznoœci w œrodowisku jamy ustnej. Korzystniejszymi w³aœciwoœciami jako materia³y podœcielaj¹ce odznaczaj¹ siê polimery silikonowe, charakteryzuj¹ siê jednak mniejsz¹ trwa³oœci¹ [66, 67]. Grupa materia³ów miêkkich obejmuje g³ównie elastomery PUR, których wad¹ jest znaczna zdolnoœæ adsorpcji wody powoduj¹ca niekiedy nawet trzykrotne zwiêkszenie objêtoœci materia³u. W celu czasowego podœcielania p³yt protez ruchomych stosuje siê materia³y do biologicznej odnowy tkanek wytwarzane na podstawie ywic akrylowych; stanowi¹ one plastyczn¹ mieszaninê estrów i alkoholu etylowego. Gotowy produkt wprowadzony do ust w postaci elu rozp³ywa siê, tworz¹c warstwê amortyzuj¹c¹ uraz. PLIMERY W IN YNIERII TKANKWEJ I GENETYCZNEJ Zwi¹zki wielkocz¹steczkowe znalaz³y równie zastosowanie w dynamicznie rozwijaj¹cej siê in ynierii tkankowej i genetycznej. Regeneracja uszkodzonych lub ca³kowicie zniszczonych tkanek oraz narz¹dów to prawdopodobnie najbardziej perspektywiczny kierunek aplikacji polimerów biomedycznych. W in ynierii tkankowej zwi¹zek wielkocz¹steczkowy pe³ni rolê matrycy, umieszczonej najczêœciej miêdzy implantem ceramicznym lub metalicznym a tkank¹ ludzk¹. Takie rozwi¹zanie wykorzystuje siê m.in. w leczeniu uszkodzeñ chrz¹stek stawowych, koœci i œciêgien [68]. W niektórych przypadkach stosowane s¹ dodatkowo czynniki wzrostu danych komórek. Kolejne opracowania implantów nowej generacji polegaj¹ na ³¹czeniu matrycy polimerowej np. z czêœci¹ ceramiczn¹, co u³atwia wrastanie komórek koœci w element konstrukcyjny [68]. W in ynierii genetycznej, stosuj¹cej wektory genetyczne pozwalaj¹ce na wprowadzenie do komórki kodu DNA, polimery biomedyczne równie pe³ni¹ rolê matrycy. Wektorami genetycznymi mog¹ byæ wirusy wówczas kod DNA wprowadza siê do komórek na drodze ich transfekcji. Komórki po takim zabiegu s¹ posiewane na odpowiedniej matrycy, któr¹ nastêpnie implantuje siê w miejsce uszkodzonej lub wyciêtej tkanki b¹dÿ narz¹du [68]. Taka polimerowa matryca ze zmodyfikowanymi genetycznie komórkami, powinna charakteryzowaæ siê zdolnoœci¹ do regeneracji odtwarzanej tkanki. Matryce przeznaczone do u ycia w in ynierii genetycznej wykonuje siê najczêœciej z poli(hydroksykwasów), kolagenu lub alginianu. Przeprowadzone na zwierzêtach badania przydatnoœci takich matryc do regeneracji chrz¹stki wykaza³y pozytywne efekty wzrostu chondrocytów. Niestety dotychczas nie uda³o siê otrzymaæ optymalnej matrycy polimerowej, zapewniaj¹cej po ¹dany wzrost autogennych chondrocytów ludzkich, koniecznej w klinicznym stosowaniu

7 PLIMERY 2007, 52, nr implantów chrz¹stki zmodyfikowanych metodami in ynierii tkankowej [68 75]. STENTY PLIMERWE Stent jest miniaturow¹ protez¹ naczynia wieñcowego œrednicy 2,5 4 mm i d³ugoœci mm. Wycina siê go laserowo z okreœlonego gatunku blaszki stalowej, a nastêpnie implantuje w naczynia wieñcowe, np. w stanach zawa³owych. Mo liwoœæ stosowania stentu wi¹ e siê z doborem odpowiedniego materia³u (stali medycznej o za³o onej wytrzyma³oœci, twardoœci, sprê ystoœci, plastycznoœci itd.) oraz substancji pokrywaj¹cych jego powierzchniê. Ma to ogromne znaczenie ze wzglêdu na ryzyko powstawania skrzepów i p³ytek mia d ycowych w miejscu za³o enia stentu, jako odpowiedzi immunologicznej organizmu na wprowadzone cia³o obce. Rozwój technologii produkcji stentów oraz nowych materia³ów do pokrycia ich metalowych rusztowañ inicjuje poszukiwania substancji ca³kowicie akceptowalnych przez ywy organizm. Dotychczasowe prace ogranicza³y siê do badañ zwi¹zków niewystêpuj¹cych w ywych organizmach. Przyk³adem mog¹ tu byæ niedawno prowadzone próby pokrycia stali nierdzewnej mieszanin¹ Ti-/Ti-N z zastosowaniem metody PIIID (Plasma Immersion Ion Implantation and Deposition) [76]. Uzyskany materia³ okaza³ siê jednak nie w pe³ni akceptowany przez organizm ludzki, powoduj¹c ryzyko powstania stanu zapalnego w miejscu inplantacji i odrzucenia stentu przez uk³ad immunologiczny, zw³aszcza wtedy, gdy zostaje uszkodzony œródb³onek naczynia. Pokrycie metalowych stentów cienk¹ warstw¹ biokompatybilnego polimeru, np. hemokompatybilnego kopolimeru fosforylocholiny z metakrylanami lub kopolimerów poli(paracyklofanów) [69, 77], redukuje jednak mo liwoœæ wytworzenia siê stanu zapalnego tylko w niewielkim stopniu. Dlatego te aktualne prace maj¹ na celu po³¹czenie metalowego stentu pokrytego warstw¹ polimeru z uwalniaj¹c¹ siê substancj¹ lecznicz¹; hamuje ona odpowiedÿ organizmu sprzyjaj¹c¹ powstawaniu skrzepu w zaimplantowanym ju stencie. Dotychczasowe badania kliniczne in vitro oraz in vivo okaza³y siê w pe³ni obiecuj¹ce. Jako materia³y polimerowe mog¹ byæ u yte m.in. mieszaniny segmentowych PUR z kopolimerami metakrylanów, pochodne poli(paracyklofanów), poli(metakrylany alkilowe), kopolimery poliakrylowe lub poliwinylopirolidon. Przyk³adem takiego, obecnie stosowanego stentu jest Cypher stent (Cordis-Johnson & Johnson) uwalniaj¹cy z warstwy polimerowej (stanowi j¹ terpolimer metakrylan n-butylu/etylen/octan winylu) substancjê lecznicz¹ o nazwie Sirolimus. Stopieñ jej uwalniania to 50 % w pierwszym tygodniu, 85 % po 30 dobach i 100 % po ok. 90 dobach [69, 78 82]. Czynione s¹ równie próby wykorzystania w charakterze warstwy powlekaj¹cej materia³ stentu substancji naturalnie wystêpuj¹cych w ludzkim organizmie. Przyk³adami takich zwi¹zków s¹ hydroksyapatyty (HAp) stanowi¹ce sk³adniki mineralne koœci i zêbów. Ich biokompatybilnoœæ wynikaj¹ca z naturalnej obecnoœci zwi¹zku w ywym organizmie zosta³a ju potwierdzona w zastosowaniu HAp do pokrycia protez stabilizuj¹cych wzrost struktur kostnych (rekonstrukcji szczêki). becnie bada siê przydatnoœæ hydroksyapatytów w roli pokrycia powierzchni stentów, przy czym uzyskane wyniki s¹ bardzo zadowalaj¹ce. Nastêpuje bowiem szybka integracja stentu z ludzkim cia³em, której nie towarzyszy reakcja immunologiczna na wprowadzony element. Struktura warstwy HAp, m.in. jej porowatoœæ, przemawia za takim ich stosowaniem [83]. PLIMERY W TECHNLGII NARZ DÓW SZTUCZNYCH I HYBRYDWYCH Jednym z priorytetowych kierunków badañ wspó³czesnej chemii i in ynierii polimerów jest wykorzystanie zwi¹zków wielkocz¹steczkowych do opracowywania sztucznych narz¹dów oraz narz¹dów hybrydowych u ywanych w chirurgii, ortopedii, okulistyce, internie, laryngologii, urologii, nefrologii, neurologii i kardiologii [84, 85]. niektórych z tych zastosowañ wspominaliœmy ju wczeœniej. Najciekawsz¹ grupê niew¹tpliwie stanowi¹ narz¹dy sztuczne i hybrydowe, stosowane w terapiach bezpoœrednio ratuj¹cych ycie ludzkie (np. rozruszniki i zastawki serca b¹dÿ sztuczne: serce, nerka, trzustka). Sztuczne narz¹dy stosowane w kardiologii s¹ stosunkowo szeroko opisywane w literaturze naukowej i patentowej. W szczególnoœci, w ostatnich latach prowadzi siê doœæ intensywne prace nad sztuczn¹ nerk¹, której stawia siê bardzo wysokie wymagania. Najwa niejsz¹ jej czêœci¹ jest dializator, gdzie z krwi usuwa siê mocznik i kreatyninê. Pierwszym materia³em do produkcji dializatorów by³a naturalna celuloza i jej pó³syntetyczne pochodne (np. octan celulozy). Polimery naturalne korzystnie charakteryzowa³y siê du ¹ hydrofilowoœci¹ (czego skutek stanowi znaczna adsorpcja bia³ek na powierzchni polimeru) oraz du ym wspó³czynnikiem oczyszczania w odniesieniu do substancji o ma³ym ciê arze cz¹steczkowym (np. mocznika). Niestety, b³ony wykonane z tych zwi¹zków wielkocz¹steczkowych w kontakcie z krwi¹ wywo³ywa³y szereg negatywnych objawów ubocznych (np.: zmniejszenie liczby granulocytów obojêtnoch³onnych, monocytów i p³ytek krwi). Z kolei b³ony pó³syntetyczne maj¹ mniejszy wspó³czynnik ultrafiltracji, ale odznaczaj¹ siê przy tym mniej niekorzystnym wp³ywem na elementy morfotyczne i bia³ka krwi. W dalszych rozwi¹zaniach zastosowano materia³y syntetyczne (poliakrylonitryl, polisulfony, poliamidy) charakteryzuj¹ce siê wiêksz¹ biozgodnoœci¹ oraz znacznym wspó³czynnikiem ultrafiltracji. Dziêki sztucznej nerce mo na prowadziæ zabiegi aferezy (procesy zatê ania i usuwania p³ytek krwi, bia³ych krwinek, erytrocytów i osocza z krwi pacjenta) stosowane w leczeniu chorób

8 802 PLIMERY 2007, 52, nr hematologicznych, reumatycznych, neurologicznych, w¹troby i nerek, nowotworów z³oœliwych tarczycy, okrê nicy, a tak e trzustki oraz choroby Addisona i astmy. G³ówne procesy aferezy to: cytafereza i plazmafereza. Pierwszy z nich polega na selektywnym usuniêciu zazwyczaj jednego sk³adnika komórkowego krwi (np. w bia³aczce usuwanie leukocytów, w czerwienicy usuwanie erytrocytów), w wyniku plazmaferezy zaœ osocze zostaje odseparowane od sk³adników morfotycznych krwi z wykorzystaniem filtracji membranowej. Podstawowy element u ywanego tu filtru membranowego stanowi b³ona pó³przepuszczalna. Membrany wykonuje siê z PP, octanu celulozy, PVAL, PMMA, PVC i polisulfonów. Kolejnym rozwi¹zaniem nowoczesnej medycyny jest stosowanie narz¹dów hybrydowych, np. sztucznej w¹troby lub hybrydowej trzustki [84]. Sztuczny narz¹d hybrydowy stanowi kombinacje ywych komórek z implantami polimerowymi. Podstawowym kryterium jakie musi spe³niaæ narz¹d hybrydowy jest niewielkie prawdopodobieñstwo jego odrzucenia przez organizm biorcy. Poniewa przyjmowanie leków immunosupresyjnych powoduje os³abienie ogólnej odpornoœci pacjenta, zdecydowanie lepszym rozwi¹zaniem wydaje siê zastosowanie immunoizolowanego przeszczepu. W tym celu ywe tkanki powleka siê biozgodnymi b³onami pó³przepuszczalnymi otrzymanymi m.in. z agarozy, alginianu, poliakrylonitrylu, chitozanu, HEMA-MMA, glikolu polioksyetylenowego, poli(tereftalanu glikolu polioksyetylenowego), poli-l-lizyny lub poli(alkoholu winylowego). Wymienione biomateria³y stanowi¹ nieprzepuszczaln¹ barierê dla elementów uk³adu immunologicznego pacjenta mog¹cych doprowadziæ do odrzucenia narz¹du hybrydowego [86, 87]. PDSUMWANIE Rozwój wspó³czesnej medycyny jest niemo liwy bez wielokierunkowego wykorzystania naturalnych i syntetycznych zwi¹zków wielkocz¹steczkowych. W najbli - szych latach nale y siê spodziewaæ szczególnie wzmo- onych badañ w obszarze technologii biodegradowalnych zwi¹zków wielkocz¹steczkowych stosowanych w produkcji materia³ów biomedycznych maj¹cych bezpoœredni kontakt z p³ynami ustrojowymi i wewnêtrznymi tkankami organizmu. Autorzy sk³adaj¹ serdeczne podziêkowania Panu prof. dr. hab. in. Zbigniewowi Florjañczykowi za cenne uwagi i merytoryczn¹ dyskusjê podczas opracowania niniejszego artyku³u. LITERATURA [1] Marciniak J.: Biomateria³y, Wydawnictwo Politechniki Œl¹skiej, Gliwice [2] S³omkowski S.: Polimery 2006, 51, 87. [3] Muzarelli R.: Carboxyhydrats Res. 1984, 126, 225. [4] Florjañczyk Z., Penczek S.: Chemia polimerów t. III, Wydawnictwo Politechniki Warszawskiej, Warszawa [5] Bousalem S., Yassar A., Basiñska T., Miksa B., S³omkowski S., Azioune A., Chehimi M. M.: Polym. Adv. Technol. 2003, 14, 820. [6] Ch³opek J.: Polimery 2005, 50, 182. [7] Chandra R., Rustgi R.: Prog. Polym. Sci. 1998, 23, [8] kada M.: Prog. Polym. Sci. 2002, 27, 87. [9] Kaczmarek H., Bajer K.: Polimery 2006, 51, 716. [10] Sobczak M., lêdzka E., Ko³odziejski W. L., KuŸmicz R.: Polimery 2007, 52,411. [11] Miller R. A., Brady J. M., Cutright D. E.: J. Biomed. Mater. Res. 1977, 11, 711. [12] Nakamura T., Hitomi S., Watanabe S., Shimizu Y., Jamshidi K., Hyon S. H., Ikada Y.: J. Biomed. Mater. Res. 1989, 23, [13] Suganuma J., Alexander H.: J. Appl. Biomater. 1993, 4, 13. [14] Tormala P: Clinical Mat. 1993, 13, 35. [15] Prowans P., El Fray M., Jursa J.: Polimery 2005, 50, 131. [16] Florjañczyk Z., Plichta A., Sobczak M.: Polymer 2006, 47, [17] Kobayashi S., Shoda S., Uyama H.: Adv. Polym. Sci. 1995, 121, 1. [18] Kobayashi S., Shoda S., Uyama H. w pracy zbiorowej Catalysis in precision polymerization (red. Kobayashi S.), Chichester Wiley [19] Kobayashi S., Shoda S., Uyama H. w pracy zbiorowej: The polymeric material encyclopedia (red. Salamone J.C.), CRC Press Boca Raton 1996, str [20] Gombotz W. R., Pettit D. K.: Bioconjug. Chem. 1995, 6, 332. [21] Leenslag J. W., Pennings A. J., Bos R. R., Rozema F. R., Boering G.: Biomaterials 1987, 8, 70. [22] Jürgens C. H., Klicherdolf H. R., Kreiser-Sauunders I.: Development of a biodegradable wound covering and first clinical results, Walencamp GHIM. [23] Langer R, Vacanti J. P.: Tissue Eng. Sci. 1993, 260, 920. [24] Hubbell J. A.: Biotechnology NY 1995, 13, 565. [25] Wirpsza Z.: Poliuretany. Chemia, technologia, zastosowanie, WNT, Warszawa [26] Masiulanis B., Ca³usiñski G.: Elastomery 1997, 6, 3. [27] Kuran W., Florjañczyk Z., Listoœ T., Sobczak M., Debek C.: Polimery 2001, 46, 602. [28] Kuran W., Sobczak M., Listos T., Debek C., Florjanczyk Z.: Polymer 2000, 41, [29] Plichta A., Florjañczyk Z., Rokicki G.: Polimery 2005, 50, 537. [30] Paw³owski P., Szymañski A., Kozakiewicz J., Przybylski J., Rokicki G.: Polym. J. 2005, 37, 753. [31] Paw³owski P., Rokicki G.: Polymer 2004, 45, [32] Alvarez-Lorenzo C., Hiratani H., Concheiro A.: Amer. J. Drug Deliv. 2006, 4, 131. [33] Kuroyanagi Y., Kim E., Kenmochi M., Ui K., Kageyama T., Nakamura M., Ikeda A., Shioya N.: J. Appl. Biomater. 1992, 3, 153. [34] Koide M., saki K., Konishi J., yamada K., Katamura T., Takahasi A.: J. Biomed. Mater. Res. 1993, 27, 79. [35] Tomihata K.: J. Jpn. Soc. Biomater. 2001, 19,143. [36] Pat. US (1967). [37] Ueda H., Tabata Y.: Adv.Drug Deliv. Rev. 2003, 55, 501. [38] Zhang L., Chu C. C., Loh I.-H.: J. Biomed. Mater. Res. 1993, 27, [39] Pat. US (1984). [40] Pat. US (1986). [41] Fukusaki H., Yoshida M., Amano M., Kumakura M., Mashimo T., Yuasa H., Imai K., Yamanaka H., Kawaharada U., Suzuki K.: J. Biomed. Mater. Res. 1991, 25, 315.

9 PLIMERY 2007, 52, nr [42] Bezwada R. S., Jamiolkowski D. D., Erneta M., Persivale J., Trenka-Benthin S., Lee I., Suryadevara J., Yang A., Agarwal V., Liu S.: Biomaterials 1995, 16, [43] Pat. US (1995). [44] Pat. Jpn (1996). [45] Tomihata K., Suzuki M., ka T., Ikada Y.: Polym. Deg. Stab. 1998, 13, 59. [46] Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M.: Farmacja stosowana, Wyd. Lekarskie PZWL Warszawa 2002, wyd. IV popr. I uzup. [47] The United States Pharmacopoeia 2003, wyd. 21, str [48] British Pharmacopoeia 1999, wyd. 3, t. 2, str [49] Farmakopea Polska 1999, wyd. 5, t. 5, str [50] European Pharmacopoeia 2005, wyd. 5, t. 1, str [51] Ruyter I. E., eysaed H.: J. Biomed. Mater. Res. 1987, 21, 11. [52] Peutzfeldt A.: Eur. J. ral Sci. 1997, 105, 97. [53] ukaszczyk J.: Polimery 2004, 49, 79. [54] ukaszczyk J., Cebulska A.: Polimery 2003, 48, 268. [55] Siejka- Kulczyk J., Lewandowska M., Kurzyd³owski K. J.: Polimery 2006, 51, 742. [56] Thomson V. P., Wiliams E. F., Bailey W. J.: J. Dent. Res. 1979, 58, [57] Gebelein C. G., Dunn R. L.: Progress in biomedical polymers, New York: Plenum Press 1990, str [58] Stansbury J. W.: J. Dent. Res. 1992, 71, [59] Stansbury J. W.: Polym. Prep. 1992, 33, 518. [60] Pietrzyk M., Groszewska J., Grygiel R., Skomro P.: Materia³oznawstwo w propedeutyce stomatologii, Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin [61] Hickel R.: Dtsch Zahnärtzl Z 1997, 52, 572. [62] Wolter H., Storch W., tt H.: Mat. Res. Soc. Symp. Proc. 1994, 346, 143. [63] Bauer C. M., Kunzelmann K-H., Hickel R.: Dtsch Zahnärtzl Z 1995, 50, 335. [64] Pat DE C2 (1996). [65] Pat US (1999). [66] Manhart J., Hollwich B., Mehl A., Kunzelmann K-H., Hickel R.: Dtsch Zahnärtzl Z 1999, 54, 89. [67] Haller B., Schuster P.: Dtsch Zahnärtzl Z 2000, 55, 331. [68] B³a ewicz S., Stoch L.: Biomateria³y t. 4, Akademicka ficyna Wydawnicza EXIT, Warszawa [69] Jagur-Grodzinski J.: Polym. Adv. Technol. 2006, 17, 395. [70] Peterson L., Minas T., Brittberg M.: Clin. rthop. 2000, 374, 212. [71] Gugala Z., Gogolewski S.: J. Biomed. Mater. Res. 2000, 49, 183. [72] Stone K. R., Steadman J. F., Rodkey W. G.: J. Bone Joint Surg. 1997, 79, [73] Kimura T., Yasui N., hsawa S., no K.: Clin. rthop. Rel. Res. 1984, 186, 231. [74] van Susante J.L.C., Buma P., van sch G. J. V. M., Versleyen D., van der Kraan P. M., van den Berg W. B., Homminga G. N.: Acta rthop. Scand. 1995, 66, 549. [75] Loty S., Sautier J. M., Loty C., Boulekbache H., Kokubo T., Forest N.: J. Biomed. Mater. Res. 1998, 42, 213. [76] Huang N., Leng Y. X., Yang P., Chen J. Y., Sun H., Wang J., Wan G. J., Zhao A. S., Ding P. D.: Nucl. Instrum. Methods Phys. Rese., Sect. B: Beam Interact. Mater. Atoms 2006, 242, 18. [77] Jagur-Grodzinski J.: e-polymers 2003, 012. [78] Wormuth K. R., Haugstad G. D.: Micr and Microanal. 2006, 12, [79] Richard R. E., Schwarz M., Ranade S., Chan A. K., Matyjaszewski K., Sumerlin B.: Biomacromolecules 2005, 6, [80] Pat Jap (2003). [81] Silber S.: Zeitschrift Kardiologie 2004, 93, 649. [82] Ranade S. V., Miller K. M., Richard R. E., Chan A. K., Allen M. J., Helmus M. N.: J. Biomed. Mater. Res. 2005, 71A, 625. [83] Kim H. W., Knowles J., Kim H. E.: J. Biomed. Mater. Res. Appl. Biomater. 2004, 70B, 240. [84] Darowski M., r³owski T., Weryñski A., Wójcicki J. M.: Sztuczne narz¹dy, Akademicka ficyna Wydawnica Exit, Warszawa 2001, tom 3. [85] Liu H., Webster T. J.: Biomaterials 2007, 28, 354. [86] Uchiyama T., Watanabe J., Ishihara K: J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2004, 15, [87] Brophy C. M., Nyberg S. L.: Cur. pin. rgan Transplant. 2006, 11, 219. trzymano 16 X 2006 r.