Ewolucja cz owieka. Historia i przysz ość

Transkrypt

1 Ewolucja cz owieka Historia i przysz ość

2 Z ożone zagadki } } Odnaleziono wiele skamieniałości naczelnych, różne gatunki w tym samym czasie Trudno ustalić relacje między nimi } Przodkowie, czy boczne odgałęzienia drzewa 2

3 Naczelne - filogeneza Gibon Orangutan Goryl Bonobo Szympans Człowiek Człowiek Szympans Goryl Orangutan Gibon Makak milionów lat temu Makak 3 Orangutan Goryl Bonobo Szympans Człowiek

4 Ostatni wspólny przodek ludzi i szympansów } 6 7 mln. lat skamieniałości } Trudno stwierdzić, do której linii dana skamieniałość należy } 5 mln. lat analizy sekwencji } Różne metody i modele dają różne wyniki (nawet 2 x) } Raczej nie wcześniej niż 8 mln. lat temu 4

5 Sahelanthropus tchadensis - Toumaï } Zbliżony do wspólnego przodka ludzi i szympansów? } Czaszka rozmiarów szympansa, ale proporcje bardziej ludzkie } Z czasów specjacji? 5

6 Orrorin tugenensis } Ok. 5-6 mln. lat temu } Czy był przodkiem ludzi? } Jeżeli tak, to czy Australopithecus był boczną linią } A może przodek szympansa } Czy był dwunożny? } Gdzie żył las czy sawanna? 6

7 Ardipithecus ramidus - Ardi } 4,4 mln. lat } Najstarszy właściwy hominid } Nie w pełni dwunożny, ale pozbawiony niektórych przystosowań do nadrzewnego życia szympansów } Przodek Australopithecus (?) 7

8 Ardipithecus ramidus - Ardi 8

9 Ardipithecus 9

10 Australopiteki } Grupa wielu gatunków } gracylne i masywne } 4 2 mln. lat temu } Najbardziej znany A. afarensis } Lucy } Mrs. Ples } Dziecko z Taung } A. boisei - Olduvai 10

11 Homo } Ok. 2,6 mln. lat temu } Narzędzia kultury Olduvai (2,5 mln. lat) Homo habilis } Homo erectus, H. ergaster (pitekantropy) 1,5 mln. lat temu, wymarł 70 tys. lat temu } Pierwsi opuścili Afrykę } Posługiwali się ogniem } Łowiectwo (oszczepy) } Struktury społeczne? 11

12 Ponad milion lat temu 12

13 Hipoteza multiregionalna = hipoteza ciąg ości regionalnej 13

14 Hipoteza multiregionalna } Przodkowie człowieka, którzy opuścili Afrykę ponad milion lat temu ewoluowali na różnych kontynentach } Następowała wymiana genetyczna (ciągłość) między populacjami regionalnymi 14

15 Model OAR (czyli Out of Africa Replacement) 15

16 Model OAR } Out of Africa Pożegnanie z Afryką } Ok lat temu jedna z populacji przodków człowieka (to już był H. sapiens) rozpoczęła migrację z Afryki na pozostałe kontynenty } Nowi migranci wyparli żyjące już w tych regionach hominidy potomków wcześniejszych migracji i nie mieszali się z nimi } Wszyscy współcześni ludzie są potomkami tych ostatnich migrantów 16

17 Polimorfizy mtdna } mtdna jest wysoce polimorficzny, zwłaszcza w obszarach niekodujących (pętla D) } Ponieważ mtdna dziedziczy się jako jedna jednostka genetyczna (brak lub rzadka rekombinacja, dziedziczenie tylko od matki) określone układy polimorfizmów dziedziczą się razem haplotypy } Haplogrupy (zbiory haplotypów o określonych wspólnych polimorfizmach) korelują z historią populacji ludzkich narzędzie w antropologii, kryminalistyce itp. 17

18 Haplogrupy mtdna 18

19 Drzewo ewolucyjne 19

20 Rozk ad haplogrup Y 20 Jobling & Tyler-Smith (2003) Nature Rev. Genet. 4,

21 Wnioski } Drzewo ewolucyjne mtdna i haplotypów Y jest zakorzenione w populacjach afrykańskich } TMRCA lat } Wyniki wspierają hipotezę OAR (niedawne afrykańskie pochodzenie ludzi) 21

22 22

23 Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka Przyczyna szybka ekspansja populacji 23

24 Niedawne zmiany różnorodności Haplotyp Y Star cluster Mongolia ~1,000 (700-1,300) lat temu Obecnie u ~8% mężczyzn w Azji środkowo-wschodniej, ~0.5% w skali świata Genghis Khan? 24 Zerjal et al. (2003) Am. J. Hum. Genet. 72,

25 Neandertalczycy } Neandertalczyk pierwsze ślady o cechach neandertalskich (Azja) już ok lat temu } Żył w Europie, wyginął około lat temu } Przodkowie człowieka współczesnego zasiedlili Europę ok lat temu } Czy Neandertalczycy byli przodkami Europejczyków, czy krzyżowali się z ludźmi? 25

26 26

27 Genom Neandertalczyka } Zsekwencjonowano fragmenty mtdna z kilku próbek (1997) } Zsekwencjonowano ok bp DNA jądrowego (2006) } 60% genomu jądrowego (2010) 27

28 mtdna 28 Krings M., Stone A., Schmitz R.W., Krainitzki H., Stoneking M., and Pääbo S. (1997), Cell, 90:19-30.

29 mtdna - drzewo 29 Knight A. (2003): Journal of Human Evolution, 44:

30 mtdna - wnioski } Sekwencje mtdna Neandertalczyka lokują się poza drzewem populacji ludzkich } Nie są bardziej podobne do sekwencji europejskich } Brak śladów mieszania się Neandertalczyków i ludzi współczesnych (w linii żeńskiej N.) } Zróżnicowanie wewnątrzpopulacyjne Neandertalczyka jest niewielkie, podobnie jak u ludzi 30

31 Analizy ndna 31

32 Analiza DNA genomowego } Rozejście się linii człowieka i Neandertalczyka znacznie wcześniejsze niż ekspansja człowieka z Afryki - N. nie był naszym przodkiem 32

33 Analiza polimorfizmów Analiza ~1100 pozycji, gdzie występują pojedyncze różnice SNP Allel przodka Allel nowy (pochodny) 30% Dane z Green et al. (2006), Nature:444:

34 Analiza polimorfizmów } 30% z ~1100 SNP - u Neandertalczyka allel nowy, taki jak u człowieka - więcej, niż w teorii powinno być } Np. wariant FOXP2 Neandertalczyka taki, jak człowieka } Większa dywergencja chromosomu X Neandertalczyka } Możliwe mieszanie przodków ludzi i Neandertalczyków 34

35 Wyniki analizy genomu z 2010 } Potwierdzenie, że ostateczna dywergencja populacji ~ tys. lat temu } Analiza polimorfizmów Neandertalczyk bardziej podobny do mieszkańców Eurazji, niż Afryki 35

36 Czy cz owiek i Neandertalczyk się krzyżowali? } Większe podobieństwo do mieszkańców Eurazji niż Afryki } ok. 4% genomów Eurazji bardzo podobnych do N. } Prawdopodobnie dochodziło do krzyżowania przodków mieszkańców Eurazji z Neandertalczykami } Wkład N. w genom człowieka jest bardzo niewielki } Brak śladów wkładu człowieka do genomu N. 36

37 Scenariusze } To, że podobieństwo N. do Europejczyków, Azjatów i Papuasów jest takie samo wskazuje na scenariusz 3 } Krzyżowanie z przodkami E, A i PNG, na obszarze bliskiego Wschodu } Nie można wykluczyć scenariusza 4 } Do krzyżowania dochodziło bardzo rzadko niewielki wkład } efekt fali szybka ekspansja populacji kolonizującej wzmacnia wkład z krzyżowania z populacją natywną 37

38 Wnioski } Model OAR zasadniczo utrzymany, ale nie taki prosty, jak się zdawało } Mogło dochodzić do krzyżowania się migrantów z populacjami osiadłymi wcześniej } Nie potwierdziły się koncepcje, że np. dominujący w Eurazji allel mikrocefaliny pochodzi od Neandertalczyka } Geny, które podlegały selekcji po rozdzieleniu człowieka i Neandertalczyka } dużo np. związanych z układem odpornościowym } wiele genów wiązanych z dziedzicznymi upośledzeniami umuysłowymi 38

39 Nie tylko Neandertalczyk } Szczątki z jaskini Denisowa (Ałtaj) } Współcześni Neandertalczykom } Prawdopodobnie grupa siostrzana } Ślady krzyżowania z ludzkimi migrantami w populacjach Oceanii } Epizody krzyżowania podczas migracji do Azji Pd.-Wsch. 39

40 Medycyna ewolucyjna } Przykład - mutacje i polimorfizmy mitochondrialne 40

41 Funkcje mitochondriów Około białek, z czego tylko 13 kodowane w mtdna Cykl Krebsa Fosforylacja oksydacyjna Bufor Ca 2+ Apoptoza Utlenianie kwasów tłuszczowych, cykl mocznikowy Energia: cukry + lipidy + O 2 = energia (ciepło + praca) + CO 2 + H 2 O ROS: oddychanie reaktywne formy tlenu Apoptoza: energia + ROS aktywacja mptp apoptoza 41

42 mtdna cz owieka } par zasad } koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rrna (16S i 12S), 22 trna niezbędne i wystarczające do translacji białek kodowanych mitochondrialnie } Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP (wprowadzany poprzez poliadenylację) } Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji 42

43 Choroby i zaburzenia mitochondrialne } mutacje mtdna } mutacje w jądrowych genach kodujących białka mitochondrialne } wieloczynnikowe zaburzenia funkcji mitochondriów (uszkodzenia oksydacyjne, zakłócenia apoptozy) 43

44 Mutacje mtdna } Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne) } Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne (kwasica mleczanowa, cukrzyca) } Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtdna } Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe) } Złożone relacje genotyp/fenotyp dana mutacja może powodować różne objawy, a podobne objawy mogą być wywołane różnymi mutacjami 44

45 Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera (LHON, Leber hereditary optic neuropathy) } } } } } bezbolesna utrata wzroku związana z zanikiem nerwu wzrokowego zachodzi jednocześnie w obu oczach lub sekwencyjnie rzadko wiąże się z dodatkowymi zaburzeniami neurologicznymi dotyczy przede wszystkim młodych mężczyzn rokowania różne, zależnie od rodzaju mutacji 45

46 Mutacje mtdna w zespole Lebera } w genach mtdna kodujących białka } pierwotne (11778A, 3460A, 14484A, 15257A) i wtórne (kilkanaście różnych mutacji) } } ostre (11778A) i łagodne (3460A) heteroplazmatyczne i homoplazmatyczne 46

47 Mutacje mtdna w miopatiach i neuropatiach 47

48 Somatyczne mutacje w mtdna } Mutacje powstające w trakcie życia organizmu w komórkach somatycznych } mtdna podlega replikacji przez cały czas, także w tkankach postmitotycznych } Mutacje somatyczne są heteroplazmatyczne, niekiedy stają się homoplazmatyczne (dryf czy dobór?) } Akumulację mutacji mtdna obserwuje się w tkankach postmitotycznych (neurony, mięśnie) u osób w starszym wieku (>70 lat), w schorzeniach neurodegeneracyjnych (Alzheimer, Parkinson) i w nowotworach (guzy, białaczki) problem przyczyna czy skutek? 48

49 Somatyczne mutacje mtdna w nowotworach } Neutralne (lub prawie neutralne) często w pozycjach odpowiadających miejscom polimorfizmów populacyjnych dryf - większość } Wyraźnie upośledzające funkcje mitochondriów selekcja - rzadkie 49

50 Wolnorodnikowa teoria chorób degeneracyjnych } Podobny mechanizm sugerowany dla chorób degeneracyjnych (AD, PD, przewlekła choroba wieńcowa) } W mózgach pacjentów AD wzrost liczby mutacji i rearanżacji mtdna i obniżenie aktywności OXPHOS, ale } U pacjentów AD w podeszłym wieku (>75lat) nagły spadek liczby delecji mtdna komórki obciążone mutacjami obumierają 50

51 Mitochondria a cukrzyca } Mutacje mtdna (trna, delecje) i jądrowych genów OXPHOS i regulatorowych powiązano z cukrzycą (typu II) } Myszy transgeniczne bez mttfam w komórkach β wzrost poziomu glukozy we krwi, apoptoza komórek β, podobnie u myszy z mutacją w kanale KATP } Przeładowanie OXPHOS produkcja ROS apoptoza komórek β } Nadmiar glukozy w organizmie wolnorodnikowe uszkodzenia objawy cukrzycy 51

52 mtdna a historia populacji ludzkich 52

53 Ewolucyjna medycyna mitochondrialna } Niektóre polimorfizmy mtdna mają znaczenie selekcyjne } Warianty zaadoptowane do zimnego klimatu: słabsze sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP (większe straty większa produkcja ciepła). } Korelacje z zapadaniem na choroby związane z niedostatecznym wytwarzaniem energii (np. LHON), } mniejsza szkodliwość diety wysokokalorycznej, } mniejsza zapadalność na związane z wytwarzaniem ROS choroby degeneracyjne, cukrzycę. } Długowieczność. Np. haplogrupa J (Europa), D (Azja) 53

54 Ewolucyjna medycyna mitochondrialna } Warianty zaadoptowane do ciepłego klimatu: silne sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP. Wydajne wykorzystanie kalorii z pokarmu. } W połączeniu z wysokokaloryczną dietą zwiększone wytwarzanie ROS, podatność na choroby degeneracyjne (np. AD), cukrzycę. } Mniej wydajne sprzężenie OXPHOS mniej wydajne wykorzystanie kalorii, ale lepsze przystosowanie do zmian klimatu związek z migracjami populacji. 54

55 Adaptacje mtdna konsekwencje Ciepły klimat Silne sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP Wydajne wykorzystanie kalorii z pokarmu W połączeniu z wysokokaloryczną dietą zwiększone wytwarzanie ROS Krótszy czas życia Podatność na choroby degeneracyjne (np. AD), cukrzycę. Zimny klimat Słabsze sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP Mniej wydajne wykorzystywanie kalorii z pokarmu, termogeneza Mniejsze wytwarzanie ROS przy diecie wysokokalorycznej Długowieczność Mniejsza zapadalność na choroby degeneracyjne (AD, PD, cukrzyca). Mniejsza zapadalność na choroby związane z defektami OXPHOS (np. LHON). Większa zapadalność na choroby związane z defektami OXPHOS (np. LHON). 55

56 Przysz ość } Ewolucja biologiczna gatunku ludzkiego trwa, ale jest bardzo powolna w porównaniu z rozwojem cywilizacji 56

57 Wizje i pomy ki } Czy współczesna medycyna i biotechnologia ma wpływ na naszą ewolucję? } Czy układ odpornościowy przestanie być potrzebny i zaniknie? 57

58 Wizje i pomy ki } Czy współczesna medycyna i biotechnologia ma wpływ na naszą ewolucję? } Czy genetyczna diagnostyka prenatalna i inzynieria genetyczna doprowadzą do stworzenia super-człowieka? 58

59 Wizje i pomy ki } Czy współczesna medycyna i biotechnologia ma wpływ na naszą ewolucję? } Czy pomagając ludziom z ciężkimi chorobami genetycznymi psujemy pulę genową gatunku? 59

60 Wizje i pomy ki } Czy współczesna medycyna i biotechnologia ma wpływ na naszą ewolucję? } Czy człowiek podzieli się na dwa gatunki? 60