Rak Płuca Postępy w Leczeniu

Transkrypt

1 Rak Płuca 2014 Postępy w Leczeniu Dariusz M. Kowalski Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii Instytut w Warszawie Warszawa,

2 NDRP - Leczenie Stadium miejscowego zaawansowania Stadium nawrotu / rozsiewu Stadium oporności Chirurgia RTH RTH CTH CTH Leki molekularne Leczenie objawowe Stadium wczesne chirurgia Stadium miejscowo zaawansowane - RTH + CTH - RTH Stadium nawrotowe / uogólnione - CTH/leki ukierunkowane molekularnie CTH+RTH ryzyka powikłań

3 Chemioterapia paliatywna STADIUM UOGÓLNIENIA CTH z DDP / CBDCA + leki nowej generacji + BEW 10-12/ 12 Leczenie objawowe 2-4/ 12 CTH z DDP +leki nowej generacji 8-10/ 12 CTH z DDP 6-8/ 12 DXL / PXD / Erlotynib/Gefitynib 6-8/ 12 Leczenie objawowe 2-4/ Mediana przeżycia (m-ce) Mediana przeżycia (m-ce) I LINIA LECZENIA II LINIA LECZENIA

4 Leki ukierunkowane molekularnie w niedrobnokomórkowym raku płuca Terapia genetyczna Wirusy onkolityczne Przeciwciała monoklonalne Radioimmunoterapia Hamowanie angiogenezy Szczepionki przeciwnowotworowe Inhibitory drobnych cząsteczek

5 Wybór leczenia

6 Rodzina Receptorów HER EGF TGFa Amfiregulina b-cellulina HB-EGF Epiregulina Hereguliny NRG2 NRG3 Hereguliny b-cellulina Domeny bogatocysteinowe Domena kinazy tyrozynowej C-terminus ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4

7 Leczenie anty EGFR - cetuksymab FLEX Trial Lek nie jest zarejestrowany w żadnym kraju na świecie w NDRP Pirker R i wsp. Lancet 2009; 373:

8 Rodzina Receptorów HER EGF TGFa Amfiregulina b-cellulina HB-EGF Epiregulina Hereguliny NRG2 NRG3 Hereguliny b-cellulina Domeny bogatocysteinowe Domena kinazy tyrozynowej C-terminus ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4

9 Gefitynib Mok TS i wsp. N Engl J Med. 2009; 36: 1-11

10 INFORM stan mutacji EGFR Zhang L i wsp. Lancet Oncol 2012; 13 (5):

11 Przeżycie wolne od progresji (prawdopodobieństwo) LUX LUNG III - PFS: Połączone mutacje (Del19/L858R) Afatynib n=204 Cis/pem n=104 Zdarzenia PFS, n (%) 130 (64) 61 (59) Mediana PFS (mies.) 13,6 6,9 Hazard ratio 0,47 (0,34 0,65) p<0, % % Przeżycie wolne od progresji (mies.) Liczba chorych z ryzykiem Afatynib Cis/Pem Sequist LV i wsp. J Clin Oncol 2013; 31:

12 LUX LUNG III QoL Yang JCH i wsp. J Clin Oncol 2013; 31:

13 Ocena odpowiedzi na TKI Kowalski DM Materiał COI

14 Ocena odpowiedzi na TKI Kowalski DM Materiał COI

15 TKI PFS i OS NIE Trial PFS HR OS HR EURTAC Erlotynib 0.47 (0.28, 0.78) ind 0.93 (0.64, 1.35) OPTIMAL Erlotynib 0.16 (0.10, 0.26) inv 1.04 (0.69, 1.58) ENSURE Erlotynib 0.42 (0.27,0.66) ind n/a IPASS Gefitynib 0.48 (0.36, 0.64) inv 1.00 (0.76, 1.33) NEJ002 Gefitynib 0.30 (0.22, 0.41) ind 0.89 (0.63, 1.24) WJTOG3405 Gefitynib 0.49 (0.34, 0.71) inv 1.25 (0.88, 1.78) FIRST-SIGNAL Gefitynib 0.54 (0.27, 1.1) inv 1.04 (0.50, 2.18)

16 LUX-Lung 3 i 6 OS wobec mutacji (ekzon 19) Yang JC i wsp. ASCO 2014

17 LUX-Lung 3 i 6 OS wobec typu mutacji EGFR Yang JC i wsp. ASCO 2014

18 LEKI NOWE

19 Szlak ALK I linia 6% II i III linia 51% IV linia 42%

20 Prawdopodobieństwo czasu przeżycia wolnego od progresji PROFILE PFS ocena niezależna 100 Kryzotynib (n=173) Chemioterapia (n=174) Zdarzenia n (%) 100 (58) 127 (73) Mediana m-ce HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64) P < Czas (miesiące) PROFILE 1007: NCT

21 Ganetespib - potencjalne możliwości Hamowanie aktywności onkogenów X ALK, EGFR, HER2, szlak KRAS (RAF, MEK, ERK), AR, ER, JAK2 HSP90 X X Hamowanie przerzutowania i angiogenezy Angiogeneza: HIF-1, VEGFR, PDFGR, VEGF Przerzutowanie: MET, RAF, AKT, MMPs, HIF-1, IGF-1R Synergizm z CTH i LUM DNA naprawa, antyapoptoza, punkty kontroli cyklu komórkowego: ATR, BRCA1/2, BCL2, CDK1/4, CHK1, surwiwin, WEE1, HIF-1

22 Ganetespib ALK /+/ NDRP Żołądek BRAF /+/ NDRP Pierś

23 Progression-Free Probability Ganetespib - PFS HR, unadjusted 0.73 (0.55,0.96), p=0.031 HR, adjusted 0.72 (0.53,0.96), p=0.030 Median G+D vs. D 5.3 vs. 3.4 months Events 138 (78%) Pts at Risk D G+D Months

24 Survival Probability Ganetespib - OS HR, unadjusted 0.75 (0.56,1.03), p=0.065 HR, adjusted 0.72 (0.52,0.98), p=0.040 Median G+D vs. D 10.7 vs. 7.4 months Events 115 (65%) Pts at Risk D G+D Months

25 Selumetynib + DXL wobec DXL PFS 5,5 wobec 2,1 m-ca OS 9,4 wobec 5,2 m-ca Jane PA i wsp. Lancet Oncol 2013; 14: 38-47

26 Rola of PD-1 w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej ( Tumor Cell Defense ) APC komórki T B7.1 CD28 Aktywacja (cytokiny, proliferacja, migracja, liza) MHC-Ag TCR Sygnał 1 Nowotwór Keir ME I wsp., Ann Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

27 Rola of PD-1 w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej ( Tumor Cell Defense ) APC B7.1 CD28 komórki T Aktywacja (cytokiny, proliferacja, migracja, liza) MHC-Ag TCR Sygnał 1 PD-1 (-) (-) (-) PD-L1 Nowotwór Nowotwór Keir ME i wsp. Ann Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

28 Rola of PD-1 w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej ( Tumor Cell Defense ) APC komórki T B7.1 CD28 Aktywacja (cytokiny, proliferacja, migracja, liza) MHC-Ag Nowotwór TCR Sygnał 1 PD-1 PD-L1 Blokada (-) (-) (-) Nowotwór Anti- PD-1 Keir ME i wsp. Ann Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

29 - 58 lat były palacz NDRP - SCC - po 4 liniach CTH Przed/Po Anty-PD

30 Wandetanib badania III fazy ZEPHYR Wandetanib wobec Placebo ZEST Wandetanib wobec Erlotynib ZODIAC Wandetanib + DXL wobec DXL ZEAL Wandetanib + PMX wobec PMX Herbst RS i wsp. Lancet Oncol 2010; 11: De Boer RH i wsp. J Clin Oncol 2011; 29 (8): Natale RB i wsp. J Clin Oncol 2011; 29 (8):

31 Probability of progression free survival (%) LUME LUNG 1- PFS Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Events, n (%) 339 (60) 375 (66) Median, mo HR (95% CI) 0.79 (0.68 to 0.92) p-value No. at risk Time (months) Nintedanib Placebo

32 Probability of survival (%) LUME LUNG 1 - OS chorzy z AC i RR PD Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Events, n (%) 45 (85) 58 (91) Median, mo HR (95% CI) 0.62 (0.41 to 0.94) p-value No. at risk Nintedanib Placebo Time (months)

33 I, II Linia co dalej CTH? 69.33% i 38.4% i 17.7% i 6.0% MOS 1 linia m-ca 2 linia m-ca 3 linia m-ca 4 linia m-ca 50 miesięcy=4,2 lat Asahina H i wsp. Clin Lung Cancer 2012; 13: 39-43

34 Podsumowanie Rak gruczołowy NDRP (jedna jednostka) 0% Inne 11% Płaskonabł onkowy 34% Rak gruczoło wy 55% Rak płaskonabłonkowy FGFR1 Amp EGFRvIII Typy histologiczne Unknown PI3KCA EGFR DDR2

35 Współpraca Koncern Farmaceutyczny - Lekarz Hans Memling Piekło

36 Współpraca Koncern Farmacutyczny wobec Lekarz wobec Chory Nowe leki badania kliniczne I, II, III i IV fazy Polska Konferencje, Sympozja, Warsztaty Światowe, Polskie 18 2 miesiące miesięcy Badania Obserwacyjne (INSIGHT) Badania Translacyjne Współpraca z towarzystwami naukowymi (PTOK, PTO, PUO) Współpraca z stowarzyszeniami chorych Współpraca z fundacjami Pomoce naukowe (atlasy, reprinty, artykuły przeglądowe) Publikacje popularnonaukowe (poradniki, przewodniki, IT)

37 Dziękuję za uwagę