(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/18 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 211/2 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61P 1/12 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania loperamidu (30) Pierwszeństwo: ES (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/1 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/09 (73) Uprawniony z patentu: Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A., Mollet del Vallès, ES (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 CARLES ESTÉVEZ COMPANY, Mollet del Vallès, ES NAVIDAD BAYARRI FERRER, Mollet del Vallés, ES JOSEP CASTELLS BOLIART, Mollet del Vallès, ES BEGOÑA ECHEVERRÍA BEISTEGUI, Mollet del Vallès, ES (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sławomir Kotara POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny rozpuszczalników obojętnych przydatnych przy prowadzeniu reakcji, a szczególnie przy wytwarzaniu loperamidu z zastosowaniem glicerolu formal jako rozpuszczalnika. STAN TECHNIKI [0002] Właściwy wybór rozpuszczalnika w różnych etapach reakcji lub oczyszczania może zwiększyć wydajność składnia aktywnego lub decydować o właściwościach, takich jak postać krystaliczna, czystość i rozpuszczalność. A zatem, przy wytwarzaniu substancji terapeutycznych bardzo ważnym parametrem jest rozpuszczalnik. Ponadto, poziom rozpuszczalników resztkowych w produkcie końcowym musi być zmniejszony do dopuszczalnej ilości, aby odpowiadał on specyfikacjom produktu zgodnie z wymaganiami bezpieczeństwa. Wytyczne dotyczące rozpuszczalników resztkowych (CPMP/ICH/283/9) i późniejsze skorygowane wersje ustalają klasyfikację i wartości graniczne rozpuszczalników resztkowych ze względu na cele bezpieczeństwa. [0003] Przy wytwarzaniu zarówno farmaceutycznego składnika aktywnego, jak i farmaceutycznego produktu końcowego, powinno się unikać znanych niebezpiecznych rozpuszczalników, ponieważ mogą one powodować niedopuszczalne toksyczności lub szkodliwe oddziaływania środowiskowe. Przykładami tych rozpuszczalników są tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, 1,1-dichloroetan i 1,1,1-trichloroetan. [0004] W celu ochrony pacjentów przed potencjalnymi szkodliwymi działaniami ubocznymi powinno ograniczyć się inne rozpuszczalniki związane z niższym poziomem toksyczności. Przykładami tych rozpuszczalników są ksylen, toluen, metanol, heksan, N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMA), dichlorometan, chloroform i acetonitryl. [000] Rozpuszczalnikami, które można uważać za mniej toksyczne, są aceton, etanol, alkohol izopropylowy (IPA), octan etylu, dimetylosulfotlenek (DMSO), eter etylowy, keton metylowo-etylenowy (MEK), keton metylowo-izobutylowy (MIBK), propanol i tetrahydrofuran (THF). Rozpuszczalniki te powinno stosować się, gdy ich zastosowanie można uzasadnić procesem lub własnościami produktu.

3 [0006] Chociaż z powodu niższej toksyczności preferuje się rozpuszczalniki z wyżej wymienionej trzeciej grupy, powinno się je nadal stosować zgodnie z obowiązującymi przepisami, które ustanawiają parametry, tak, aby zminimalizować ich wpływ zarówno na zdrowie człowieka, jak i środowisko. A zatem, jeśli weźmie się jako przykład MIBK - ponieważ jest to jeden z rozpuszczalników najszerzej stosowanych w przemyśle chemicznym z powodu, między innymi, jego zdolności do rozpuszczania związków organicznych oraz faktu, że można go łatwo usunąć przez odparowanie - mogą mieć miejsce pewne zagrożenia związane z jego stosowaniem. O faktycznym niebezpieczeństwie MIBK świadczą przede wszystkim jego własności fizyczne (temperatura wrzenia: C, ciśnienie pary: 1 mmhg ( C)) i dane toksykologiczne (LD 0 (doustnie-szczury): 2,1 g/kg), tak, że europejskie ustawodawstwo ustaliło charakterystyczne środowiskowe i biologiczne wartości graniczne. W konsekwencji, w ustawodawstwie hiszpańskim MIBK został włączony do głównej listy środowiskowych wartości granicznych narażenia zawodowego i ustalono wartość ekspozycji dziennej (ELV-DE) 83 mg/m 3 oraz wartość ekspozycji w krótkim czasie (ELV-SE) 8 mg/m 3. MIBK charakteryzują następujące oznaczenia R ("oznaczenia ryzyka"): /37-66 ("Bardzo łatwopalny. Szkodliwy przy wdychaniu. Drażniący dla oczu i układu oddechowego. Powtarzające się ekspozycje mogą powodować wysuszanie lub pękanie skóry"). Z punktu widzenia bezpieczeństwa MIBK charakteryzują następujące oznaczenia S: ("Przechowywać pojemnik w dobrze wentylowanym pomieszczeniu. Przechowywać z dala od źródeł ognia - Nie palić. Nie wylewać do zlewu"). Kody zagrożeń Krajowego Stowarzyszenia ds. Ochrony Przeciwpożarowej (NFPA) wyznaczają wartość 3 palności MIBK i wartość 2 jego zagrożenia dla zdrowia człowieka. [0007] Głównym celem opracowania farmaceutycznego składnika aktywnego jest zapewnienie jednego lub kilku sposobów syntezy, które umożliwiają otrzymanie danych związków z akceptowaną wydajnością. Oznacza to, że aby osiągnąć taki cel w skali laboratoryjnej należy zastosować odpowiednie warunki reakcji, w tym rozpuszczalniki. Ponadto, w następnym etapie procesu optymalizacji, a szczególnie w skali przemysłowej, powinny zostać uwzględnione inne dodatkowe aspekty (e.g. ograniczenie rozpuszczalników, aby spełnione były wymagania dotyczące produktu leczniczego, bezpieczeństwa i ochrony środowiska). [0008] A zatem, generalnie, mając na względzie zminimalizowanie problemów związanych z rozpuszczalnikami stosowanymi zwykle w znanych sposobach wytwarzania

4 4 składników aktywnych przemysł farmaceutyczny jest bardzo zainteresowany zidentyfikowaniem i zastosowaniem rozpuszczalników alternatywnych. [0009] US 3,884,916 i WO 99/0347 opisują sposoby wytwarzania loperamidu w 4-metylo-2-pentanonie, w których powstały produkt oczyszcza się za pomocą rekrystalizacji w toluenie i acetonie. Zhengming Chen et al. opisują sposoby wytwarzania loperamidu w DMF (Bioorg. Med. Chem. Lett., 04, 14, ). OPIS WYNALAZKU [00] Nieoczekiwanie stwierdzono, że glicerol formal umożliwia przeprowadzenie reakcji mających na celu otrzymanie farmaceutycznych składników aktywnych w bardzo bezpiecznych i niepowodujących skażeń warunkach. A zatem, produkt końcowy - poza tym, że całkowicie spełnia wymagania bezpieczeństwa określone w aktualnych przepisach z uwagi na jego małą toksyczność - zapewnia kilka dodatkowych korzyści. [0011] Glicerol formal jest mieszaniną dwóch izomerów, 4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu i -hydroksy-1,3-dioksanu. Te dwa izomery są obecne w stałych proporcjach, odpowiednio 40% i 60%. Glicerol formal jest bardzo stabilny zarówno w obojętnych, jak i w zasadowych warunkach i jest obojętny wobec rozpuszczonych produktów, które są kompatybilne z funkcjami alkoholową i acetalową. W środowisku silnego kwasu glicerol formal może rozkładać się do formaldehydu i glicerolu. W celu uniknięcia jego rozkładu ph środowiska powinno korzystnie być wyższe niż 4. Glicerol formal jest całkowicie mieszalny z eterem, acetonem, olejkami eterycznymi, alkoholami i wodą. Ponadto, jest on praktycznie bezwonny, umiarkowanie biodegradowalny i ma bardzo małą toksyczność. Znane jest stosowanie glicerolu formal w stanie techniki, takie jak w dziedzinie przemysłu odlewniczego i przy wytwarzaniu produktów gospodarstwa domowego, farb drukarskich i farb. W dziedzinie farmacji i weterynarii glicerol formal stosuje się jako podłoże lub nośnik w formułowaniu produktów, takich jak wstrzykiwane roztwory. Jednakże, w stanie techniki nie ma żadnej wzmianki ani sugestii na temat stosowania glicerolu formal jako rozpuszczalnika obojętnego w reakcjach chemicznych mających na celu wytwarzanie lub oczyszczanie produktów leczniczych. [0012] Tabela 1 przedstawia fizykochemiczne własności MIBK w porównaniu z fizykochemicznymi własnościami glicerolu formal. Dane dotyczące MIBK uzyskano z Międzynarodowej Karty Bezpieczeństwa Chemicznego opublikowanej przez "Instituto

5 Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo" (Krajowy Instytut Bezpieczeństwa i Higieny Pracy). Dane dotyczące glicerolu uzyskano z najnowszego standardowego arkusza danych bezpieczeństwa producenta. [0013] Można zauważyć, że temperatura wrzenia i temperatura zapłonu glicerolu formal są około 80 C wyższe niż temperatura wrzenia i temperatura zapłonu MIBK, a ciśnienie pary glicerolu formal jest niższe niż ciśnienie pary MIBK, wszystkie one przyczyniają się do mniejszego ryzyka narażenia. Ponadto, glicerol formal ma lepszy profil toksykologiczny, o czym świadczą brak oznaczeń R i środowiskowe wartości graniczne, jak również pięć razy większa dawka śmiertelna u szczurów (połknięcie). Mniejsza palność glicerolu formal, określona przez kody zagrożeń NFPA, zapewnia pewne korzyści związane z bezpieczeństwem manipulacji nim w instalacji chemicznej. Tabela 1. Fizykochemiczne własności MIBK i glicerolu formal WŁAŚCIWOŚĆ MIBK GLICEROL FORMAL Kolor Bezbarwna ciecz Bezbarwna ciecz Zapach Charakterystyczny Bezwonna ciecz zapach Temperatura wrzenia ( C) Temperatura zapłonu ( C) Temperatura samozapłonu ( C) 449 >400 Granice wybuchowości (% v/v) 1,7 7,6 Niedostępne Ciśnienie pary (mmhg) 1 (eksp., C) 0,13 (obl., 2 C) Gęstość (2 C, g/ml)): 0,801 1,3 Rozpuszczalność w H 2 O (g/l) Mieszalne we wszystkich proporcjach LD 0 (doustnie-szczury, g/kg) 2,1 ELV-DE 83 mg/m 3 ppm Niedostępne ELV-SE 8 mg/m 3 0 ppm Niedostępne Oznaczenia R /37-66 Brak Oznaczenia S Brak Kody NFPA Zdrowie: 2 Zdrowie: 1 Palność: 3 Palność: 1 Reaktywność: 0 Reaktywność: 0

6 [0014] A zatem, aspekt niniejszego wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania farmaceutycznego składnika aktywnego, loperamidu lub jego soli addycyjnej z kwasem, w którym reakcję otrzymywania wspomnianego składnika aktywnego przeprowadza się w glicerolu formal jako rozpuszczalniku obojętnym, przy ph reakcji wyższym niż 4. Termin "rozpuszczalnik obojętny" oznacza, że glicerol formal działa jedynie jak rozpuszczalnik, nie biorąc udziału w reakcji jako reagent, nie będąc chemicznie niekompatybilnym z jakimkolwiek składnikiem mieszaniny reakcyjnej i nie rozkładając się w warunkach reakcji. [001] Wśród korzyści związanych ze stosowaniem glicerolu formal należy podkreślić umożliwienie realizacji wytwarzania farmaceutycznych składników aktywnych w bezpieczniejszych i niepowodujących skażeń warunkach, z wyższymi wydajnościami. A zatem, z uwagi na fakt, że glicerol formal ma wysoką temperaturę wrzenia, reakcje można przeprowadzać w wysokich temperaturach, co umożliwia przyspieszenie lub nawet optymalizację takich reakcji, które w niższych temperaturach prawie nie zachodzą. Mimo to stwierdzono, że zastosowanie glicerolu formal umożliwia przeprowadzenie reakcji stosunkowo szybciej niż w innych rozpuszczalnikach nawet w niższych temperaturach. Również jego wysoka temperatura palności umożliwia bezpieczne operowanie na poziomach przemysłowych i prowadzenie operacji, takich jak filtrowanie, w temperaturze wyższej od temperatury pokojowej lub manipulowanie rozpuszczalnikiem lub mokrymi produktami z rozpuszczalnika bez ryzyka zapalenia. [0016] W korzystnym wykonaniu wytwarzanie farmaceutycznego składnika aktywnego przeprowadza się za pomocą nukleofilowej reakcji podstawienia. Korzystnie, nukelofilowa reakcja podstawienia jest typu S N 2. [0017] W innym korzystnym wykonaniu sposób wytwarzania loperamidu lub jego soli addycyjnej z kwasem obejmuje reakcję odpowiedniej soli dimetylo(tetrahydro-3,3-difenylo-2-furylideno)amonowej (1), korzystnie halogenku, a korzystniej bromku, z 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyną (2) lub jej solą addycyjną, jak na przykład chlorowodorkiem. [0018] Schemat 1 przedstawia sposób wytwarzania loperamidu według niniejszego wynalazku.

7 7 1 2 [0019] Ponieważ w trakcie reakcji uwalnia się równoważnik kwasu, na przykład kwas bromowodorowy, gdy stosuje się bromek pochodnej amonowej, reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności zasady, która połączy się z kwasem uwolnionym w trakcie reakcji, w ilości od 1 do 1,2 równoważnika w stosunku do 4,4-chlorofenylo- 4-hydroksypiperydyny. Przykładami odpowiednich zasad są trialkiloaminy, heterocykliczne aminy trzeciorzędowe i zasady z metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenki i węglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu i węglan potasu. Korzystnie, zasadą jest węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, nawet korzystniej węglan sodu. Również dogodnie jest dodać katalityczną ilość jodku potasu. [00] W korzystniejszym wykonaniu, reakcję mającą na celu otrzymanie loperamidu przeprowadza się w temperaturze zawartej w zakresie od 40 do 70 C, korzystnie od do 6 C. W innym korzystnym wykonaniu glicerol formal jest obecny w ilości zawartej między 3 i ml na każdy gram 4,4-chorofenylo-4-hydroksypiperydyny. Korzystniej, ilość glicerolu formal zawarta jest między 3 i ml, która jest korzystna, ponieważ wydajność rośnie przy pracy w wysokich stężeniach. [0021] Jedną z korzyści zastosowania glicerolu formal przy wytwarzaniu loperamidu jest to, że reakcję można przeprowadzić znacznie szybciej w porównaniu z innymi rozpuszczalnikami nawet w niższych temperaturach. Szczególnie, można osiągnąć czasy reakcji krótsze niż 3 godziny. [0022] Inną korzyścią zastosowania glicerolu formal w sposobie wytwarzania loperamidu według niniejszego wynalazku jest to, że surowy składnik aktywny można łatwo oddzielić od stałych soli otrzymanych przez odwirowanie. Szczególnie, odwirowanie w 40 C umożliwia wydzielenie produktu z dobrą wydajnością i dobrą czystością. Zwiększenie typowego przedziału temperatur, do którego loperamid można filtrować, jest szczególnie

8 8 korzystne dla oczyszczania z pewnych zanieczyszczeń, które nie są rozpuszczalne w niższej temperaturze i nie ma potrzeby zwiększania rozcieńczenia. [0023] Ponadto, zastosowanie glicerolu formal umożliwia przeprowadzenie późniejszego oczyszczania loperamidu bez stosowania pewnych polarnych rozpuszczalników organicznych, takich jak toluen i aceton, które stosuje się w typowym sposobie opisanym w patencie US 3,884,916. [0024] Tabela 2 przedstawia wartości różnych parametrów reakcji dla wytwarzania loperamidu zgodnie z typowym sposobem w porównaniu z wartościami parametrów reakcji odpowiadających sposobowi według niniejszego wynalazku. Tabela 2 Typowa synteza Alternatywna synteza Rozpuszczalnik MIBK Glicerol formal Reagenty (1) bromek 1 eq 1 eq (2) 1, eq 1, eq Na 2 CO 3 2,60 eq 1, eq Czas Destylacja + 1h 2h Temperatura 1 C 60 C Oczyszczanie IPA(HCl)/Toluen/ Aceton IPA(HCl)/H 2 O 1 [002] Pomimo wydajności 80% uzyskanej za pomocą typowego sposobu wobec wydajności 67% uzyskanej za pomocą sposobu według wynalazku, wynalazek zapewnia korzyść, która polega na tym, że potrzeba mniej równoważników zasadowych, a z powodu znacznie krótszego czasu reakcji i niższej temperatury sposób jest dużo tańszy. [0026] W całym opisie i zastrzeżeniach termin "zawiera i jego odmiany nie wykluczają innych cech technicznych, dodatków, składników lub etapów. Dalsze przedmioty, korzyści i cechy wynalazku staną się oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie po analizie opisu lub można zapoznać się z nimi realizując wynalazek w praktyce. Poniższe przykłady i rysunki przedstawia się jako ilustrację i nie jest zamiarem to, by ograniczały one niniejszy wynalazek. PRZYKŁADY

9 9 Przykład 1: Wytwarzanie chlorowodorku 4-[4-(4-difenylo)-4-hydroksypipery- dyno]-n,n-dimetylo-2,2-difenylobutyroamidu (loperamid) 1 [0027] 0,111 g (,2-4 mol, 1 eq) 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyny, 0,062 g (,8-4 mol, 1,11 eq) węglanu sodu, 0,0009 g (0,24% wagowych) jodku potasu zważono i rozpuszczono w 0, ml glicerolu formal. Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 1 minut. Następnie dodano 0,89 g (6,03-4 mol, 1,1 eq) bromku N,N-dimetylo-(3,3-difenylotetrahydro-2-furylideno) amonowego i ogrzewano w 60 C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Surowy produkt wirowano przy rpm w ciągu 30 minut w 40 C. Rozdzielono dwie fazy. Do supernatantu dodano 0,6 ml izopropanolu nasyconego kwasem chlorowodorowym (7,8-4 mol HCl, 1, eq), mieszając w ciągu minut. Następnie dodawano 1 ml H 2 O, mieszając w ciągu 1 minut. Po tym czasie wirowano przy 9000 rpm w ciągu 1 godziny w 21 C i usunięto supernatant. Przemyto wodą. Ciecz zdekantowano i uzyskaną substancję stałą suszono pod próżnią. Otrzymano tytułowy związek jako białą substancję stałą. Wydajność: 67%. Rf (AcNH 4 /Dioksan/MeOH; /40/40) =0,86. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 11,7 (1 H, s, OH), 7,3-7, (14 H, m, Ar), 3 (1 H, s, CH 3 ), 2,36 (2H, t, CH 2, J=6 MHz), 2,2 (2H, t, CH 2, J=6 MHz), 14,94 (4H, t, J=6 MHz). Zastrzeżenia patentowe Sposób wytwarzania loperamidu lub jego soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że reakcję otrzymywania wspomnianego loperamidu lub jego soli addycyjnej z kwasem przeprowadza się w glicerolu formal jako rozpuszczalniku obojętnym przy ph reakcji wyższym niż Sposób według zastrz. 1, obejmujący reakcję halogenku dimetylo(tetrahydro-3,3-difenylo-2-furylideno)amonowego z 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyną lub jej solą addycyjną z kwasem. 3. Sposób według zastrz. 2, w którym wspomniany halogenek dimetylo(tetrahydro-3,3-difenylo-2-furylideno)amonowy jest bromkiem dimetylo(tetrahydro-3,3-difenylo-2-furylideno)amonowym.

10 4. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym reakcję przeprowadza się w obecności zasady w ilości zawartej między 1 i 1,2 równoważnikiem w stosunku do 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyny.. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym reakcję przeprowadza się w temperaturze zawartej między 40 i 70 C. 6. Sposób według zastrz., w którym temperatura zawarta jest między i 6 C. 7. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym glicerol formal obecny jest w ilości zawartej między 3 i ml na każdy gram 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyny. Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. Pełnomocnik: