Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi.

Transkrypt

1 Folia Medica Lodziensia, 2014, 41/1:5-15 Czy cichy polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) C1236T genu ABCB1 jest związany z predyspozycją do rozwoju depresji i skutecznością jej leczenia? badanie wstępne Is the silent single nucleotide polymorphism (SNP) C1236T of ABCB1 gene associated with predisposition to depression development and efficiency of therapy? preliminary study AGNIESZKA JELEŃ 1, ANNA KOZIRÓG 1, ALEKSANDRA SAŁAGACKA 1, MONIKA TALAROWSKA 2, PIOTR GAŁECKI 2, EWA BALCERCZAK 1 1 Pracownia Diagnostyki Molekularnej i Farmakogenomiki, Zakład Biochemii Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi. 2 Klinika Psychiatrii Dorosłych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Wstęp: Według danych Światowej Organizacji Zdrowia depresja dotyka około 350 milionów osób na całym świecie. Jednak pomimo powszechnego występowania, zarówno etiologia tej choroby, jak i przyczyny oporności na leczenie w dalszym ciągu nie są w pełni poznane. Gen ABCB1 koduje glikoproteinę P, która jest jednym z elementów bariery krew-mózg. Główną funkcją białka jest usuwanie związków toksycznych, w tym także leków, co może wskazywać na potencjalny związek między prawidłowym działaniem glikoproteiny P a predyspozycją do rozwoju zaburzeń depresyjnych czy niepowodzeniem terapii lekami przeciwdepresyjnymi. Celem pracy była ocena polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphism - SNP) C1236T genu ABCB1 wśród chorych na zaburzenia depresyjne nawracające (ang. recurrent depressive disorder - rdd) oraz oszacowanie potencjalnego związku tego polimorfizmu z odpowiedzią na terapię lekami przeciwdepresyjnymi. Materiał i metody: Polimorfizm C1236T oceniono w grupie 30 pacjentów, u których zdiagnozowano rdd. Genotyp określono wykorzystując technikę automatycznego sekwencjonowania metodą Sangera. Otrzymane wyniki porównano z wynikami grupy kontrolnej, którą stanowiło 96 dawców krwi z lokalnego banku krwiodawstwa. Wyniki: Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania poszczególnych genotypów (p=0,0665) i alleli (p=0,1489) polimorfizmu C1236T genu ABCB1 między grupą pacjentów z rdd a grupą kontrolną. Nie wykazano również zależności pomiędzy C1236T a wiekiem w chwili diagnozy Adres do korespondencji: Agnieszka Jeleń, Pracownia Diagnostyki Molekularnej i Farmakogenomiki, Zakład Biochemii Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Muszyńskiego 1, Łódź tel , fax , agnieszka.jelen@umed.lodz.pl

2 6 Ocena genu ABCB1 w depresji badanie wstępne rdd (p=0,0807), nasileniem objawów depresji przed rozpoczęciem terapii (p=0,7956) czy skutecznością leczenia przeciwdepresyjnego (p=0,2051). Wnioski: Na podstawie wyników badania wstępnego, stwierdzono brak wpływu polimorfizmu C1236T genu ABCB1 na predyspozycję do rozwoju rdd, nasilenie objawów depresji w chwili diagnozy czy skuteczność terapii przeciwdepresyjnej. Słowa kluczowe: ABCB1, polimorfizm pojedynczego nukleotydu, C1236T, glikoproteina P, depresja, farmakogenomika, podatność. Abstract Introduction: According to the World Health Organization about 350 million people around the world are affected by depression. Despite the high prevalence of this disease the mechanism of depression origination as well as the causes of the resistance to therapy are still not fully understood. ABCB1 gene encode P-glycoprotein which is one of the components of blood-brain barrier. The main function of this protein is the efflux of many toxic compounds, including drugs, which may indicate potential association between the proper functioning of P-glycoprotein and the susceptibility to the development of depressive disorders or the failure of antidepressant therapy. The objective of this study was to evaluate single nucleotide polymorphism (SNP) C1236T of the ABCB1 gene in the group of patients with recurrent depressive disorder (rdd) and to estimate the possible association of this polymorphism with the response to antidepressant therapy. Material and methods: C1236T was evaluated in 30 patients with rdd. Genotyping was performed using automated sequencing (the Sanger method). The results were compared with those obtained from the control group which consisted of 96 blood donors from the local blood bank. Results: No statistically significant difference in the frequency of genotypes (p=0.0665) and allele (p=0.1489) for the SNP C1236T of ABCB1 gene was found between the patients with rdd and the control group. No correlation between C1236 and the age when the disease was stated (p=0.0807). Neither the association between genotypes and the severity of depressive symptoms before treatment (p=0.7956) nor the association with effectiveness of the therapy (p=0.2051) were found. Conclusions: On the basis of the results of the preliminary study, C1236T of ABCB1 gene have no influence on the predisposition to rdd, the severity of depressive symptoms and the efficiency of antidepressant therapy have not been stated, either.

3 Agnieszka Jeleń i wsp. 7 Key words: ABCB1, single nucleotide polymorphism, C1236T, P-glycoprotein, depression, pharmacogenomics, susceptibility. Wstęp W odpowiedzi na problem XXI wieku, jakim niewątpliwie jest nieskuteczność farmakoterapii w leczeniu zaburzeń psychicznych przy jednocześnie szybko powiększającym się odsetku osób dotkniętych tą chorobą, coraz większe znaczenie wydaje się mieć poznanie endogennych przyczyn rozwoju oraz niepowodzenia w leczeniu tych zaburzeń. Na depresję, która jest najczęściej występującym zaburzeniem psychicznym, choruje w ciągu całego swojego życia nawet do kilkunastu procent osób dorosłych [1]. Glikoproteina P, produkt ekspresji genu oporności wielolekowej ABCB1 (MDR1), jest błonowym białkiem transportującym o szerokim spektrum substratowym. Jej główną funkcją jest ochrona tkanek przed szkodliwym działaniem endo- i egzogennych substancji, w tym także leków [2]. Różnorodność genetyczna w obrębie genu ABCB1 może mieć wpływ na jego ekspresję [3] czy funkcjonowanie białka [4], a w konsekwencji na predyspozycję do rozwoju chorób i/lub efekt terapii lekami, które stanowią substrat dla glikoproteiny P. Związek pomiędzy występowaniem polimorfizmu ABCB1 a rozwojem chorób zaobserwowano w przypadku C3435T [5, 6], najdokładniej zbadanego spośród ponad 50 poznanych dotąd polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphism - SNP) w regionie kodującym genu. Innym, równie często występującym w populacji, jest SNP C1236T (rs ), zlokalizowany w eksonie 12. Występowanie poszczególnych wariantów allelicznych tego polimorfizmu, podobnie jak w przypadku C3435T, nie powodując zmiany w sekwencji aminokwasowej białka, może wpływać na poziom ekspresji genu ABCB1 i/lub aktywność glikoproteiny P [7]. Warianty alleliczne C1236T również mogą mieć wpływ na predyspozycję do rozwoju chorób, np. raka jelita grubego [8]. C1236T jest najczęściej analizowany wspólnie z dwoma innymi polimorfizmami - C3435T i G2677T/A, zlokalizowanymi odpowiednio w eksonie 26 i 21, z którymi współtworzy haplotyp [9]. Lokalizacja glikoproteiny P w barierze krew-mózg wskazuje na potrzebę oceny polimorfizmów tego genu także w zaburzeniach psychicznych.

4 8 Ocena genu ABCB1 w depresji badanie wstępne Otrzymane wyniki mogą przyczynić się do lepszego poznania etiologii depresji oraz przyczyn nieskuteczności terapii tej jednostki chorobowej. Dlatego też, celem niniejszej pracy była ocena SNP C1236 genu ABCB1 wśród chorych na zaburzenia depresyjne nawracające (ang. recurrent depressive disorder - rdd) oraz oszacowanie potencjalnego związku tego polimorfizmu z odpowiedzią na terapię lekami przeciwdepresyjnymi. Materiał i metody Materiał do badania stanowiło 30 prób DNA wyizolowanego z leukocytów krwi obwodowej pacjentów (20 kobiet i 10 mężczyzn) hospitalizowanych w Szpitalu im. J. Babińskiego w Łodzi. U wszystkich pacjentów zdiagnozowano rdd. Rozpoznanie postawiono w oparciu o kryteria ICD-10 [10]. W przebiegu hospitalizacji pacjenci otrzymywali leki przeciwdepresyjne. Ocena nasilenia objawów depresyjnych w chwili postawienia diagnozy (HDRS I) jak i po zakończeniu leczenia (HDRS II) została przeprowadzona przez tego samego lekarza psychiatrę, przy użyciu 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (ang. Hamilton Depression Rating Scale - HDRS). Informacje o stanie zdrowia pacjentów po terapii przeciwdepresyjnej zebrano od 25 osób. Do oceny skuteczności leczenia posłużyły parametry, takie jak: zmiana HDRS, będąca różnicą pomiędzy wartością na skali przed i po terapii lekami przeciwdepresyjnymi (HDRS I HDRS II) oraz % zmiany HDRS wyliczony ze wzoru [(HDRS I HDRSII) 100%] / HDRS I. Szczegółową charakterystykę grupy badanej zawarto w Tabeli 1. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi o numerze RNN/566/08/KB. Wszystkie zakwalifikowane osoby wyraziły zgodę na udział w badaniu. Grupę kontrolną stanowiło 96 osób zdrowych, dawców krwi pochodzących z Łodzi i okolic, którzy zostali zgenotypowani w Pracowni Diagnostyki Molekularnej i Farmakogenomiki. Otrzymane wyniki zostały zawarte w publikacji Jamroziak i wsp. [11]. Izolacja DNA, namnażanie otrzymanego DNA oraz automatyczne sekwencjonowanie zostały wykonane zgodnie z metodyką opisaną przez Żebrowską i wsp. [12].

5 Agnieszka Jeleń i wsp. 9 Analizę danych statystycznych wykonano przy użyciu programu Statistica wersja 10, StatSoft, Inc. (2011). Tabela 1. Szczegółowa charakterystyka grupy badanej. Table 1. Baseline characteristics of investigated group. Wiek w chwili diagnozy (lata) Czas trwania choroby (lata) N Średnia Mediana Minimum Maksimum Odchylenie standardowe 30 49,8 53,5 21,0 61,0 9,8 30 6,6 3,5 1,0 30,0 7,3 HDRS I (0-52) 30 23,1 22,0 11,5 37,0 7,3 HDRS II (0-52) 25 7,2 5,0 0,0 22,0 5,9 Zmiana HDRS 25 16,4 15,0 4,0 35,0 7,5 % zmiany HDRS 25 70,1 73,9 18,5 100,0 21,8 Wyniki Analizę wyników rozpoczęto od porównania oczekiwanych i obserwowanych częstości genotypów w grupie pacjentów chorych na depresję. Wyniki genotypowania, zarówno w grupie badanej (p=0,7147), jak i w grupie kontrolnej (p=0,5662) [11], były zgodne z prawem Hardy ego-weinberga. Obecność genotypu CC wykazano u 8 (26,7%), CT u 12 (40,0%), a TT u 10 (33,3%) pacjentów z rdd. Częstość występowania wariantu allelicznego T wyniosła w tej grupie 53,3%. Porównując wyniki otrzymane dla grupy badanej z wynikami w grupie kontrolnej zaobserwowano tendencję do częstszego występowania genotypu TT wśród osób z rdd niż u osób zdrowych (p=0,0665) (Tabela 2). Następnie dokonano analogicznego porównania częstości występowania wariantów allelicznych C i T między tymi samymi dwiema grupami. Analiza ta nie wykazała istotnej statystycznie zależności pomiędzy

6 10 Ocena genu ABCB1 w depresji badanie wstępne obecnością któregokolwiek wariantu allelicznego a występowaniem rdd (p=0,1489). Tabela 2. Porównanie częstość genotypów dla polimorfizmu C1236T genu ABCB1 między pacjentami z rdd a grupą kontrolną. Table 2. Comparison of genotype frequencies of ABCB1 SNP C1236T polymorphism between rdd and control group. Genotyp Grupa badana N (%) Grupa kontrolna N (%) CC 8 (26,7) 28 (29,2) CT 12 (40,0) 54 (56,2) TT 10 (33,3) 14 (14,6) p* p=0,0665 * test Chi 2 Pearsona Analizując rozkład liczby osób z rdd w zależności od wieku, w którym zdiagnozowana została choroba zaobserwowano, że największa zapadalność na depresję występowała pomiędzy 45. a 55. rokiem życia (Ryc. 1). Dokonano także oceny wieku w chwili postawienia rozpoznania pomiędzy grupami osób o tych samych genotypach i nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności między wiekiem w chwili diagnozy a genotypem C1236T (p=0,0807). Oceniając potencjalny związek między polimorfizmem C1236T a nasileniem objawów depresji wykazano brak zależności pomiędzy częstością występowania poszczególnych genotypów a wartością na skali HDRS w chwili diagnozy (p=0,7956). Nie zaobserwowano także istotnej statystycznie zależności między genotypem C1236T a skutecznością leczenia wyrażoną zarówno jako różnica między wartością na skali HDRS przed i po zakończeniu terapii (p=0,2051), jak i w postaci % zmiany na tej skali w wyniku leczenia (p=0,4609). Nie mniej jednak, porównanie zmiany na skali HDRS zarówno w obrębie całej grupy badanej (p=0,0000), jak i w grupach pacjentów o tym samym genotypie (CC (p=0,0020), CT (p=0,0000), TT (p=0,0117)) wykazało istotną poprawę stanu zdrowia będącą skutkiem odbytego leczenia.

7 Agnieszka Jeleń i wsp. 11 Ryc. 1. Rozkład liczby osób z rdd w zależności od wieku w chwili diagnozy. Fig. 1. Distribution of the number of patients depending on the age at the onset of rdd. Dyskusja Depresja jest chorobą szeroko rozpowszechnioną na całym świecie o wciąż niejasnej etiologii. Identyfikacja molekularnych mechanizmów predysponujących do rozwoju depresji oraz wpływających na skuteczność terapii i nasilenie efektów ubocznych jej leczenia staje się jednym z głównych celów badań w dziedzinie psychiatrii, biologii molekularnej i farmacji. Dlatego też, celem pracy była ocena polimorfizmu C1236T genu ABCB1, kodującego transporter błonowy zlokalizowany m.in. w barierze krew-mózg, w grupie osób chorych na rdd. Częstość występowania genotypów i alleli w grupie badanej była zbliżona do wyników uzyskanych przez Singh i wsp. wśród osób z epizodem depresji dużej (ang. Major Depressive Disorder - MDD) w populacji kaukaskoazjatyckiej [13], a różna od wyników Kato i wsp. oraz Fujii i wsp. otrzymanych w grupie pacjentów z MDD będących przedstawicielami populacji azjatyckiej

8 12 Ocena genu ABCB1 w depresji badanie wstępne [14, 15]. Powodem rozbieżności mogą być, podobnie jak dla innych polimorfizmów tego genu (np. C3435T), różnice w dystrybucji alleli SNP C1236T między populacjami [16]. Występowanie zróżnicowania międzypopulacyjnego w przypadku tego polimorfizmu potwierdza również fakt, że częstości występowania genotypów i alleli u osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną były zbliżone do wyników uzyskanych w badaniach innych populacji tj. czeskiej [17], niemieckiej [18], rosyjskiej [19] czy serbskiej [20], a zdecydowanie różniły się od wyników otrzymanych wśród zdrowych przedstawicieli populacji azjatyckiej [21, 15]. Zgodnie z wynikami badań wstępnych, polimorfizm C1236T nie ma związku z predyspozycją do rozwoju rdd, mimo tego, że genotyp TT wykazywał tendencję do częstszego występowania wśród chorych niż wśród zdrowych osób. W badaniach Fujii i wsp. wykazano związek występowania depresji nie z genotypem C1236T, ale z haplotypem TT1236-TT3435 [15]. Mimo tego, że porównanie wyników dla populacji kaukaskiej z wynikami populacji azjatyckiej jest niemożliwe z uwagi na różnicę w dystrybucji alleli C1236T, to wskazuje na wymagany dalszy kierunek badań obejmujący nie tylko analizę pojedynczych polimorfizmów, ale całych haplotypów. Zmiana w funkcjonowaniu białka spowodowana zamianą jednego nukleotydu może być statystycznie nieistotna, jednakże w biologicznym połączeniu z innymi modyfikacjami tego typu może prowadzić do powstania odmiennego fenotypu. Według raportu World Federation of Mental Health (WFMH) z 2012 roku, kobiety chorują na depresję dwa razy częściej niż mężczyźni [22]. Dysproporcja ta jest dostrzegalna również w grupie badanej, w której kobiety stanowią 2/3 wszystkich pacjentów. Z analizy wynika również, że rdd było najczęściej diagnozowane pomiędzy 45. a 55. rokiem życia (średnia=49,8), podczas gdy w badaniu Kato i wsp. oraz w 2 grupach pacjentów w badaniu Singh i wsp. średnia wieku osób z depresją wynosiła odpowiednio 45 oraz 41 i 38 lat [13, 14]. Wzrost odsetka osób młodych zapadających na depresję może być z jednej strony spowodowany niekorzystnymi warunkami socjo-ekonomicznymi, szczególnie w krajach wysoko rozwiniętych, z drugiej strony coraz lepszą diagnostyką i większą świadomością społeczną. W badaniu nie wykazano wpływu genotypu C1236T na wiek, w jakim pojawiają się objawy depresji. Zarówno dla całej grupy badanej, jak i w grupie osób o tym samym genotypie występowały znaczące różnice w nasileniu objawów depresji przed

9 Agnieszka Jeleń i wsp. 13 i po terapii lekami przeciwdepresyjnymi. U wszystkich pacjentów wystąpiła znaczna redukcja objawów choroby wskutek zastosowania leków przeciwdepresyjnych, ale ani nasilenie objawów przed wdrożeniem leczenia ani efektywność terapii nie była związana z polimorfizmem C1236T. Podobne wnioski wyciągnięto w innych badaniach [13, 14]. Jednakże Kato i wsp. wykazali, że posiadanie haplotypu 3435C-2677G-1236T wiąże się z osłabieniem redukcji objawów depresji w wyniku leczenia [14]. Natomiast Noordam i wsp. dowiedli, że genotyp TT 1236 jest związany ze zwiększeniem ryzyka konieczności zmiany leku przeciwdepresyjnego w trakcie leczenia w porównaniu z osobami o genotypie CC. Ponadto, według tych samych autorów, osoby posiadające haplotyp 3435T-2677T-1236T (zarówno heterozygoty, jak i homozygoty) prezentują zwiększone ryzyko konieczności zmiany leku w trakcie terapii lub jej zaniechania [23]. Można zatem spekulować, że allel T dla polimorfizmu C1236T wiąże się z osłabieniem aktywności glikoproteiny P, czego konsekwencją jest osiąganie wyższego niż terapeutyczne stężenia leku w organizmie, co nasila objawy niepożądane i często jest przyczyną przerwania przyjmowania leków. Jednakże, wyciągnięcie jednoznacznych wniosków wymaga badań wśród dużej grupy osób, obejmujących wiele polimorfizmów, w przypadku których istnieją doniesienia o ich wpływie na aktywność lub ekspresję glikoproteiny P. Niezbędne jest również przeprowadzenie analogicznych badań wśród innych przedstawicieli populacji kaukaskiej. Podziękowania Praca finansowana ze środków statutowych Zakładu Biochemii Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr 503/ / oraz ze środków na nowe zadanie badawcze Wydziału Farmaceutycznego, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr / / i nr 503/ /

10 14 Ocena genu ABCB1 w depresji badanie wstępne Piśmiennictwo 1. Andrade L, Caraveo-Anduaga JJ, Berglund P, Bijl RV, De Graaf R, Vollebergh W i wsp. The epidemiology of major depressive episodes: results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys. Int J Methods Psychiatr Res. 2003; 12: Bamburowicz-Klimkowska M, Bogucka U, Szutowski MM. Funkcje transporterów typu ABC. Biul Wydz Farm WUM. 2011; 3: Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A i wsp. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: Kimchi-Sarfaty C, Oh JM, Kim IW, Sauna ZE, Calcagno AM, Ambudkar SV i wsp. A "silent" polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science. 2007; 315: Siegsmund M, Brinkmann U, Scháffeler E, Weirich G, Schwab M, Eichelbaum M i wsp. Association of the P-glycoprotein transporter MDR1(C3435T) polymorphism with the susceptibility to renal epithelial tumors. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: Jamroziak K, Balcerczak E, Smolewski P, Robey RW, Cebula B, Panczyk M i wsp. MDR1 (ABCB1) gene polymorphism C3435T is associated with P-glycoprotein activity in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Pharmacol Rep. 2006; 58: Hemauer SJ, Nanovskaya TN, Abdel-Rahman SZ, Patrikeeva SL, Hankins GD, Ahmed MS. Modulation of human placental P-glycoprotein expression and activity by MDR1 gene polymorphisms. Biochem Pharmacol. 2010; 79: Panczyk M, Balcerczak E, Piaskowski S, Jamroziak K, Pasz-Walczak G, Mirowski M. ABCB1 gene polymorphisms and haplotype analysis in colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2009; 24: Kroetz DL, Pauli-Magnus C, Hodges LM, Huang CC, Kawamoto M, Johns SJ i wsp. Sequence diversity and haplotype structure in the human ABCB1 (MDR1, multidrug resistance transporter) gene. Pharmacogenetics. 2003; 13: World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental & Behavioural Disorders. Diagnostic criteria for research. Geneva classifications/icd/en/grnbook.pdf. (dostęp z dnia r.). 11. Jamroziak K, Balcerczak E, Calka K, Piaskowski S, Urbanska-Rys H, Salagacka A i wsp. Polymorphisms and haplotypes in the multidrug resistance 1 gene (MDR1/ABCB1) and risk of multiple myeloma. Leuk Res. 2009; 33: Żebrowska M, Jażdżyk M, Sałagacka A, Balcerczak M, Janiuk R, Mirowski M. Investigation of ABCB and 2677 SNPs in patients with peptic ulcer. Scand J Gastroenterol. 2012; 47:

11 Agnieszka Jeleń i wsp Singh AB, Bousman CA, Ng CH, Byron K, Berk M. ABCB1 polymorphism predicts escitalopram dose needed for remission in major depression. Transl Psychiatry. 2012; 2:e198. doi: /tp Kato M, Fukuda T, Serretti A, Wakeno M, Okugawa G, Ikenaga Y i wsp. ABCB1 (MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to paroxetine in patients with major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: Fujii T, Ota M, Hori H, Sasayama D, Hattori K, Teraishi T i wsp. Association between the functional polymorphism (C3435T) of the gene encoding P-glycoprotein (ABCB1) and major depressive disorder in the Japanese population. J Psychiatr Res. 2012; 46: Ameyaw MM, Regateiro F, Li T, Liu X, Tariq M, Mobarek A i wsp. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity. Pharmacogenetics. 2001; 11: Pechandová K, Buzková H, Slanar O, Perlík F. Polymorphisms of the MDR1 gene in the Czech population. Folia Biol (Praha). 2006; 52: Cascorbi I, Gerloff T, Johne A, Meisel C, Hoffmeyer S, Schwab M i wsp. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: Goreva OB, Grishanova AY, Domnikova NP, Mukhin OV, Lyakhovich VV. MDR1 Gene C1236T and C6+139T polymorphisms in the Russian population: associations with predisposition to lymphoproliferative diseases and drug resistance. Bull Exp Biol Med. 2004; 138: Milojkovic M, Stojnev S, Jovanovic I, Ljubisavljevic S, Stefanovic V, Sunder- Plassman R. Frequency of the C1236T, G2677T/A and C3435T MDR1 gene polymorphisms in the Serbian population. Pharmacol Rep. 2011; 63: Tanabe M, Ieiri I, Nagata N, Inoue K, Ito S, Kanamori Y i wsp. Expression of P-glycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism of the multidrug resistance (MDR)-1 gene. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 297: World Federation for Mental Health. Depression: A global crisis FINAL.pdf (dostęp z dnia ). 23. Noordam R, Aarts N, Hofman A, van Schaik RH, Stricker BH, Visser LE. Association between genetic variation in the ABCB1 gene and switching, discontinuation, and dosage of antidepressant therapy: results from the Rotterdam Study. J Clin Psychopharmacol. 2013; 33: