Faza A badania Aggrastat to Zocor (A to Z)

Transkrypt

1 Faza A badania Aggrastat to Zocor (A to Z) Enoksaparyna w porównaniu z ufhw leczeniu ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST (NSTE ACS) podawanych łącznie z Tirofibanem i Aspiryną Faza A badania Aggrastat to Zocor (A to Z): Porównanie bezpieczeństwa i skuteczności heparyny niefrakcjonowanej (UFH) z enoxaparyną podawanych łączenie z tirofibanem oraz aspiryną, u osób z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST (NSTE ACS). (Blazing MA i wsp., JAMA 2004 Lipiec; 292(1):55-64) Adres autorów: Duke Clinical Research Institute, Durham, Pólnocna Karolina, USA Sponsor badania: Firma Merck & Co., Inc. Patrz także GMA STAT! - Kwiecień 2003 (wstępna prezentacja wyników fazy "A" badania A to Z przez Blazing MA, Snapinn SM i wsp., na 52 Dorocznej Sesji Naukowej American College of Cardiology, Chicago, Illinois, USA, 2 Kwietnia, 2003 r.). Wprowadzenie: Wykazano, że enoxaparyna oraz połączenie UFH + tirofiban ma lepszą skuteczność w porównaniu z zastosowaniem samej UFH u pacjentów z NSTE ACS. Połączenia enoksaparyny i inhibitorów GP IIb/IIIa u chorych z NSTE ACS oceniano w badaniach dotyczących bezpieczeństwa leku. W badaniach tych nie można było jednak ocenić ich skuteczności. [ACUTE II - enoksaparyna vs UFH w połączeniu z tirofibanem i aspiryną (Cohen M i wsp., Am Heart J 2002;144: patrz GMA STAT! - Październik 2002); INTERACT - enoksaparyna vs UFH w połączeniu z eptifibatidem i aspiryną (Goodman SG i wsp., Circulation 2003;107: patrz GMA STAT! - Styczeń 2003)]. Wytyczne ACC/AHA zalecają wczesne stosowanie małocząsteczkowych GP IIb/IIIa + UFH w grupie pacjentów wysokiego ryzyka NSTE ACS, zwłaszcza, gdy planowane jest leczenie inwazyjne. Natomiast w przypadku chorych z NSTE ACS, u których CABG nie jest brane pod uwagę, wytyczne zalecają stosowanie LMWH zamiast UFH. (Braunwald E, Smith SC, i wsp., J Am Coll Cardiol ;40(7): patrz: GMA ALERT! - Październik 2002; Braunwald E, Theroux P i wsp., Dostępne na stronie internetowej: - patrz GMA STAT! - Kwiecień 2002; Bertrand ME, for the Task force of the ESC, Eur Heart J 2002;23: patrz GMA STAT! - Listopad 2002.) Do chwili obecnej w żadnym pojedynczym badaniu nie zdołano ocenić bezpieczeństwa i skuteczności połączenia enoksaparyna + tirofiban u pacjentów z NSTE ACS. Cel badania: Porównanie bezpieczeństwa i skuteczności enoksaparyny w porównaniu do UFH u pacjentów otrzymujących tirofiban i aspirynę w przebiegu NSTE ACS. Wykazanie równoważności enoksaparyny vs UFH w odniesieniu do głównego punktu końcowego oceniającego skuteczności po 7 dniach badania. Metodyka: Do prospektywnego, randomizowanego, otwartego, równoważnego (non-inferiority) badania włączono 3987 pacjentów z 340 miejscowości w 41 krajach (Grudzień Maj 2002). U każdego z pacjentów stwierdzono UA/NSTEMI [objawy niedokrwienia w spoczynku >10 min., dynamiczne zmiany ST >0,5 mm lub dodatnie wyniki markerów sercowych (troponina, CK-MB lub CK)]. Wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę (dawka początkowa mg, następnie mg/dzień przez cały okres leczenia) oraz tirofiban (bolus 10 µg/kg w ciągu 3 min.., następnie stały wlew 0,1 µg/kg/min. - sugerowane leczenie - minimum 48 godzin lub co najmniej 12 godzin po Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5

2 interwencji). Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę w dawce 1 mg/kg dwa razy dziennie (n = 2026) lub UFH w dawce zależnie od masy ciała (docelowe APTT sek.) (n = 1961). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej enoksaparynę dopuszczono przejście na UFH w przypadku leczenia inwazyjnego. Pacjenci otrzymywali wczesne leczenie inwazyjne lub zachowawcze zgodnie z uznaniem lokalnych badaczy; wskazaną strategię postępowania wdrażano w momencie włączenia chorego do badania. Wczesne agresywne leczenie zaplanowano dla 55% pacjentów w każdej z grup leczniczych. Głównym końcowym punktem badania było połączenie wszystkich przypadków zgonów (niezależnie od przyczyny), świeży MI lub ciężkie objawy niedokrwienia po 7 dniach terapii, bez reakcji na stosowane leczenia. Aby wykazać równoważność stosowania enoksaparyny oraz UFH wymagano górnego zakresu jednostronnego ryzyka względnego 95% CI dla współczynnika hazardu względnego Wyniki: U około 80% pacjentów stwierdzono podwyższone poziomy troponiny lub CK-MB a ok. 70% badanych otrzymywało UFH i/lub LMWH przed włączeniem do badania. W ciągu pierwszych 48 godzin badania cewnikowanie serca wykonani u 42,5% pacjentów w grupie otrzymującej enoksaparynę oraz u 43,8% w grupie z UFH. Średni czas trwania badania wyniósł 49,1 godziny dla enoksaparyny oraz 48,2 godziny w grupie pacjentów z UFH. Wyniki trzech głównych punktów końcowych spełniają kryteria równoważności enoksaparyny w porównaniu z UFH, co przedstawiono w poniższej tabeli: Pacjenci randomizowani do grupy leczonej enoksaparyną, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwzakrzepowego przed rozpoczęciem badania, mieli o 23% niższy wskaźnik złożonego potrójnego końcowego punktu badania w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do grupy otrzymującej UFH. Złożony dodatkowy punkt końcowy po 7 dniach badania (który obejmował także pilne rewaskularyzacje oraz wielokrotne kliniczne epizody niedokrwienia) wykazywał przewagę enoksaparyny (hazard względny 0,89, 95% CI 0,75-1,05). Wszystkie elementy złożonego głównego końcowego punktu badania (oceniające skuteczność) wskazywały na przewagę enoksaparyny z wyjątkiem odsetka zgonów, który wynosił 1,1% u pacjentów otrzymujących enoksaparynę i tylko 0,9% u chorych leczonych UFH. Analizując natomiast końcowe punkty badania, oceniające bezpieczeństwo, wykazano, że częstość wykonywania przetoczeń krwi wynosiła ogółem 0,9%, beż istotnych różnic między grupami leczniczymi. W badanej populacji pacjentów przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych wymagał odpowiednio 1,0% pacjentów otrzymujących enoksaparynę i 0,8% leczonych UFH. W całej leczonej populacji istotnie klinicznie krwawienia (TIMI poważne lub mało znaczące) stwierdzono u 3,0% pacjentów, którym podawano enoksaparynę i u 2,2% otrzymujących UFH (P = 0,134). Dla porównania częstość poważnych krwawień wynosiła 0,4% w grupie otrzymującej enoksaparynę oraz w 0,3% przypadków dla UFH (P Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5

3 = 0,42, NS); jednakże, niezależna ocena wykazała istotne różnice w częstości występowania poważnych krwawień, tzn. 0,8% dla enoksaparyny w porównaniu z 0,2% dla UFH (P = 0,012). Wśród pacjentów, których poddano wczesnemu leczeniu interwencyjnemu, nie stwierdzono różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą leczoną enoksaparyną a UFH; tym niemniej zaobserwowano istotne różnice w częstości występowania jakichkolwiek krwawień, co wynikało w dużej mierze z rozpoznawania przez autorów badania epizodów mało znaczących krwawień. Przejście z jednej formy heparyny na inną w momencie randomizacji nie wiązało się ze wzrostem odsetka krwawień. Wnioski: Enoksaparyna jest właściwą alternatywą dla UFH w leczeniu pacjentów z NSTE ACS, którzy otrzymują tirofiban i aspirynę. Enoksaparyna wykazuje skuteczność nie mniejszą niż UFH, zapewniając 12% względne zmniejszenie oraz 1% bezwzględne zmniejszenie głównego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon, MI niezakończony zgonem oraz niedokrwienie niereagujące na leczenie. Wyniki te są zgodne z badaniami przeprowadzonymi bez udziału inhibitorów GP IIb/IIIa. Częstość krwawień i przetoczeń krwi była niewielka, nawet w przypadku stosowania agresywnych metod leczenia, cewnikowania serca i PCI, co potwierdza bezpieczeństwo połączenia enoksaparyny i tirofibanu. Heparyny frakcjonowane: dane z badań klinicznych - coś dla każdego (Towarzyszący artykuł redakcyjny) (Das P i Moliterno DJ, JAMA 2004 Lipiec; 292(1): ) Autorzy w skrócie opisali wyniki badania A to Z oraz dwóch innych badań opublikowanych w tym wydaniu JAMA: badania SYNERGY (patrz: GMA STAT! - Lipiec 2004) i Systematic Overview (patrz: GMA STAT! - Lipiec 2004). Analizując skuteczność i bezpieczeństwo, próbowali oni także ustalić właściwy pogląd na rolę enoksaparyny w dzisiejszej praktyce, uwzględniając stosowanie inhibitorów GP IIb/IIIa, nowych leków przeciwpłytkowych oraz wczesnego leczenia inwazyjnego. Te dwa nowe badania oraz metaanaliza dostarczają mnóstwo danych przeciwstawiających się dotychczasowym poglądom i interpretacjom; z drugiej jednak strony nowe badania przedstawiają także własną złożoność, kuszącą klinicystów do podzielenia na części uzyskanych wyników. Zarówno badanie A to Z, jak i SYNERGY dostarczają jednoznacznych dowodów, że enoksaparyna jest racjonalną alternatywą dla UFH we współczesnym leczeniu ACS. Reasumując, autorzy stawiają pytanie czy najnowsze mega-badania wpłyną na wytyczne stosowania enoksaparyny oraz rekomendacje związane z postępowaniem w przypadku NSTE ACS. Komentarz GMA: Faza A badania A to Z była prospektywną, randomizowaną, otwartą, równoważną (non-inferiority) próbą (n = 3987), która miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny (w dawce 1 mg/kg s.c. co 12 h), w porównaniu z UFH w dawce dostosowanej do masy ciała u pacjentów z NSTE ACS otrzymujących dodatkowo tirofiban (Aggrastat) i aspirynę. Wyniki wykazały tendencję na korzyść stosowania C/L (8,4% dla C/L vs 9,4% z UFH) w potrójnym złożonym punkcie końcowym (D/MI/niedokrwienie niereagujące na leczenie po 7 dniach). Nie stwierdzono żadnych istotnych różnic w częstości występowania krwawień (TIMI poważne + mało znaczące), ale w przypadku występowania poważnych krwawień TIMI zauważono tendencję na korzyść UFH. Badanie spełniło kryterium głównego punktu końcowego; wykazując, że C/L było co najmniej tak samo skuteczne i bezpieczne jak UFH przy podawaniu w połączeniu z tirofibanem i aspiryną u pacjentów z NSTE ACS oraz, że enoksaparyna jest właściwą alternatywą dla UFH. Względne 12% i bezwzględne 1% zmniejszenie głównego punktu końcowego na korzyść Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5

4 enoksaparyny spełnia kryterium równoważności (non-inferiority) i jest zgodne z wcześniejszymi badaniami przeprowadzonymi bez zastosowania inhibitorów GP IIb/IIIa. Badając różne subpopulacje oraz wiele podgrup zaobserwowano stały, ale nieznaczący spadek ryzyka o 10 15% dla enoksaparyny; to zmniejszenie ryzyka było większe u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem leczonych zachowawczo i u tych, którzy nie otrzymywali leków przeciwpłytkowych w ciągu 24 godzin przed randomizacją. Zaobserwowana w badaniu niska częstość przetoczeń krwi (plus brak różnic odnośnie liczby transfuzji pomiędzy badanymi grupami) zmienia dotychczasowy pogląd na istotny klinicznie związek wzrostu częstości krwawień po enoksaparynie. Brak istotnej różnicy liczby krwawień oraz transfuzji pomiędzy enoksaparyną a UFH można przypisać metodom stosowanym do klasyfikacji krwawień (zmiana stężenia hemoglobiny vs rozpoznanie epizodu klinicznego) lub niskiemu dawkowaniu UFH (bolus 4000 U i maksymalny wlew początkowy 900 U) zalecanemu przy jednoczesnym stosowaniu tirofibanu. Należy odnotować, że tylko 30,7% pacjentów (N = 1221) nie otrzymywało UFH ani enoksaparyny przed włączeniem do badania; tak więc? 70% pacjentów otrzymywało wstępne leczenie przeciwzakrzepowe. Badanie A to Z było pierwszym, w którym stopień wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego był tak widoczny. Badanie A to Z okazało się prekursorem dla innych późniejszych badań, m.in. próby SYNERGY, w której aż 75% pacjentów otrzymywało wstępne leczenie przeciwzakrzepowe. W badaniu tym ekspozycja na działanie różnych postaci heparyny po randomizacji było powszechniejsza dla tych osób, które otrzymywały enoksaparynę, w porównaniu do tych, którzy stosowali UFH. W badaniu SYNERGY wyniki były pomieszane przez wstępne leczenie antykoagulantami i zmianę z jednego leku na inny w momencie randomizacji (wyniki skuteczności), oraz dużą częstość nierównych krzyżowych zmian stosowania leku w okresie po randomizacji (wyniki bezpieczeństwa). Wstępna analiza 5637 pacjentów, u których nie zmieniono leczenia, wykazała podobną częstość krwawienia dla enoksaparyny i UFH oraz wysoce znamienne korzyści dotyczące skuteczności (P = 0,0029; 17,9% względne zmniejszenie ryzyka zgonu/mi po 30 dniach) u tych pacjentów, którzy rozpoczęli lub pozostali na leczeniu enoksaparyną (tzw. stała grupa leczenia). Artykuł redakcyjny zwraca uwagę, że badanie A to Z oraz badanie SYNERGY, oceniające, czy równoczesne leczenie inhibitorami GP IIb/IIIa i/lub wczesne leczenie inwazyjne może wpływać na przewagę enoksaparyny nad UFH, poszerza obecny pogląd na możliwą przyszłą rolę enoksaparyny w postępowaniu z pacjentami z NSTE ACS. Medyczny punkt widzenia - Powyższe wyniki potwierdzają, że stosowanie enoksaparyny jest skuteczną oraz równoważną alternatywą dla UFH, u pacjentów z wysokim ryzykiem NSTE ACS, leczonych równocześnie inhibitorami GP IIb/IIIa. Należy zauważyć, że korzyści związane z zastosowaniem enoksaparyny mogą być słabsze z powodu częstego wstępnego leczenia przeciwkrzepliwego i post-randomizacyjnych krzyżowych zmian stosowania leków, które nie pozostają bez wpływu na wyniki bezpieczeństwa i skuteczności w badaniu SYNERGY. Autorzy doszli do wniosku, że porównanie C/L z UFH wypada korzystnie dla enoksaparyny, ponieważ jest łatwiejsza do stosowania oraz skuteczna i bezpieczna (zmniejszenie częstości nawracających epizodów niedokrwienia bez wzrostu zapotrzebowania na produkty krwi). Ostatecznie, należy stwierdzić, że wykazano dodatkowe korzyści wynikające ze stosowania samej C/L w połączeniu z innymi terapiami (inhibitorami GP IIb/IIIa) lub w przypadku włączenia wczesnych inwazyjnych strategii postępowania. C/L jest lekiem przeciwkrzepliwym z wyboru i powinna być zalecane jako leczenie pierwszego rzutu u osób z ACS....JK Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5

5 KOMENTARZ: JK Dr John Kern RECENZENT: LT-F Dr Luis Toro-Figueroa Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5