Postępy w leczeniu raka nerki

Transkrypt

1 Epidemiologia raka nerki w Polsce Postępy w leczeniu raka nerki ONKOLOGIA 2017 Warszawa 14 grudzień 2017 Piotr Tomczak Katedra i Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

2 Epidemiologia raka nerki w Polsce 1,9% wszystkich rozpoznawanych na świecie nowotworów W 2013 roku w Polsce zachorowało 2736 mężczyzn i 1960 kobiet W 2013 roku zmarło odpowiednio 1574 i 954 osób Stały wzrost zachorowań o 2-3%/rok U 30% pacjentów w momencie rozpoznania stwierdza się przerzuty odległe U kolejnych 50% w ciągu 3 lat dochodzi do uogólnienia choroby

3 Częstość występowania podtypów histologicznych raka nerki Chromofobowy 5% Inne Gen: BHD Brodawkowaty typ 1 5% Gen: C-Met Brodawkowaty typ 2 10% Gen: FH Jasnokomórkowy 75% Gen: VHL Linehan WM., i wsp. W: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 2006:

4 Metody leczenia raka nerki 1. Leczenie chirurgiczne - radykalna nefrektomia/zabieg oszczędzający - metastazektomia (usunięcie przerzutu) 2. Radioterapia 3. Leczenie systemowe - chemioterapia - hormonoterapia - immunoterapia - leczenie ukierunkowane molekularnie

5 Czy wprowadzenie TKI wpłynęło na częstość wykonywania nefrektomii??? % chorych poddawanych CN SEER: chorych mrcc ( ) Conti, IJC 2014

6 Leki ukierunkowane molekularnie stosowane w leczeniu raka nerkowo-komórkowego Inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI) - Sunitynib - Sorafenib - Pazopanib - Aksytynib - Kabozantynib - Tivozanib Inhibitory szlaku mtor - Temsyrolimus - Ewerolimus Przeciwciała monoklonalne - Bewacyzumab - Nivolumab

7 Zalecenia EAU w mrcc

8 Mechanizmy działania leków w pierwszej i w drugiej linii leczenia mrcc VEGF i inhibitory kinaz tyrozynowych Inhibitory mtor i PD-1 NACZYNIE KRWIONOŚNE Kabozantynib c-met KOMÓRKA PREZENTUJĄCA MHC ANTYGEN Receptor limfocytu T Neoantygen Lenwatynib FGFR VEGFR Komórka śródbłonka PDGFR AXL Limfocyt T PD-1 Niwolumab Czynnik sygnalizacji komórkowej FGF VEGF Aksytynib Pazopanib Sorafenib Sunitynib Bewacyzumab PDGF PD-L1 i PD-L2 KOMÓRKA RAKA NERKI CYTOPLAZMA PI3K AKT Komórka raka nerki AXL c-met Kabozantynib Ewerolimus Temsyrolimus mtor Zmutowany VHL HIF Aktywacja genów będących celem HIF (np. VEGF) Synteza białek Synteza nukleotydów Synteza lipidów Efekt anaboliczny AKT (protein kinase B) kinaza białkowa B; FGFR (fibroblast growth factor receptor) receptor czynnika wzrostu fibroblastów; HIF (hypoxia-inducible factor) czynnik indukowany niedotlenieniem; MET (hepatocyte growth factor receptor) receptor czynnika wzrostu hepatocytów; MHC (major histocompatibility complex) główny układ zgodności tkankowej; mtor (mammalian target of rapamycin) ssaczy cel rapamycyny; PD-1 (programmed cell death protein 1) receptor programowanej śmierci komórki 1; PDGF (platelet-derived growth factor) płytkopochodny czynnik wzrostu; PD-L1/2 (programmed cell death-ligand 1/2) ligand 1/2 receptora programowanej śmierci komórki; PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase) kinaza 3- fosfatydyloinozytolu Na podstawie: Chouieri TK i Motzer RJ. NEJM 2017;376:

9 Epidemiologia raka nerki w Polsce Prowadzenie pierwszej linii leczenia w mrcc

10 Opcje terapeutyczne w pierwszej linii leczenia mrcc Opcja terapeutyczna Mechanizm działania Data rejestracji przez EMA Nazwa kluczowego badania Sunitynib 1,2 VEGFR-TKI Styczeń 2007 r. Badanie 1034 (sunitynib vs IFN-α) Wskazanie Leczenie zaawansowanego/przerzutowego RCC u dorosłych Temsyrolimus 3 Inhibitor mtor Listopad 2007 r. Zaawansowany RCC (temsyrolimus vs IFN-α) Bewacyzumab plus IFN-α 4,5 Inhibitor VEGF Grudzień 2007 r. AVOREN (bewacyzumab plus IFN-α vs placebo plus IFN-α) Pierwsza linia leczenia u dorosłych pacjentów z zaawansowanym RCC, u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka Pierwsza linia leczenia u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i/lub przerzutowym RCC Pazopanib 6,7 VEGFR-TKI Lipiec 2013 r. VEG10519 (pazopanib vs placebo) Pierwsza linia leczenia u dorosłych pacjentów z zaawansowanym RCC oraz leczenie u pacjentów, u których zastosowano wcześniej terapię cytokiną w leczeniu zaawansowanego nowotworu EMA (European Medicines Agency) Europejska Agencja Leków; IFN-α interferon alfa; mtor (mammalian target of rapamycin) ssaczy cel rapamycyny; TKI (tyrosine kinase inhibitor) inhibitor kinaz tyrozynowych; VEGF (vascular endothelial growth factor) czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; VEGFR receptor VEGF 1. Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające (EPAR) dot. sunitynibu, charakterystyka produktu; 2. Sunitynib EPAR_Public; 3. EPAR dot. temsyrolimusu; 4. EPAR dot. bewacyzumabu; 5. EPAR dot. pazopanibu; 6. Pazopanib EPAR_Public [Dostęp (we wszystkich przypadkach): kwiecień 2017 r.]

11 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności leków w pierwszej linii leczenia Grupa badana (E) Grupa porównawcza (C) Mediana PFS E vs C, mies. HR; 95% CI Wartość p Mediana OS E vs C, mies. HR; 95% CI Wartość p ORR E vs C Wartość p Badanie 1034 (N = 750) 1,2 VEG10519 (N = 435) 3,4 AVOREN (N = 649) 5,6 Sunitynib Pazopanib 3,4 Bewacyzumab + IFN-α IFN-α (cytokina) 11 vs 5 0,42; 0,32 0,54 p < 0,001 26,4 vs 21,8 0,821; 0,673 1,001 p = 0,051 47% vs 12% p < 0,001 Placebo 9,2 vs 4,2 0,46; 0,34 0,62 p < 0, ,9 vs 20,5 0,91; 0,71 1,16 p = 0,224 30% vs 3% p < 0,001 Placebo + IFN-α (cytokina) 10,2 vs 5,4 0,63; 0,52 0,75 p = 0, ,3 vs 21,3 0,91; 0,76 1,10 p = 0, % vs 13% p = 0,0001 Zaawansowany RCC (N = 626) 7 Temsyrolimus IFN-α a (cytokina) 3,8 vs 1,9 n/d p < 0,001 10,9 vs 7,3 0,73; 0,58 0,92 p = 0,008 8,6% vs 4,8% n/d Powyższe zestawienie nie stanowi dowodu naukowego, ponieważ dane odnoszą się do badań klinicznych prowadzonych różnymi metodami. a IFN-α plus temsyrolimus uwzględnione jako druga terapia porównawcza; danych nie przedstawiono. 1. Motzer RJ i wsp. NEJM 2007;356:115 24; 2. Motzer RJ i wsp. J Clin Oncol 2009;356:115 24; 3. Sternberg CN i wsp. J Clin Oncol 2010;28:1061 8; 4. Sternberg CN i wsp. Eur J Cancer 2013;49: ; 5. Escudier B i wsp. Lancet 2007;370: ; 6. Escudier B i wsp. J Clin Oncol 2010;28: ; 7. Hudes G, i wsp. NEJM 2007;356:

12 Mediana PFS w kluczowych badaniach klinicznych u nieleczonych wcześniej pacjentów Sunitynibb Bewacyzumab + IFN-α 2 10,2 Bewacyzumab + IFN-α 3 8,5 Pazopanib 4 * 11,1 Temsyrolimus 5 5, Mediana PFS w miesiącach(miesiące) * W populacji cząstkowej złożonej z osób wcześniej nieleczonych. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka (zmodyfikowane kryteria MSKCC). 1. Motzer i wsp. J Clin Oncol 2009; 2. Escudier i wsp. Lancet 2007; 3. Rini i wsp. J Clin Oncol 2008; 4. Sternberg i wsp. J Clin Oncol 2010; 5. Hudes i wsp. N Engl J Med 2007

13 Skutki działań niepożądanych leków stosowanych w mrcc Przerwa w leczeniu % Redukcja dawki % Zakończenie leczenia % Sunitynib Pazopanib Sorafenib Aksytynib Temsyrolimus Ewerolimus Bewacyzumab

14 Możliwości zindywidualizowanego dawkowania leków stosowanych w pierwszej linii leczenia 1 Sunitynib Pazopanib Bewacyzumab + IFN-α Temsyrolimus Dawka początkowa 50 mg raz na dobę (schemat 4/2) 800 mg raz na dobę (4 200 mg) 10 mg/kg raz na 2 tyg. 25 mg przez min raz na tydzień Dostępne warianty tabletek 12,5 mg 25 mg 37,5 mg 50 mg 200 mg 400 mg 25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji T 1/ godzin 30,9 godz. (średnia) dni 17,7 godz. (średnia) Czy dopuszczalne jest przerwanie leczenia w celu opanowania AE? Czy dopuszczalne jest zmniejszenie dawki w celu opanowania AE? Czy dopuszczalne jest zwiększenie dawki na podstawie pozytywnego wyniku indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji? Czy dopuszczalna jest modyfikacja schematu dawkowania w celu opanowania AE? (np. schemat 2/1) 2 1. EPAR dot. wszystkich środków; 2. Najjar YG i wsp. Eur J Cancer 2014;50:

15 1506PL ; LBA5 CheckMate 214: Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab vs Sunitinib for Treatment-Naïve Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma, Including IMDC Risk and PD-L1 Expression Subgroups Bernard Escudier, 1 Nizar M. Tannir, 2 David F. McDermott, 3 Osvaldo Arén Frontera, 4 Bohuslav Melichar, 5 Elizabeth R. Plimack, 6 Philippe Barthelemy, 7 Saby George, 8 Victoria Neiman, 9 Camillo Porta, 10 Toni K. Choueiri, 11 Thomas Powles, 12 Frede Donskov, 13 Pamela Salman, 14 Christian K. Kollmannsberger, 15 Brian Rini, 16 Sabeen Mekan, 17 M. Brent McHenry, 17 Hans J. Hammers, 18 Robert J. Motzer 19 1 Gustave Roussy, Villejuif, France; 2 University of Texas, MD Anderson Cancer Center Hospital, Houston, TX, USA; 3 Beth Israel Deaconess Medical Center, Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA, USA; 4 Centro Internacional de Estudios Clinicos, Santiago, Chile; 5 Palacky University, and University Hospital Olomouc, Olomouc, Czech Republic; 6 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA; 7 Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France; 8 Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA; 9 Davidoff Cancer Center, Rabin Medical Center, Petah Tikva, Israel, and Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; 10 IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italy; 11 Dana- Farber Cancer Institute, Brigham and Women s Hospital, and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; 12 Barts Cancer Institute, Cancer Research UK Experimental Cancer Medicine Centre, Queen Mary University of London, Royal Free NHS Trust, London, UK; 13 Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark; 14 Fundación Arturo López Pérez, Santiago, Chile; 15 British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada; 16 Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA; 17 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 18 Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

16 Wprowadzenie Nivolumab is a PD-1 inhibitor approved for previously treated advanced (a) RCC Nivolumab + ipilimumab (CTLA-4 antibody) combination therapy (NIVO + IPI) has shown manageable safety and high antitumor activity in previously treated and treatment-naïve patients with arcc in the phase Ib CheckMate 016 study 1 ORR: 40% Ongoing responses: 42% Median PFS: 7.7 months 2-year OS rate: 67% We report the first results from the phase III CheckMate 214 study of NIVO + IPI versus sunitinib (SUN) for treatment-naïve arcc 1. Hammers HJ et al. J Clin Oncol 2017;JCO CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte antigen-4

17 CheckMate 214: Study design Treatment-naïve advanced or metastatic clear-cell RCC Measurable disease KPS 70% Tumor tissue available for PD-L1 testing Patients Randomize 1:1 Stratified by IMDC prognostic score (0 vs 1 2 vs 3 6) Region (US vs Canada/Europe vs Rest of World) Treatment Arm A 3 mg/kg nivolumab IV + 1 mg/kg ipilimumab IV Q3W for four doses, then 3 mg/kg nivolumab IV Q2W Arm B 50 mg sunitinib orally once daily for 4 weeks (6-week cycles) Treatment until progression or unacceptable toxicity IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium; KPS, Karnofsky performance status; Q2W, every 2 weeks; Q3W, every 3 weeks

18 Duration of Response (Probability) Co-primary endpoint: ORR ORR and BOR: IMDC intermediate/poor risk Median duration of response, months (95% CI) Patients with ongoing response, % Outcome NIVO + IPI N = 425 N = 847 SUN N = 422 Confirmed ORR, a % (95% CI) 42 (37 47) 27 (22 31) Confirmed BOR, a % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine/not reported 9 b P < b a IRRC-assessed ORR and BOR by RECIST v1.1; b P < No. at Risk NIVO + IPI SUN NIVO + IPI NR (21.8 NE) 72 SUN 18.2 (14.8 NE) Months

19 Progression-Free Survival (Probability) Co-primary endpoint PFS per IRRC: IMDC intermediate/poor risk Median PFS, months (95% CI) NIVO + IPI 11.6 ( ) No. at Risk NIVO + IPI SUN SUN 8.4 ( ) Hazard ratio (99.1% CI), 0.82 ( ) P = Months

20 Overall Survival (Probability) Co-primary endpoint OS: IMDC intermediate/poor risk Median OS, months (95% CI) NIVO + IPI NR (28.2 NE) No. at Risk NIVO + IPI SUN SUN 26.0 (22.1 NE) Hazard ratio (99.8% CI), 0.63 ( ) P < Months

21 Progression-Free Survival (Probability) Exploratory endpoint PFS by PD-L1 expression: IMDC intermediate/poor risk PD-L1 <1% (n = 562) PD-L1 1% (n = 214) Median PFS, months (95% CI) Median PFS, months (95% CI) NIVO + IPI 11.0 ( ) SUN 10.4 ( ) HR (95% CI) 1.00 ( ) P = NIVO + IPI 22.8 (9.4 NE) SUN 5.9 ( ) HR (95% CI) 0.48 ( ) P = No. at Risk NIVO SUN Months Months

22 Mean FKSI-19 score (SD) scale 0-76 Exploratory endpoint Health-related quality of life: Intention to treat No. at Risk NIVO SUN Worse Better NIVO+IPI SUN Week Minimum important difference: 3 to

23 Cabozantinib Phase 2 Study (CABOSUN): Design Phase 2, randomised, multicentre, open-label study to evaluate the efficacy and safety of cabozantinib vs sunitinib in patients with previously untreated local advanced or metastatic RCC Patients 18 years of age Locally advanced or metastatic clear-cell RCC Measurable disease Intermediate/poor risk according to the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) criteria No prior systemic treatment for RCC No active brain metastases ECOG PS 0 2 Stratification factors IMDC risk Bone metastases Cabozantinib 60 mg oral OD for 6 weeks Randomisation 1:1 Sunitinib 50 mg oral OD for 4 weeks 6-week cycle Endpoints Primary PFS* Secondary OS ORR Safety Study sponsor: National Cancer Institute OD, daily; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status. *PFS defined as time from randomisation to disease progression or death, whichever occurs first Choueiri TK, et al. ESMO 2016: LBA30_PR 23

24 Progression-Free Survival (probability) Phase 2 CABOSUN Study: PFS 1,0 0,8 Cabozantinib Sunitinib 0,6 0,4 0,2 0, Time since randomization (months) No. at Risk Cabozantinib Sunitinib Arm PFS Events Median PFS (95% CI), months HR (95% CI)* Cabozantinib ( ) 0.69 ( ) Sunitinib ( ) p (one-sided) = *Adjusted for bone metastases and IMDC risk group 1. Choueiri TK, et al. ESMO 2016: LBA30_PR 24

25 Phase 2 CABOSUN Study: PFS Subgroup Analysis N Median PFS (months) HR (95% CI) Cabozantinib Sunitinib All Patients ( ) IMDC Risk Group Intermediate ( ) Poor ( ) Bone Metastases No ( ) Yes ( ) Favors Cabozantinib Favors Sunitinib Choueiri TK, et al. ESMO 2016: LBA30_PR

26 Overall Survival (probability) Phase 2 CABOSUN Study: OS Cabozantinib Sunitinib Time since randomization (months) No. at Risk Cabozantinib Sunitinib Arm Deaths Median Survival (95% CI), months HR (95% CI)* Cabozantinib ( ) Sunitinib ( ) 0.80 ( ) *Adjusted for bone metastases and IMDC risk group; Median follow-up for OS 22.8 months 1. Choueiri TK, et al. ESMO 2016: LBA30_PR 26

27 Epidemiologia raka nerki w Polsce Prowadzenie drugiej linii leczenia w mrcc

28 Opcje terapeutyczne w drugiej linii leczenia mrcc po uprzednim stosowaniu terapii ukierunkowanej na VEGF Opcja terapeutyczna Mechanizm działania Data (pełnej) rejestracji przez EMA Nazwa kluczowego badania Sorafenib 1 VEGFR-TKI Lipiec 2006 r. TARGET (sorafenib vs placebo) Ewerolimus 2 Inhibitor mtor Sierpień 2009 r. RECORD-1 (ewerolimus plus BSC vs placebo plus BSC) Aksytynib 3 VEGFR-TKI Wrzesień 2012 r. AXIS (aksytynib vs sorafenibem) Niwolumab 4,5 Inhibitor PD-1 Kwiecień 2016 r. CheckMate-025 (niwolumab vs ewerolimusem) Lenwatynib plus ewerolimus 6 VEGFR-TKI plus inhibitor mtor Sierpień 2016 r. HOPE 205 (lenwatynib plus ewerolimus vs lenwatynibem vs ewerolimusem) Wskazanie Zaawansowany RCC u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie oparte na IFN-α lub IL-2 lub którzy nie kwalifikują się do takiego leczenia Zaawansowany RCC u pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie lub po terapii ukierunkowanej na VEGF Zaawansowany RCC u dorosłych pacjentów, u których nie powiodło się leczenie sunitynibem lub cytokiną Zaawansowany RCC u dorosłych pacjentów, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie Zaawansowany RCC u dorosłych pacjentów po jednej terapii ukierunkowanej na VEGF Kabozantynib 7,8 Inhibitor VEGFR, AXL i MET Wrzesień 2016 r. METEOR (kabozantynib vs ewerolimusem) Zaawansowany RCC u dorosłych pacjentów po terapii ukierunkowanej na VEGF BSC (best supportive care) najlepsze leczenie wspomagające; EMA (European Medicines Agency) Europejska Agencja Leków; MET (hepatocyte growth factor) czynnik wzrostu hepatocytów; mtor (mammalian target of rapamycin) ssaczy cel rapamycyny; PD-1 (programmed cell death protein 1) receptor programowanej śmierci 1; VEGF (vascular endothelial growth factor) czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; VEGFR-TKI (VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor) inhibitor kinaz tyrozynowych receptora VEGF 1. EPAR dot. sorafenibu; 2. EPAR dot. ewerolimusu; 3. EPAR dot. aksytynibu; 4. EPAR dot. niwolumabu; 5. Komunikat prasowy NICE; 6. EPAR dot. lenwatynibu; 7. EPAR dot. kabozantynibu; 8. Komunikat prasowy dot. kabozantynibu opublikowany przez Business Wire [Dostęp (we wszystkich przypadkach): kwiecień 2017 r.]

29 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności w drugiej linii leczenia Grupa eksperymentalna (E) AXIS (N = 723) 1,2 TARGET (N = 903) 3 RECORD-1 (N = 416) 4 CheckMate-025 (N = 821) 5 METEOR (N = 658) 6,7 HOPE 205 (N = 153) 8,9 Aksytynib Sorafenib Ewerolimus Niwolumab Kabozantynib Lenwatynib + ewerolimus Grupa porównawcza (C) Sorafenib (VEGFR-TKI) Placebo Placebo Ewerolimus (mtori) Ewerolimus (mtori) Ewerolimus (mtori) Mediana PFS E vs C; miesiące HR; 95% CI Wartość p 6,7 vs 4,7 0,665; 0,544 0,812 p < 0,0001 5,5 vs 2,8 0,44; 0,35 0,55 p < 0,01 4,9 vs 1,9 0,33; 0,25 0,43 p < 0,001 4,6 vs 4,4 0,88; 0,75 1,03 p < 0,11 7,4 vs 3,8 0,58; 0,45 0,75 p < 0,001 12,8 vs 5,6 0,45; 0,27 0,79 p = 0,029 Mediana OS E vs C; miesiące HR; 95% CI Wartość p 20,1 vs 19,2 0,969 0,800 1,174 p = 0, ,3 vs 15,9 0,77; 0,63 0,95; p = 0,02 14,8 vs 14,4 0,87; 0,65 1,15; p = 0,162 25,0 vs 19,6 0,73 0,57 0,93 p = 0,002 21,4 vs 16,5 0,66; 0,53 0,83 p = 0, ,5 vs 17,5 Brak danych Brak danych ORR E vs C Wartość p 19 vs 9 p < 0, vs 2 p < 0,001 1,8 vs 0 Brak danych 25 vs 5 p < 0, vs 3 p < 0, vs 6 p < 0,0001 Powyższe zestawienie nie stanowi dowodu naukowego, ponieważ dane odnoszą się do badań klinicznych prowadzonych różnymi metodami. Bd. brak danych 1. Rini BI i wsp. Lancet Oncol 2011;378:1931 9; 2. Motzer RJ i wsp. Lancet Oncol 2013;14:552 62; 3. Escudier i wsp. NEJM 2007;356:125 34; 4. Motzer RJ i wsp. Cancer 2010;116: ; 5. Motzer RJ i wsp. NEJM 2015;373: ; 6. Choueiri TK i wsp. NEJM 2015;373: ; 7. Choueiri TK i wsp. Lancet Oncol 2016;17:917 27; 8. Motzer RJ i wsp. Lancet Oncol 2015;16: ; 9. Motzer RJ i wsp. Lancet Oncol 2016;17:e4 5.

30 Mechanizm działania, siła działania i selektywność leków stosowanych w drugiej linii leczenia Mechanizm działania Selektywność (IC 50, < 10 nm) Siła (IC 50, nm) VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 MET AXL FGFR2 Aksytynib 1 Sorafenib 2 Ewerolimus 3 Niwolumab 4 Kabozantynib 5,6 Lenwatynib 7 VEGFR-TKI VEGFR-TKI Inhibitor mtor VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFRα PDGFRβ KIT 0,09 0,12 0,2 ± 0,06 0,1 0,29 CRAF FKBP-12 PD-L1 PD-L2 90 a Inhibitor PD-1 VEGFR-TKI VEGFR-TKI VEGFR-2 VEGFR-3 MET RET AXL KIT TRKB 12,2 0,035 6,0 1,3 7,0 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 RET 4,7 3,0 2,3 27 a IC 50 VEGFR-3 w mitochondriach wynosi 20 nm. 1. EPAR dot. aksytynibu; 2. EPAR dot. sorafenibu; 3. EPAR dot. ewerolimusu; 4. Wang C i wsp. Cancer Immunol Res 2014; 2:846 56; 5. Kabozantynib FDA; 6. You W-K i wsp. Cancer Res 2011;71: ; 7. EPAR dot. lenwatynibu [Dostęp (we wszystkich przypadkach): kwiecień 2017 r.]

31 Epidemiologia raka nerki w Polsce Druga linia leczenia w mrcc nowe opcje

32 Kabozantynib mechanizm działania Kabozantynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych związanych ze wzrostem guza nowotworowego, w tym: MET AXL VEGFR 1, 2, 3 Dzięki ukierunkowaniu dodatkowo na receptory MET i AXL, oprócz szlaku sygnałowego VEGF, kabozantynib może pomóc przezwyciężyć oporność na inhibitory VEGFR u pacjentów z RCC 1. Yakes F.M. i in. Mol Cancer Ther 2011;10:

33 PFS w ocenie IRC (%) Badanie METEOR - pierwszorzędowy punkt końcowy - PFS (niezależna ocena - populacja ITT) Korzyści w odniesieniu do PFS wynikające z leczenia produktem leczniczym CABOMETYX zostały utrzymane w większej populacji ITT 100 Liczba pacjentów Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby mies. (95% CI) Liczba zdarzeń CABOMETYX 330 7,4 ( ) 180 Ewerolimus 328 3,9 ( ) 214 HR = 0,51 (95% CI: 0,41 0,62); p < 0, Liczba narażonych chorych CABOMETYX Ewerolimus Miesiące Data odcięcia danych: 22 maja 2015 r. 1. Choueiri T.K. i in. Lancet Oncol 2016;17:917 27

34 Całkowity czas przeżycia (%) Badanie METEOR druga analiza wstępna OS (populacja ITT) Stosowanie produktu leczniczego CABOMETYX skutkowało wydłużeniem mediany OS o prawie 5 miesięcy w porównaniu z ewerolimusem Liczba pacjentów Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby mies. (95% CI) Liczba zdarzeń CABOMETYX ,4 (18,7-NE) 140 Ewerolimus ,5 (14,7-18,8) 180 HR = 0,66 (95% CI: 0,53 0,83); p = 0, Liczba narażonych chorych CABOMETYX Ewerolimus Miesiące Data odcięcia danych: 31 grudnia 2015 r. 1. Choueiri T.K. i in. Lancet Oncol 2016;17:

35 Badanie METEOR - Analizy w podgrupach PFS wg grupy ryzyka MSKCC i stopnia sprawności wg ECOG 1 (populacja ITT) Korzyści w odniesieniu do PFS wynikające ze stosowania produktu leczniczego CABOMETYX były spójne w różnych podgrupach sprawności oraz ryzyka choroby Podgrupa N Mediana PFS w ocenie IRC (miesiące) CABOMETYX Ewerolimus Hazard względny dla PFS (95% CI) Wszyscy pacjenci 658 7,4 3,9 0,51 (0,41 0,62) Stopień sprawności wg ECOG ,1 4,2 0,46 (0,36 0,59) ,6 3,7 0,64 (0,46 0,90) Grupa ryzyka wg MSKCC Dobre rokowanie 300 7,5 5,1 0,51 (0,38 0,69) Pośrednie rokowanie 274 7,5 3,8 0,47 (0,35 0,65) Złe rokowanie 84 5,4 3,5 0,70 (0,42 1,16) Data odcięcia danych: 22 maja 2015 r. 0,25 0, Lepszy prod. leczn. Lepszy ewerolimus CABOMETYX 1. Choueiri T.K. i in. Lancet Oncol 2016;17:917 27

36 Badanie METEOR - Analizy w podgrupach PFS wg grupy ryzyka MSKCC i stopnia sprawności wg ECOG (populacja ITT) Korzyści w odniesieniu do PFS wynikające ze stosowania produktu leczniczego CABOMETYX były spójne w różnych podgrupach umiejscowienia przerzutów nowotworowych Podgrupa N Mediana PFS w ocenie IRC (miesiące) Hazard względny dla PFS (95% CI) CABOMETYX Ewerolimus Przerzuty do płuc Nie 242 7,5 4,7 0,67 (0,48 0,94) Tak 416 7,4 3,7 0,44 (0,34 0,56) Przerzuty do wątroby Nie 467 7,5 4,1 0,51 (0,40 0,64) Tak 191 7,2 3,7 0,56 (0,39 0,80) Przerzuty do kości Nie 516 7,4 4,2 0,57 (0,45 0,71) Tak 142 7,4 2,7 0,33 (0,21 0,51) Data odcięcia danych: 22 maja 2015 r. 0,125 0,25 0, Lepszy prod. leczn. Lepszy ewerolimus CABOMETYX 1. Choueiri T.K. i in. Lancet Oncol 2016;17:917 27

37 Prawdopodobieństwo PFS (IRC) Badanie METEOR - Analizy w podgrupach PFS wg wybranych wcześniejszych metod leczenia (populacja ITT) Korzyści w odniesieniu do PFS wynikające ze stosowania produktu leczniczego CABOMETYX były spójne niezależnie od typu wcześniejszej terapii TKI VEGFR 100 Wyłącznie sunitynib 100 Wyłącznie pazopanib 100 Anty-PD-1/PD-L Miesiące Mediana, mies. CABOMETYX (n = 135) 9, Miesiące Mediana, mies. CABOMETYX (n = 88) 7, Miesiące Mediana, mies. CABOMETYX (n = 18) NE Ewerolimus (n = 132) 3,7 Ewerolimus (n = 83) 5,1 Ewerolimus (n = 14) 4,1 Hazard względny 0,43 (95% CI: 0,32 0,59) Hazard względny 0,67 (95% CI: 0,45 0,99) Hazard względny 0,22 (95% CI: 0,07 0,65) NE: brak możliwości oceny Data odcięcia danych: 22 maja 2015 r. 1. Powles T. i in. J Clin Oncol 2016;34(Suppl):abstract actualized 4557; 2. Choueiri T.K. i in. Lancet Oncol 2016;17:

38 Zasadność immunoterapii w raku nerki W raku nerki opisano spontaniczne remisje przypisywane układowi immunologicznemu 1 W raki nerki występuje przenikanie przez komórki układu immunologicznego 2,3 Historycznie w raku nerki stosowana była immunoterapia przy użyciu interleukiny 2 lub interferonu α 1 W badaniach wykazano zmiany w szeregu komórek immunologicznych w następstwie raka nerki, w tym 3-6 : Treg Limf. T CD45+ Limf. T CD8+ Limf. T CD4+ Poziom : złe rokowanie Poziom : umiarkowan e lub złe rokowanie Poziom : umiarkowane lub złe rokowanie lub brak wpływu Poziom : umiarkowan e lub złe rokowanie 1. Escudier B. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 8):viii35-viii40 2. Noessner E et al. OncoImmunology. 2012;1(8): Bockorny B et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(6): Hotta K, et al. Br J Cancer. 2011;105(8): Nakano O et al. Cancer Res. 2001;61(13): Igarashi T et al. Urol Int. 2002;69(1):51-56.

39 Niwolumab: mechanizm działania w RCC Rozpoznanie nowotworu przez limfocyty T w wyniku interakcji MHC/antygenu/TCR prowadzi do uwalniania IFNγ i zwiększenia ekspresji PD-L1/2 w obrębie guza Przygotowanie i aktywacja limfocytów T poprzez interakcje MHC/antygenu/TCR i CD28/B7 z komórkami prezentującymi antygen IFNγ IFNγR MHC Receptor limfocytu T Receptor limfocytu T MHC Komórka nowotworowa PD-L1 PD-L2 PD-1 Shp-2 PI3K NFκB Inne Limfocyt T Shp-2 CD28 PD-1 B7 PD-L1 Komórka dendrytyczna PD-1 PD-1 PD-L2 Niwolumab blokuje receptor PD-1 CD28/B7 = klaster różnicowania 28/B7; IFNγ = interferon-gamma; IFNγR = receptor IFNγ; MHC = główny układ zgodności tkankowej; NFκB = czynnik jądrowy kappa B; PD-1 = zaprogramowana śmierć komórek 1; PI3K = kinaza 3- fosfoinozytolu; Shp-2 = ulegająca powszechnej ekspresji fosfataza białkowa swoista dla tyrozyny; PD-L1 = ligand zaprogramowanej śmierci komórek-1; TCR = receptor limfocytu T. Zaadaptowano z Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

40 Całkowite przeżycie (prawdopodobieństwo) Badanie CheckMate Przeżycie całkowite (OS) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Liczba pacj. Niwolumab Ewerolimus 67% 76% 42% Mediana OS, miesiące (95% CI) Niwolumab 26,0 (22,2 29,6) Ewerolimus 19,7 (17,6 22,3) HR (95% CI) 0,73 (0,61 0,88) P = 0, % Niwolumab Ewerolimus Miesiące Dane dla mediany okresu obserwacji wynoszącej minimum 26 miesięcy.

41 Przeżycie całkowite Niwolumab Ewerolimus Przeżycie po 1 roku, % pacjentów Przeżycie po 2 latach, % pacjentów Przeżycia po 3 latach, % pacjentów R.J. Motzer i wsp., N Engl J Med 2015;373:

42 Przeżycie bez progresji choroby (prawdopodobieństwo) Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Ewerolimus Mediana PFS, miesiące (95% CI) Niwolumab 4,6 (3,7 5,4) Ewerolimus 4,4 (3,7 5,5) HR (95% CI): 0,88 (0,75 1,03) P = 0,1135 Niwolumab Liczba pacjentów Miesiące Niwolumab Ewerolimus W analizie post hoc obejmującej pacjentów, u których nie wystąpiła progresja choroby ani zgon w okresie 6 miesięcy, mediana PFS wynosiła 15,6 miesiąca w grupie niwolumabu w porównaniu z 11,7 miesiąca w grupie ewerolimusu (HR (95% CI): 0,64 (0,47 0,88)) Mediana okresu obserwacji wynosiła 14 miesięcy.

43 Przeżycie całkowite w analizach podgrup Podgrupa Grupa ryzyka MSKCC Niwolumab n/n Ewerolimus n/n Korzystne 45/145 52/148 Pośrednie 101/ /203 Niekorzystne 37/64 47/60 Wcześniejsze leczenie antyangiogenne 1 128/ / /116 57/114 Region USA/Kanada 66/174 87/172 Europa Zachodnia 78/140 84/141 Pozostałe kraje świata 39/96 44/98 Wiek, lata <65 111/ / do <75 53/119 77/131 Płeć 75 19/34 20/40 Kobiety 48/95 56/107 Mężczyźni 135/ /304 Analizy oparte na danych z interaktywnego systemu telefonicznego. Dane dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 14 miesięcy. 0,25 0,5 0,75 1 1,5 2,25 Niwolumabu Na korzyść Ewerolimusu

44 Lenwatynib+Ewerolimus vs Ewerolimus vs Lenwatynib badanie II fazy Motzer RJ et al. ASCO 2015

45 Lenwatynib+Ewerolimus vs Ewerolimus vs Lenwatynib PFS Motzer RJ et al. ASCO 2015

46 Lenwatynib+Ewerolimus vs Ewerolimus vs Lenwatynib OS Motzer RJ et al. ASCO 2015

47 Epidemiologia raka nerki w Polsce Rak niejasnokomórkowy

48 ASPEN: Phase II Study of Everolimus vs. Sunitinib in Patients With Metastatic Non-Clear Cell RCC Eligibility mrcc with non-clear cell pathology: papillary, chromophobe, unclassified No prior systemic therapy for RCC N=108 R A N D O M I Z A T I O N Everolimus 10 mg PO once daily Sunitinib 50 mg PO once daily (Schedule 4/2) No planned crossover Stratified by MSKCC risk group and histology Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, 6-, 12- and 24-month PFS rate; ORR; clinical benefit rate; time to new metastatic disease, safety and QOL Armstrong AJ, et al. ASCO 2015 Abstract 4507

49 Progression-free Survival (probability) Aspen progression free survival Sunitinib Median, 8.3 months Everolimus Median, 5.6 months Stratified log-rank HR 1.41, p=0.16* <0.20 boundary p-value level Time since randomization (months) Number of patients at risk Sunitinib Everolimus Armstrong AJ, et al. ASCO 2015 Abstract 4507

50 Overall Survival (probability) Aspen overall survival Sunitinib Median, 32 months (95% Cl 15-NR) Everolimus Median, 13 months (95% Cl 10-38) Stratified log-rank HR 1.12, p=0.60 Pre-specified two-sided alpha of Time since randomization (months) Number of patients at risk Sunitinib Everolimus Armstrong AJ, et al. ASCO 2015 Abstract 4507

51 Epidemiologia raka nerki w Polsce Leczenie pooperacyjne

52 S-TRAC-podstawy badania Primary: To determine whether adjuvant sunitinib treatment improves disease-free survival in patients with clear cell loco-regional RCC at high risk for disease recurrence High-risk population selected based on modified UISS criteria: o T3 N0 or Nx, M0, any Fuhrman s grade and any ECOG PS o T4 N0 or Nx, M0, any Fuhrman s grade and any ECOG PS o Any T, N1-2, M0, any Fuhrman s grade and any ECOG PS Secondary: Overall survival, safety/toxicity, patient-reported outcomes, and biomarker analysis ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 52

53 Plan badania Clear-cell RCC Stratified by UISS risk groups ECOG PS (<2 vs 2) Country N=600 (planned) N=615 (accrued) R A N D O M I S A T I O N 1:1 Sunitinib 50 mg/day orally, 4/2 schedule* Placebo 50 mg/day orally, 4/2 schedule* * Dose reduction only to 37.5 mg/day allowed. 53

54 Proportion Disease-Free Disease-Free Survival By Blinded Independent Central Review 3-year DFS rate: 64.9% 5-year DFS rate: 59.3% P=0.030* 59.5% 51.3% Disease-Free Survival (years) * Two-sided P value from log-rank test stratified by UISS high-risk group. 54

55 Informacje na temat wielu trwających lub planowanych badań fazy III zostaną dopiero opublikowane SURTIME (sun) 1 CheckMate 214 (ipi + niwo vs sun) 3 CARMENA (sun) 6 TIVO3 (tiwo vs sor) 6 Keynote 426 (pembro + aks) 9 CLEAR (len/ewe lub len/pembro vs sun) 10 JAVELIN Renal 101 (faza III) (ave + aks vs sun) 11 Legenda: Leczenie I linii Leczenie III linii Po nefrektomii Leczenie uzupełniające PROTECT (paz vs placebo) 2 ADAPT (AGS sun vs sun) 4 SORCE (sor) 5 ATLAS (aksi vs placebo) 7 IMmotion 151 (atezo + bew vs sun) 8 EVEREST (ewe vs placebo) 12 Informacje na temat następujących badań można znaleźć na stronie 1. NCT ; 2. NCT ; 3. NCT ; 4. NCT ; 5. NCT ; 6. NCT ; 7. NCT ; 8. NCT ; 9. NCT ; 10. NCT ; 11. NCT ; 12. NCT

56 Epidemiologia raka nerki w Polsce Dziękuję za uwagę