Sepsa i inwazyjne zakażenia bakteryjne u dzieci. Sepsis and invasive bacterial infections in children

Transkrypt

1 Nr 10(3) STUDENT NIEPEŁNOSPRAWNY 2010 Szkice i Rozprawy lek. Tomasz Walendziak Poradnia Chorób Metabolicznych, Medycyny Rodzinnej i Sportowej Centrum Zdrowia Vita w Starachowicach Sepsa i inwazyjne zakażenia bakteryjne u dzieci Sepsis and invasive bacterial infections in children Streszczenie: Sepsa to poważny problem medyczny, który stanowi powikłanie ciężkiego zakażenia i charakteryzuje się ogólnoustrojową reakcją zapalną. Jest główną przyczyną zgonu chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Ogólna śmiertelność wynosi 20%, wzrasta do 40% u chorych z ciężką sepsą i do 60% u pacjentów we wstrząsie septycznym. Abstract: Sepsis is a serious medical condition characterized by a whole-body inflammatory state caused by infection. Sepsis is the leading cause of death in intensive care units worldwide, with mortality rates that range from 20% for sepsis, to 40% for severe sepsis, to 60% for septic shock. Słowo kluczowe: sepsa Keywords: sepsis Sepsa i inwazyjne zakażenia bakteryjne u dzieci są poważnym problemem medycznym. Zagrożone są zwłaszcza dzieci objęte opieką przedszkolną, przebywające w dużych skupiskach ludzkich, gdzie są narażone na wymianę śliny i brak higieny. Bardzo ważne jest szybkie rozpoznanie inwazyjnych zakażeń bakteryjnych u przedszkolaków, w tej grupie gorączka jest często jedynym objawem klinicznym. Pierwsze godziny zakażenia decydują o przeżyciu, więc jeżeli transport do najbliższego oddziału pediatrii przekracza 1 godzinę, leczenie powi-

2 64 T. Walendziak nien wdrożyć lekarz pierwszego kontaktu po zbadaniu dziecka. Nauczyciele i opiekunowie dzieci, którzy stykali się z wydzielinami chorego na inwazyjną chorobę meningokokową, powinni otrzymać chemioprofilaktykę. Co roku na sepsę choruje dzieci. Są poddane intensywnemu leczeniu, ale i tak 1/5 z nich umiera. Z tego powodu sepsa jest drugą pod względem częstości przyczyną zgonów dzieci do 14 roku życia. Uogólniona reakcja zapalna w przebiegu zakażenia, czyli sepsa jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów, zwłaszcza w pierwszych tygodniach życia oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Sepsa jest to zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej powstałej w wyniku zakażenia Patofizjologia sepsy: I. Proces zapalny podczas sepsy Stan zapalny stanowi naturalną, prawidłową reakcję organizmu na zakażenie. Początkową odpowiedzią układu odpornościowego jest wydzielanie mediatorów prozapalnych, takich jak - TNF-α, IL-1, IL-6, PAF. Mediatory te wykazują wielokierunkową aktywność, dzięki której możliwa jest naprawa istniejących i powstrzymanie nowych uszkodzeń, przy czym ich działania częściowo nakładają się. Aby zabezpieczyć się przed nieuchronną szkodliwą aktywnością mediatorów prozapalnych, organizm wytwarza także mediatory przeciwzapalne, takie Zeszyt 10(3)2010

3 Sepsa i inwazyjne zakażenia bakteryjne u dzieci 65 jak IL-4 i IL-10, które kompensują pierwotną odpowiedź zapalną. W czasie sepsy mamy do czynienia z zaburzeniem wczesnej, prozapalnej odpowiedzi immunologicznej na zakażenie, przez co dochodzi do reakcji ogólnoustrojowej. Nadmierna reakcja zapalna jest niszcząca. Wydzielanie TNF-α oraz IL-1 w nadmiernych ilościach powoduje reakcję zapalną, która obejmuje cały organizm, powodując uszkodzenie tkanek, niszczenie naczyń włosowatych. II. Układ krzepnięcia w trakcie sepsy Proces zapalny i układ krzepnięcia są ze sobą związane. Mediatory stanu zapalnego mają działanie aktywujące układ krzepnięcia, co doprowadza do klinicznego obrazu sepsy. Oprócz tego substancje wydzielane przez drobnoustroje bezpośrednio uszkadzają śródbłonek, co również nasila krzepnięcie. Czynniki krzepnięcia ulegają aktywacji w chwili, gdy dochodzi do kontaktu krwi z tkanką łączną obecną pod warstwą śródbłonka lub z ujemnie naładowanymi tkankami, eksponowanymi w wyniku zadziałania czynnika uszkadzającego. Pierwszym krokiem jest połączenie czynnika XII z błoną podstawną, co powoduje jego aktywację. Aktywowany czynnik XII aktywuje czynnik XI. W wyniku dalszych procesów dochodzi do aktywacji czynnika X przez kompleks cząstek zawierających aktywowany czynnik IX, czynnik VIII, wapń i fosfolipid. Końcowym wynikiem aktywacji toru krzepnięcia jest wytwarzanie trombiny, zamieniającej rozpuszczalny fibrynogen w fibrynę. Cząsteczki fibryny są nierozpuszczalne i po agregacji tworzą wraz z płytkami krwi skrzeplinę, dzięki czemu uszkodzone naczynie krwionośne zostaje zatkane, a to zapobiega dalszemu krwawieniu. Podczas sepsy dochodzi do ekspresji czynnika tkankowego - TF na powierzchni komórek śródbłonka i monocytów w wyniku działania cytokin prozapalnych IL-1a, IL-1b, TNF-α, co uruchamia kaskadę krzepnięcia. Czynnik tkankowy, w torze zewnątrzpochodnym krzepnięcia, współdziała z aktywnym czynnikiem VII (VIIa), tworząc kompleks VIIa-TF, aktywujący z kolei czynniki X i IX. W tym samym czasie dochodzi do nasilenia krzepnięcia w wyniku działania trombiny i aktywacji czynników XI, VIII i V. W końcowym etapie mamy do czynienia z wytwarzaniem bardzo dużych ilości trombiny i szybkim powstawaniem stabilnych skrzeplin. Pomiary poziomu D-dimerów wykazały, że podczas sepsy dochodzi do ich istotnego podwyższenia. Obecność D-dimerów w oso- Student Niepełnosprawny. Szkice i Rozprawy

4 66 T. Walendziak czu świadczy o aktywacji układu krzepnięcia wraz z aktywacją fibrynolizy (podczas której fibryna ulega rozpadowi pod wpływem plazminy). III. Zahamowanie fibrynolizy podczas sepsy Sepsa wywiera bezpośredni wpływ na układ fibrynolizy. U większości pacjentów z sepsą fibrynoliza ulega zahamowaniu, podczas gdy proces krzepnięcia krwi jest kontynuowany. Najważniejszym elementem fibrynolizy jest plazmina powstająca z plazminogenu w wyniku zadziałania tkankowego aktywatora plazminogenu - tpa. Najważniejszymi inhibitorami fibrynolizy są: inhibitor aktywatora plazminogenu 1 PAI-1 oraz inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombinę - TAFI. PAI-1, produkowany przez komórki śródbłonka i płytki krwi, jest najważniejszym, szybko działającym inhibitorem tpa. Endotoksyny uwalniane przez bakterie Gram-ujemne nasilają aktywność PAI-1. U pacjentów z sepsą zaburzenia fibrynolizy występują pod postacią: podwyższenia aktywności PAI-1, obniżenia aktywności tpa, spadeku poziomu białka C, spadku poziomu plazminogenu. Wynikiem zahamowania fibrynolizy i aktywacji krzepnięcia jest dynamiczny proces koagulopatii. Zaburzenia homeostazy w sepsie Oprócz koagulopatii i zahamowania fibrynolizy w trakcie sepsy dochodzi do upośledzenia innych mechanizmów fizjologicznych, które w prawidłowych warunkach kontrolują powyższe procesy. Sepsą można nazwać upośledzenie mechanizmów o przeciwstawnym działaniu, które w stanie zdrowia utrzymują homeostazę. Z jednej strony mamy zapalenie i aktywację krzepnięcia, wywoływane działaniem mediatorów prozaplnych, uszkodzeniem śródbłonka, ekspresją czynnika tkankowego i zwiększonym wytwarzaniem trombiny, z drugiej strony pojawia się zahamowanie fibrynolizy, która w warunkach fizjologicznych neutralizuje działanie procesów związanych z krzepnięciem. W sepsie siłą napędową ostrej dysfunkcji narządowej i zgonu jest koagulopatia. W miarę nasilenia sepsy zaburzenia krzepnięcia postępują coraz bardziej. U pacjentów, u których dochodzi do powstania wstrząsu septycznego, koagulopatia narasta szczególnie gwałtownie, co w badaniach laboratoryjnych objawia się głębokim niedoborem białka C, Zeszyt 10(3)2010

5 Sepsa i inwazyjne zakażenia bakteryjne u dzieci 67 wydłużeniem czasów APTT i PT, wzrostem poziomu monomerów fibryny, spadkiem poziomu fibrynogenu i wzrostem poziomu D-dimerów. W skrajnych przypadkach zaburzenie równowagi pomiędzy odpowiedzią zapalną, krzepnięciem i fibrynolizą prowadzi do uogólnionej koagulopatii i zatorowości w obszarze mikrokrążenia. Koagulopatia, a właściwie zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation - DIC), tradycyjnie uważana jest za późne powikłanie sepsy. Jedną z istotnych i szeroko znanych nieprawidłowości pojawiających się w DIC jest obniżony poziom endogennego białka C. Endogenne białko C moduluje odpowiedź zapalną, krzepnięcie i fibrynolizę podczas sepsy. W warunkach prawidłowych organizm utrzymuje stan równowagi (homeostazę), pozwalający na utrzymanie prawidłowego przepływu krwi przez narządy i zachowanie prawidłowej reakcji śródbłonka naczyniowego na uraz. Ten stan równowagi utrzymywany jest przez liczne mechanizmy regulacyjne, obejmujące działanie naturalnych inhibitorów krzepnięcia, aktywatorów fibrynolizy i mediatorów przeciwzapalnych. Wśród wymienionych mechanizmów kluczową rolę odgrywa szlak białka C. Endogenne aktywowane białko C jest enzymem proteolitycznym i ważnym inhibitorem czynników krzepnięcia Va i VIIIa. Gdy trombina ulega związaniu z trombomoduliną (istniejącą zarówno w postaci białka powierzchniowego komórek śródbłonka, jak i w postaci białka osoczowego), jej aktywność zmienia się z prokoagulacyjnej (wytwarzanie fibryny i aktywacja płytek krwi) na antykoagulacyjną poprzez aktywację białka C. Działanie endogennego aktywowanego białka C polega na szybkim zablokowaniu procesu krzepnięcia krwi i wydaje się ono pełnić szczególnie ważną rolę w hamowaniu procesu zakrzepowego w naczyniach mikrokrążenia. Do naturalnych aktywatorów fibrynolizy należą tkankowy aktywator plazminogenu (tissue plasminogen activator, t-pa) oraz nerkowy aktywator plazminogenu (urinary plasminogen activator, u-pa). Ich rola polega na usuwaniu uformowanych mikrozakrzepów z łożyska naczyniowego i utrzymaniu płynności krwi. Endogenne aktywowane białko C nasila również fibrynolizę, neutralizując inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1) oraz przyspieszając zależne od t-pa rozpuszczanie skrzepliny. Dzięki aktywności przeciwzapalnej endogenne aktywowane białko C bierze udział w przerwaniu cyklu wykrzepiania i stanu zapalnego, który charakteryzuje sepsę. Po pierwsze, ma ono Student Niepełnosprawny. Szkice i Rozprawy

6 68 T. Walendziak silne działanie hamujące na powstawanie trombiny, przez co pośrednio osłabia odczyn zapalny. Po drugie, endogenne aktywowane białko C wywiera bezpośrednie działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie produkcji cytokin i hamowanie przylegania leukocytów do powierzchni komórek śródbłonka. Wykazano, że endogenne aktywowane białko C ogranicza produkcję TNF-α i IL-1 oraz ma wpływ na interakcję pomiędzy lipopolisacharydami a receptorem CD14. Epidemiologia sepsy Dane epidemiologiczne mówią o tym, że prawie połowa z wszystkich dzieci z małą urodzeniową masą ciała /<1500 g/ jest leczona lub diagnozowana z powodu sepsy. Sepsa rozwija się 20 razy częściej u wcześniaków niż noworodków donoszonych. Nawet w krajach o bardzo dobrze rozwiniętej ochronie zdrowia /USA, Wielka Brytania/, z powodu sepsy umiera aż 20% noworodków z urodzeniową masą ciała < 2500 g. Głównymi czynnikami etiologicznymi sepsy i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w Polsce są: Neisseria meningitidis, Streptococus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Opisywane jest 13 szczepów Neisseria meningitidis, w Polsce dominujące są szczepy B i C. Inwazyjna choroba meningokokowa /zapalenie opon mózgowordzeniowych i sepsa/ jest monitorowana w Polsce od 2004 roku. Uważa się, że około 50% ludzi jest nosicielami meningokoków w jamie nosowo-gardłowej. Sepsa występuje częściej u pacjentów żyjących w dużych skupiskach ludzkich /np. przedszkola/, narażonych na wymianę śliny i brak higieny. Pewne znaczenie przypisuje się czynnikom genetycznym. Badania nad genetyczną predyspozyją do sepsy są prowadzone wg projektu Gen Osept /Genesis of Sepsis in Europe/. Uważa się, że występuje predyspozycja genetyczna wynikająca z polimorfizmu genów dla interleukiny 1 /IL-1/, interleukiny 10 /IL-10/, enzymu konwertującego angiotensynę 1 oraz regulacji receptorów typu toll-like. Zapobieganie i leczenie Bardzo ważne jest szybkie rozpoznanie inwazyjnych zakażeń bakteryjnych u niemowląt i najmłodszych dzieci. W tych grupach gorączka jest często jedynym objawem klinicznym. Pierwsze godziny zakażenia decydują o przeżyciu, więc jeżeli transport do najbliższego oddziału pediatrii lub OIT przekracza 1 godzinę, leczenie powinien Zeszyt 10(3)2010

7 Sepsa i inwazyjne zakażenia bakteryjne u dzieci 69 wdrożyć lekarz POZ w swojej praktyce. Jest to szczególnie ważne przy podejrzeniu inwazji meningokokowej. W tym przypadku należy jak najszybciej podać parenteralnie cefalosporynę III generacji lub penicylinę krystaliczną. Dzieci z gorączką i współistniejącymi objawami wstrząsu powinny natychmiast dostać dożylnie 20 ml/ kg masy ciała 0,9% roztwór NaCl w czasie 5-10 minut i ewentualnie dalsze nawodnienie w zależności od stanu klinicznego. Zapadalność na inwazyjną chorobę meningokokową /IChM/, która może prowadzić do sepsy, wynosi w Polsce 1/10 tysięcy mieszkańców. Z tego wynika brak bezwzględnych wskazań do wprowadzenia szczepionki, która dotyczy tylko meningokoków grupy C, do obowiązkowego kalendarza szczepień. Najwięcej zachorowań występuje u dzieci < 2 roku życia i w wieku lat. Grupy te można szczepić indywidualnie. Schemat szczepienia przeciwko meningokokom: - w 1 roku życia przynajmniej 2 dawki. Pierwsza nie wcześniej niż w 2 miesiącu życia, druga po 2 miesiącach. W Wielkiej Brytanii, gdzie szczepienie rozpoczyna się po 1 roku życia, wystarczy 1 dawka. Osoby, które stykają się z wydzielinami chorego na inwazyjną chorobę meningokokową /IChM/, powinny otrzymać chemioprofilaktykę. Należy pamiętać, że zakażenie lub podejrzenie zakażenia meningokokiem zgłaszamy do Państwowej Inspekcji Sanitarnej. Bibliografia a. Choroby wewnętrzne pod redakcją prof. dr. hab. Andrzeja Szczeklika 2006 r., 2010 r. b. Terapia internistyczna - H.P. Wolff, T.R. Weihrauch, Wydawnictwo Urban&Partner. c. Medycyna Praktyczna 2008/04: Aktualizacja międzynarodowych zaleceń dotyczących postępowania w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym czy powinniśmy zmienić naszą obecną praktykę kliniczną? Roman Jaeschke MD MSc, dr med. Jan Brożek, Phillip R. Dellinger MD na podstawie: 1. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C. i wsp.: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit. Care Med., 2003, 31: Student Niepełnosprawny. Szkice i Rozprawy

8 70 T. Walendziak 2. Members of the ACCP/SCCM Consensus Conference Committee: American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 1992, 20: Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J. i wsp.: Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med., 2001, 29: Dellinger R.P., Carlet J.M., Masur H. i wsp.: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med., 2004, 30: Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. i wsp.; Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit. Care Med., 2008, 36: Schünemann H.J., Jaeschke R., Cook D.J. i wsp.: An official ATS statement: grading the quality of evidence and strength of recommendations in ATS guidelines and recommendations. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006, 174: Kumar A., Roberts D., Wood K.E. i wsp.: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit. Care Med., 2006, 34: Rivers E., Nguyen B., Havstad S. i wsp.: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med., 2001, 345: Sprung C.L., Annane D., Keh D. i wsp.: Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N. Engl. J. Med., 2008, 358: Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. i wsp.: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2001, 344: Abraham E., Laterre P.F., Garg R. i wsp.: Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N. Engl. J. Med., 2005, 353: van den Berghe G., Wouters P., Weekers F. i wsp.: Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N. Engl. J. Med., 2001, 345: Zeszyt 10(3)2010

9 Sepsa i inwazyjne zakażenia bakteryjne u dzieci van den Berghe G., Wilmer A., Hermans G. i wsp.: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N. Engl. J. Med., 2006, 354: Brunkhorst F.M., Engel C., Bloos F. i wsp.: Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2008, 358: A multi-centre, open label randomised stratified controlled trial of the effects of blood glucose management on 90-day allcause mortality in a heterogeneous population of intensive care unit (ICU) patients. (Normoglycaemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation - NICE-SUGAR STUDY) Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A. i wsp.: Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med., 2007, 35: Winters B.D., Pham J.C., Hunt E.A. i wsp.: Rapid response systems: a systematic review. Crit. Care Med., 2007, 35: d. Medycyna Praktyczna 2009/11: Stosowanie glikokortykosteroidów w ciężkiej sepsie - przyznajmy się do niepewności. Roman Jaeschke MD MSc, Gordon H. Guyatt MD MSc na podstawie: 1. Cronin L., Cook D.J., Cartlet J. i wsp.: Corticosteroids treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit. Care Med., 1995, 23: Bollaert P.E., Charpentier C., Levy B. i wsp.: Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit. Care Med., 1998, 26: Annane D., Sebille V., Charpentier C. i wsp.: Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA, 2002; 288: Sprung C.L., Annane D., Keh D. i wsp.; CORTICUS Study Group: Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N. Engl. J. Med., 2008, 358: Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. i wsp.; International Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit. Care Med., 2008, 36: Student Niepełnosprawny. Szkice i Rozprawy

10 72 T. Walendziak 6. Annane D., Bellissant E., Bollaert P.E. i wsp.: Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review. JAMA, 2009, 301: Guyatt G., Wyer P., Ioannidis J.: When to believe a subgroup analysis. W: Guyatt G., Rennie D., Meade M., Cook D.: Users' guides to the medical literature: a manual for evidence-based clinical practice. McGraw-Hill, Hirsh J., Guyatt G.: Clinical experts or methodologists to write clinical guidelines. Lancet, 2009, 374: Drazen J.M., O'Byrne P.M.: Risks of long-acting beta-agonists in achieving asthma control. N. Engl. J. Med., 2009, 360: Juurlink D.N., Gomes T., Ko D.T. i wsp.: A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ, 2009, 180: Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E. i wsp.; GRADE Working Group: GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008, 336: e. Medycyna Praktyczna 2008/04: Międzynarodowe wytyczne postępowania w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym - Surviving Sepsis Campaign prof. dr hab. med. Andrzej Kübler. Opracowanie na podstawie: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 R.P. Dellinger, M.M. Levy, J.M. Carlet, J. Bion, M.M. Parker, R. Jaeschke, C. Reinhart, D.C. Angus, C. Brun-Buisson, R. Beale, T. Calandra, J.F. Dhalnaut, H. Gerlach, M. Harvey, J.J. Marini, J. Marshall, P. Ranieri, G. Ramsay, J. Sevransky, B.T. Thompson, S. Townsend, J.S. Vender, J.L. Zimmerman, J.L. Vincent; for the International Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee; Intensive Care Medicine, 2008; 34: (DOI: /s ) Critical Care Medicine, 2008; 36: (DOI: /01.CCM ). f. Eskulap Świętokrzyski, Maj 2007 r. K. Bujak, B. Pocheć. g. Family Med. Prim. Care Rev Leszek Szenborn; 10(3): h. Medycyna Praktyczna. Pediatria 2008/02: Sepsa u dzieci - nadal duży problem leczniczy. dr.med. B. Dubiel, prof. dr hab. med. R. Lauterbach. Zeszyt 10(3)2010

11 Sepsa i inwazyjne zakażenia bakteryjne u dzieci 73 i. Epidemiologia sepsy. Przewodnik Lekarza 2008 / /, prof. dr hab. n. med. K. Jahnz-Różyk. j. Medycyna Praktyczna 2008: Choroby zakaźne - sepsa meningokokowa i inne zakażenia bakteryjne, prof. dr n. med. W. Hryniewicz. Student Niepełnosprawny. Szkice i Rozprawy