Rak nerki jak niemożliwe stało się możliwe

Transkrypt

1 Rak nerki jak niemożliwe stało się możliwe Cezary Szczylik Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny Inauguracja Studium Doktoranckiego 2014/2015 Spotkanie PAP

2 Epidemiologia : Rak nerkowokomórkowy RNK RNK* stanowi 3% nowotworów u dorosłych i 90 95% guzów nerki częstość : 3/ (w Polsce 5200 /rok/ mieszkańców) RCC x20 1 M/F ratio : 1.6/1 Średni wiek~ 60 rż * Rak nerkowokomórkowy

3 INCIDENCE MORTALITY KIDNEY CANCER estimation 2012

4 kidney cancer World 2008 Estimation

5 1,6 2,2 4,3 3,8 3,8 3,9 3,8 3,3 4,5 5,6 5,1 4,8 4,7 4,6 4,5 4,4 4,2 3,8 3,3 3,1 4,6 4,1 6,2 5,8 5,8 5,4 6,1 5,6 6,9 6,4 7,4 7,2 7 7,7 9,2 9 8,7 13,8 13, ,4 12,3 12,3 12,2 12,1 12, ,6 11,6 11,4 11,3 11,3 10,7 10, , ,9 16,3 17,4 18,8 23,9 Both sexes kidney cancer Europe 2008 Estimation Incidence rate Mortality rate

6 zachorowania / 100, zgony / 100,000 Nowotwory złośliwe nerki Polsce w grupach wieku 70 zachorowalność 70 umieralność mężczyźni kobiety 50 mężczyźni kobiety

7 wsp. standaryzowany wsp. stadaryzowany Trendy zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe nerki w Polsce w latach mężczyźni 12 kobiety rok zachorowalność umieralność rok zachorowalność umieralność

8

9

10 Genetyka VHL sporadyczny RNK ccrcc: Teoria 2 uderzeń 84-98% delecja jednego allelu (LOH) mutacje w 34-57% innych alleli Metylacja w 5-19% Cohen NEJM 2005 więcej 80% CCC: mutacje genu VHL Rini JCO 2005

11 Baldewijns MM, van Vlodrop IJH, Schouten LJ, Soetekouw PM, de Bruïne AP, van Engeland M: Genetics and epigenetics of renal cell cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer 2008; 1785 (2);

12 RNK: histologia i patogeneza molekularna RNK to heterogenna grupa nowotworów Większość przypadków stanowi rak jasnokomórkowy Jasnokomórkowy Nie-jasnokomórkowy Guz - typ histologiczny Papillarny typ I,II +II II) Chromopho b Oncocytic Collecting duct Częstość (%) Mutacja genetyczna VHL c-met FH BHD BHD BHD = Birt Hogg Dubé; FH = fumarate hydratase; VHL = von Hippel Lindau

13

14 Kliniczna ocena stopnia zaawansowania i rokowanie w RCC: (Amerykańska Połączona Komisja Klasyfikacji Nowotworów Złośliwych [American Joint Committee on Cancer Criteria] 1-3 ) Aorta Powięż Geroty Nadnercze Nerka Stopień I (przeżycie 5 lat: 96%) 1 Guz <7 cm w największym wymiarze i ograniczony do nerki. 2,3 Żyła główna dolna Stopień II (przeżycie 5 lat: 82%) 1 Guz >7 cm w największym wymiarze i ograniczony do nerki. 2,3 Węzły chłonne Stopień III (przeżycie 5 lat: 64%) 1 Guz naciekający duże naczynia, nadnercze lub tkankę okołonerkową (nie przekracza powięzi Geroty), i/lub zajęcie 1 okolicznego węzła chłonnego. 2,3 Zaadoptowane z Cohen i wsp. 2 1 Linehan WM, i wsp. W: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 2005: Cohen HT, i wsp. N Engl J Med. 2005;353: Nerka. W AJCC Cancer Staging Manual. 2002: Stopień IV (przeżycie 5 lat: 23%) 1 Guz przekracza powięź Geroty, zajęcie >1 okolicznego węzła chłonnego, i/lub >1 przerzut odlegly. 2,3

15 Risk assessment: metastatic disease (Heng criteria) Six risk factors: Karnofsky performance status < 80% Haemoglobin < lower limit of normal Time from diagnosis to treatment < 1 year Corrected calcium > upper limit of normal Platelets > upper limit of normal Neutrophils > upper limit of normal

16 MSKCC Prognostic Risk The MSKCC risk factors 1 : Low Karnofsky performance status (< 80%) High lactate dehydrogenase level (> 1.5 ULN) Low serum hemoglobin level (< LLN) High corrected serum calcium concentration (> 10 mg/dl) DFI < 12 months MSKCC risk Risk factors Median survival, mo RCC patients, % Favorable Intermediate Poor MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; ULN = Upper limit of normal; LLN = Lower limit of normal. 1. Motzer et al. J Clin Oncol. 1999;17(8):

17 What is favorable prognosis in RCC? CW Ryan Systemic therapies in advanced RCC: current status ASCO meeting 2010

18 Historia angiogenezy Folkman: hipoteza - TAF Dvorak: VPF Ferrara: VEGF = VPF Dekada badańeksperymentalnych i klinicznych związków antyangiogennych w trakcie badań klinicznych

19 Równowaga pro- i antyangiogenna Angiogeneza Czynniki proangiogene Czynniki antyangiogenne

20 Czynniki proangiogenne Czynniki antyangiogenne VEGF bfgf, afgf PDGF EGF HGF/SF TNF-α,β TGF- α IL-8 Angiopoetyna-1,2 TSP-1 Angiostatyna Endostatyna Wazostatyna IFN-α Hormon wzrostu aaatiii

21 Adipose Adrenal Blood vessel Bone Bone marrow Breast Cervic CNS Colorectal Endometrium Oesophagus Gallbladder Head & neck Heart Kidney Liver Lung Lymphoid Muscle Myometrium Neuroendocrine Ovary Pancreas Pituitary Placenta Prostate Skin Small intestine Soft tissue Stomach Testis Thymus Thyroid Urinary WBC Expression of VEGF in ~6,500 Tissue Specimens (GeneLogic/Affymetrix ) 6,000 5,000 Normal Diseased Invasive cancers 4,000 3,000 2,000 1,000 0 Escudier et al. ASCO 2007.

22 C. Kieda, Poznań, April 15 th 2011 Hypoxic tumor

23 VEGF centralna rola w procesie angiogenezy Muller YA. Proc Natl Acad Sci USA, 1997; 94:

24 Receptory VEGF i ich ligandy Dvorak HF. JCO, 2002; 20:

25 Angiogeneza: kluczowa rola VEGF pierwotny guz przerzut Czynnik anty-apoptotyczny dla komórek śródbłonka Czynnik promujący migrację komórek śródbłonka do okolic angiogenezy Mobilizacja prekursorów komórek śródbłonka ze szpiku kostnego Czynnik mitogenny dla komórek śródbłonka Komórki śródbłonka: - indukcja ekspresji TF, upa, upar, PAI, kolagenazy, żelatynazy A - zmniejszenie ekspresji TIMP-1,2

26 Cechy nieprawidłowych naczyń krwionośnych w guzie nowotworowym Nieprawidłowa, nieregularna struktura i kształt naczyń krwionośnych Naczynia poszerzone, poskręcane Turbulentny przepływ Zwiększona przepuszczalność

27 Celem terapii antyangiogennej jest wpływ na mechanizmy regulujące powstawanie nieprawidłowych naczyń krwionośnych w guzie nowotworowym.

28 Patologia molekularna raka jasnokomórkowego nerki

29 Energetic metabolism rescue pathway PG mutase Enolase MCT4 HIF-1a-regulated genes Tumor cells strategy to build resistance to hypoxia in antiangiogenic treatments

30 Opublikowane mutacje genu VHL Elongin C 45 mutations in 261 patients VHL Elongin B HIF1a 15 mutations in domain 1 RCC 8 mutations in domain 2 RCC 3 mutations in domain 1 Pheo 10 mutations in domain 2 Pheo VHL Domain Interaction Disrupted Phenotype Domain 1 HIF RCC / RA / CHB Domain 2 Elongin B RCC Domains 1 & 2 Elongin C Phaeo.

31 1566 pierwotnych guzów epitelialnych i 178 guzów przerzutowych

32 Acquisition of secondary KIT mutation Proliferation Erk 1/2 PLC-γ Survival Akt PI3K Mutated KIT Recruitment of proangiogenic BMDCs Bone marrow derived cells PDGFR CXCR4 Vascular permeability VEGFR NOS Migration Src Sunitinib sorafenib T cell B cell B cell T cellt cell B cellt cell B cell T cell B cell? VEGFR PlGF Smad 2/3 TKI-MEDIATED BLOCKAGE OF VEGFAND PDGFMEDIATED ANGIOGENESIS PATHWAY AXIS PDGFR FAK P38 MAPK VEGFR Endothelial cell PDGF Immunomodulatory effect VEGF SDF-1 Stromal cells PDGF Alternalive signalling in condition of RCC resistance to TKIs TIE2 TGF-β VEGF Cell survival CXCR2 FGFR PDGF SDF-1 PlGF VEGF VEGFR SDF-1 JAK/STAT PlGF PDGF VEGF VEGF Alternalive signalling in condition of RCC resistance to TKIs sunitinib VEGF Ang-2 IL-8 FGF IL-8 FGF FGF IL-8 FGF Lysosomal sequestration VEGF VEGF PDGFR MAPK Ang-2 Ang-2 IL-8 upregulation IL-8 FGF HIF-1β FF CPB/p300 FGF HIF-1α HRE TARGET GENES HIF-1β HIF-1α MET Erk 1/2 Pericyte Ras Alk1 Ras PDGF VEGF PRKX TTBK2 RSK Gene expression switch downregulation E3 Ligase Complex Rbx1 TCEB2 TGFRβ2 CXCR4 eif-4e1 Mek 1/2 ESM1downregulation HOXA9 PECAM FGFR mtor EGFR PI3K Erk 1/2 PDGFR S6K Akt EGFR Increased pericyte expression and coverage Ang-2 TYRO3 MITF PlGF VEGF Ang-2 Β-catenin SDF-1 PDGF PDGF VEGFR PDGF PDGF RCC cytosol Tumour cell Increased migration and invasiveness/ EMT nucleus HIF-1α Cul2 TCEB1 VHL Ub Ub Ub Ub HIF-1α degradation Fig. by M. Buczek et al.

33

34

35

36 Postęp w leczeniu RCC: terapie systemowe- terapie celowane Cytotoxic chemotherapy experiments performed 1 High-dose IL-2 FDA approved 2 IFN-α shows improved survival vs. hormonal therapy 3 Targeted therapy licensed for the treatment of mrcc Sorafenib: first targeted therapy l icensed in the US (2005) 5 Sunitinib approved in US (2006) 5 Both licensed in the EU (2006) 6 Temsirolimus and bevacizumab + IFN licensed 5,6 1940s 1980s / IFN-α and high-dose IL-2 used for treatment of RCC in early 1980s Gemcitabine plus capecitabine or doxorubicin shows some efficacy but high toxicity 3 TARGET 4 : first evidence of PFS benefit with targeted therapy Everolimus licensed in the US and EU 5,6 1. Abeloff MD, et al. Clinical Oncology 3rd ed. Philadelphia, PA. 2. Cochrane Database SystRev. 2005(1):CD Costa LT, et al. Oncologist.2007;12: Escudier B, et al. N Engl J Med 2007; 356: U.S. Food and Drug Administration ( 6. European Medicines Agency ( Pazopanib EU 2010 licensed in the US Axitinib, dovitinib, tivozanib

37

38 ESMO 2013 Renal cell carcinoma guidelines

39 Renal cell carcinoma: TK quantitive analysis Kumar MW, Nat Biotechnol, 2008

40 PFS probability Sunitinib vs IFN in first line PFS in 750 patients Sunitinib Median PFS = 11 months IFN-a Median PFS = 5 months Sunitinib improves PFS over IFN in first line MRCC 0 Hazard ratio = (95% CI: ) p< Time (months) 15 Motzer R, et al. NEJM 2007

41 Probability of being progression-free Bevacizumab + IFN vs IFN in first line PFS in 649 patients HR=0.63, p< Median progression-free survival: Bevacizumab improves PFS over IFN in first line Bevacizumab + IFN = 10.2 months Placebo + IFN = 5.4 months Time (months) Escudier et al, Lancet 2007

42 Proportion progression-free Pazopanib vs placebo Median progression-free survival Pazopanib (n=155): 11.1 months Placebo (n=78): 2.8 months HR: 0.40 (95% CI: ) p<0.001 Pazopanib improves PFS over placebo in first line 0.0 Number at risk, n Pazopanib Placebo Time (month) In the treatment-naїve population, PFS was significantly greater with pazopanib vs placebo (p<0.001) 60% reduction in risk of progression or death with pazopanib vs placebo 1. Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28:

43 FIRST LINE TREATMENT Clear cell histology Non-clear cell histology Good/intermediate prognosis Poor prognosis Sunitinib [IA] Bevacizumab + IFN [IIA] Pazopanib [IIA] Temsirolimus [IIA] Clinical trial Standard treatment options Sorafenib [IIB] Interleukin-2 [IIIC] Sunitinib [IIB] Best Supportive Care Temsirolimus [IIIB] Sunitinib [IIIB] Sorafenib [IIIB] Alternative treatment options

44 Kurczenie guza 6 tyg. Od rozpoczęcia leczenia sorafenibem u pacjenta z RNKRCC Sorafenib treatment (400mg b.i.d.) Baseline 6 weeks Note: there is no information on tumor necrosis in the reference Larkin JMG, Eisen T. Ther Clin Risk Manag 2006; 2:87 98

45 Ocena wielkości obszaru martwicy guza może być lepszym wskaźnikiem w terapiach celowanych niż ocena wielkości guza Sorafenib treatment (400mg b.i.d.) in an HCC patient Baseline 8 weeks 16 weeks Tumor volume (cm 3 )* Tumor necrosis (%)* *Assessed by modified WHO criteria Abou-Alfa G, et al. J Clin Oncol 2006;24:

46 What are II line scenarios for long-term response? C -> A -> B -> D A -> B -> C -> D A -> C -> B B -> A -> C. A -> B -> D C -> D -> A -> B D -> A -> C -> B B -> A -> D..

47 Studies investigating sequential use of sorafenib and sunitinib Number of patients Sunitinib sorafenib Sorafenib sunitinib Tamaskar (retrospective) Richter (retrospective) Choueiri (retrospective) Eichelberg (retrospective) 4-30 Dudek (retrospective) Sablin (retrospective) Porta (retrospective) Shepard (phase II) EU-ARCCS (Expanded access) Total Tamaskar I, et al. J Urol 2008;179: Richter S, et al. Onkologie 2008;31:234, abst V Choueiri TK, et al. ESMO 2008; abstr Eichelberg C, et al. Eur Urol 2007; 54: Dudek AZ, et al. Cancer 2009; 115: Sablin MP, et al. ASCO 2007, abstr Porta EAU 2009; abstr? 8. Shepard DR, et al. ASCO 2008, abstr Beck J, et al. ECCO 2007, abstr 4506

48 Optimizing sequential therapy with sorafenib and sunitinib: retrospective studies n=5 n=7 8,5 8,1 5,3 8,9 Richter 1 Choueiri 2 Sorafenib Sunitinib n=20 5,8 2,8 Dudek 4 n=22 5,1 3,9 Sablin 5 n=91 7,8 3,8 Porta 6 n=5 7,9 9,8 Richter 1 n=31 8,6 12,4 Choueiri 2 n=30 8,7 10,3 Eichelberg 3 n=29 5,1 13,1 Dudek 4 n=68 6,0 5,8 Sablin 5 n=85 8,3 8,4 Porta Progression-free survival (months) 1. Richter S, et al. Onkologie 2008;31:234, abst V Choueiri TK, et al. ESMO 2008; abstr Eichelberg C, et al. Eur Urol 2007; 54: Dudek AZ, et al. Cancer 2009; 115: Sablin MP, et al. ASCO 2007, abstr Porta C, et al. EAU 2009

49 Alternative treatment options Standard treatment options SECOND LINE TREATMENT Previous treatment with a VEGF(Rs)-pathway inhibitor Previous treatment with cytokines Everolimus [IIA] Axitinib [IA] Sorafenib [IA] Sunitinib [IIIA] Pazopanib [IIA] Axitinib [IA] Clinical trial Shifting TKIs [IIIB]

50 2014 NCCN guidelines for clear-cell mrcc: Second-line therapy Axitinib (1* following cytokine therapy and other TKIs) Sunitinib (1 following cytokine therapy, 2A following other TKI) Sorafenib (1 following cytokine therapy, 2A following other TKI) Pazopanib (1 following cytokine therapy, 3 following other TKI) Everolimus (1 following TKI therapy) Temsirolimus (2A following cytokine therapy, 2B following TKI) Bevacizumab (2A following cytokine therapy, 2B following TKI) IL-2 (2B) Best supportive care : See NCCN Palliative Care Guidelines Clinical trial mrcc = metastatic renal cell carcinoma; IL-2 = interleukin-2; NCCN = National Comprehensive Cancer Network. Kidney Cancer, NCCN v Clinical Practice Guidelines in Oncology. Available at:

51 Proportion of patients progression free Sorafenib vs placebo in 2nd line PFS in 903 patients Median PFS Sorafenib = 24 weeks Placebo = 12 weeks Hazard ratio (S/P) = 0.51 Sorafenib improves PFS over placebo Sorafenib Placebo after first line failure Censored observation Time from randomization (months) Escudier et al, NEJM 2007

52 Probability, % Probability, % RECORD-1 PFS Final Analysis Central Radiology Review Investigator Assessment 100 Hazard ratio = % CI [0.25, 0.43] 100 Hazard ratio = % CI [0.25, 0.41] 80 Median PFS Everolimus: 4.90 mo Placebo: 1.87 mo 80 Median PFS Everolimus: 5.49 mo Placebo: 1.87 mo Log rank P value <.001 Everolimus (n = 277) Placebo (n = 139) Log rank P value <.001 Everolimus (n = 277) Placebo (n = 139) Number of patients at risk Months Everolimus Placebo Number of patients at risk Months Everolimus Placebo Motzer RJ, et al. Cancer. 2010;116(18):

53 Probability, % Probability, % Everolimus PFS:1 vs 2 Prior TKIs 100 HR = % CI = 0.23, HR = % CI = 0.22, Median PFS Everolimus = 5.42 months Placebo = 1.87 months 80 Median PFS Everolimus = 3.78 months Placebo = 1.87 months 60 Log-rank P < Log-rank P < Everolimus (n = 211) Placebo (n = 106) 40 Everolimus (n = 66) Placebo (n = 33) Time, months Time, months PFS 5.42 months (1 prior TKI) vs 3.78 months (2 prior TKIs) CI = confidence interval; HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival; TKI = tyrosine kinase inhibitor. Figlin RA, et al. Presented at: 2011 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 304; Calvo E, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 8):viii285.

54 Progression-Free Survival (probability) AXIS PFS final analysis Subjects at risk, n Axitinib Sorafenib Time (months) Axitinib Sorafenib mpfs, mo 95% CI P< (log-rank) Stratified HR (95% CI ) Rini et al, Lancet 2011

55 Third line treatment: recommendations Previous treatment: 2 TKIs Previous treatment: 1 TKI and 1 mtori Standard treatment options Everolimus [IIA] Another TKI Rechallenge with same TKI Alternative treatment option Clinical trial Clinical trial Adapted from ESMO 2012 guidelines

56 Probability (%) event-free PFS by central review n/n Median, months (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) Dovitinib 209/ ( ) 0.86 ( ) Sorafenib 231/ ( ) P =.063 a a 1-sided based on stratified log-rank test Months Motzer et al, ECC 2013

57 Probability (%) event-free Motzer et al, ECC 2013 Overall survival 100 n/n Median, months (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) 80 Dovitinib 130/ ( ) Sorafenib 135/ ( ) 0.96 ( ) Months

58 RECORD-1: which line of Tx? 1 st Line 2 nd Line 3 rd Line mtor 4 th Line n = 82 5 th Line mtor 1 st Line 2 nd Line 3 rd Line 4 th Line n = % 1 st Line 2 nd Line mtor 3 rd Line n = st Line mtor 2 nd Line n = 89 21% 1. Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449-56; 2. Motzer RJ, et al. Cancer 2010;116: ; 3. Calvo E, et al. Eur J Cancer 2012;48:333-9.

59 Mechanism of action MHC, major histocompatibility complex; TCR, T-cell receptor. H. Hammers, ASCO 2014

60 Role of the immune system in cancer and the process of immunoediting Immunoediting describes the contrasting role of the immune system in protecting against tumour development and promoting tumour growth Elimination Effective antigen processing/presentation Effective activation and function of effector cells e.g., T-cell activation without co-inhibitory signals Equilibrium Escape Cancer immunosurveillance Cancer dormancy Cancer progression Genetic instability Tumour heterogeneity Immune selection Tumours avoid elimination through the outgrowth of tumour cells that can suppress, disrupt, or escape the immune system CD8 + T cell CD4 + T cell NK cell Treg Tumour cells Normal cells Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol 2011;29:

61 Overall survival (%) Overall survival (%) Overall survival by MSKCC risk group and number of prior treatments Risk group Favorable (events: 25/56) Intermediate (events: 40/70) Poor (events: 32/42) Time (months) Median OS, months (95% CI) Favorable NR (24.9, NR) Intermediate 20.3 (13.4, NR) Poor 12.5 (8.1, 18.6) Number of prior treatments 1 Prior treatment (events: 22/46) 2 Prior treatments (events: 75/122) Time (months) Median OS, months (95% CI) 1 NR (19.8, NR) (13.4, 26.0) NR, not reached; Symbols represent censored observations. R. Motzer, ASCO 2014

62 TKI induced therapy resistance Rini BI et all,lancet Oncol 2009; 10:

63 Przyszłość w leczeniu raka nerkowokomórkowego Lepsze zrozumienie biologii molekularnej dla losów przyszłych terapii Poszukiwanie komórek macierzystych RNK i analiza jej kontaktów z otaczającym środowiskiem Aktywne kontynuowanie badań nad Nowymi lekami i ich kombinacjami Leczeniem sekwencyjnym Eskalacją dawki Rolą chirurgii Leczeniem neo-adjuwantowym i adjuwantowym

64 Dlaczego rak nerki to pole bitwy współczesnej onkologii bo angiogeneza nie jest swoista tylko dla raka nerki

65 Combination of Immunotherapy with TKI s

66 Tumor volume The future: Turning mrcc into a chronic disease Time Larkin J and Gore M. Lancet. 2010;376:

67 2005 jedynie interferon,inne leczenie, wydłużenie pfs i OS niemożliwe leków, aktywnych gdy użyte sekwencyjne PFS i OS potrojenie dla każdej z grup rokowniczych realne