Mechanizmy nieprawidłowej, nadmiernej aktywności układu odpornościowego: Typy nadwrażliwości Choroby autoimmunizacyjne

Transkrypt

1 Mechanizmy nieprawidłowej, nadmiernej aktywności układu odpornościowego: Typy nadwrażliwości Choroby autoimmunizacyjne Nadzieja Drela Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii

2 Układ odpornościowy reaguje nadwrażliwie Alergie i inne typy nadwrażliwości oraz choroby autoimmunizacyjne wynikają z nadmiernej lub nieprawidłowej aktywności układu odpornościowego. Alergie są reakcją układu odpornościowego na czynnik środowiskowy, który nie posiada cech patogenu (I typ nadwrażliwości). Wyróżnia się również typy nadwrażliwości (II, III i IV) na antygeny konwencjonalne. Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową reakcją układu odpornościowego na własne antygeny.

3 Prawidłowa reakcja odpornościowa vs nadwrażliwość Prawidłowa reakcja odpornościowa: indukowana przez antygen (patogen), rozwija się lokalna reakcja zapalna, której skutkiem jest zniszczenie patogenu bez rozległego niszczenia tkanek własnych. Nadwrażliwość: nadmierna (nie zawsze), często nieprawidłowa reakcja odpornościowa na antygen konwencjonalny związana zwykle z rozległym lub chronicznym, lub nieprawidłowym stanem zapalnym i uszkodzeniem tkanek własnych. Reakcje anafilaktyczne, anaphylaxis vs prophylaxis (Charles Richet, Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny, 1913). Reakcje anafilaktyczne zapoczątkowane są przez przeciwciała lub kompleksy immunologiczne Ag-Ab.

4 Typy nadwrażliwości

5 Nadwrażliwość typu wczesnego i późnego R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

6 Typ I nadwrażliwości

7 Typ I nadwrażliwości

8 Główne komórki w rozwoju nadwrażliwości typu I Odpowiedź pierwotna Odpowiedź wtórna

9 TAE Platts-Mills, JA Woodfolk, Immunol Rev 2011 Źródła alergenów

10 Charakterystyka powszechnych alergenów TAE Platts-Mills, JA Woodfolk, Immunol Rev 2011

11 Alergeny i PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) zawarte w odchodach roztoczy TAE Platts-Mills, JA Woodfolk, Immunol Rev 2011

12 Kuby Immunology 2013

13 Alergeny indukują odpowiedź limfocytów Th2 TAE Platts-Mills, JA Woodfolk, Immunol Rev 2011

14 Alergeny indukują odpowiedź limfocytów Th2: rola TSLP, OX40/OX40L Kaur D., Brithling C. CHEST 2012

15 Receptory FceRI na komórkach tucznych i Ba duże powinowactwo do IgE duża gęstość inne komórki: Eo, Mo, k.langerhansa, mała gęstość receptorów CD23 małe powinowactwo do IgE, funkcja regulatorowa, na li B, (blokada receptora hamuje syntezę IgE A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

16 Aktywacja komórek tucznych A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

17 Efekty biologiczne mediatorów nadwrażliwości typu wczesnego A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

18 Mediatory wydzielane przez aktywowane bazofile Mediatory Efekty histamina, serotonina, heparyna czynniki chemotaktyczne dla eozynofilów i bazofilów proteazy skurcz mięśni gładkich, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych chemotaksja Eo i Ba degradacja błony podstawnej naczyń krwionośnych, aktywacja dopełniacza leukotrieny prostaglandyny skurcz m.gładkich, rozszerzenie naczyń skurcz m.gładkich, rozszerzenie naczyń agregacja płytek krwi PAF, czynnik aktywujący płytki krwi agregacja i degranulacja płytek, skurcz cytokiny (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TGF-b mięśni gładkich zwiększenie ekspresji adhezyn na kom. śródbłonka, stan zapalny, aktywacja różnych komórek odpornościowych

19 Dawka i droga wniknięcia alergenu decyduje o zasięgu reakcji alergicznej

20 Komórki odporności wrodzonej w rozwoju astmy CA Suarez et al. Curr Allergy Asthma Rep 2008

21 Nadwrażliwość na składniki pokarmu

22 Hamowanie alergii przez infekcje indukujące odpowiedź Th1 IgE Węzeł chłonny k.tuczna Th IL-4 Th2 CCR3 Th2 IFN-g Th1 KPA CCR3 IFN-g Th2 Th1 Rys. N.Drela KPA IL-4, IL-5 Miejsce stanu zapalnego

23 Zahamowanie alergii przez infekcje pasożytnicze Th2 B IgE k.tuczna Zablokowanie receptorów na komórkach tucznych/bazofilach i zahamowanie degranulacji Rys. N.Drela

24 Sposoby hamowania/leczenia alergii Podstawowe terapie: 1/ neutralizacja mediatorów stanu zapalnego (leki antyhistaminowe, antagoniści leukotrienów, glukokortykoidy (kortykosterydy), przeciwciała anty-ige (Omalizumab, dopuszczony w klinice w 2003, USA), rozpuszczalne receptory dla IL-4 To metody skuteczne w kontroli symptomów alergii, lecz nie hamują jej rozwoju przy ponownym kontakcie z alergenem Ba Li B

25 Sposoby hamowania/leczenia alergii Podstawowe terapie: 2/ immunoterapia podawanie alergenu prowadzi do rozwoju tolerancji na alergen charakterystycznej dla osobników niealergicznych, terapia odczuleniowa, podawanie zmodyfikowanych alergenów wywołujących pobudzenie limfocytów Th1 zamiast Th2, Aktywacja Anergia APC B7 MHC-Ag APC MHC-Ag CD28 TCR TCR Brak sygnału 2 Limfocyt Th Limfocyt T

26 Terapia odczuleniowa 1 IgG blokujące alergen IgE uczulające komórki tuczne Miesiące/lata

27 Terapia odczuleniowa 2 Kuby Immunology 2013

28 Rola Treg i Breg w hamowaniu alergii CA Akdis, M Akdis, WAO Journal, 2015

29 Cząstki występujące w środowisku naturalnym CBP DEP Carbonaceous particles: DEP (diesel Cząstki exhaust węglowe: particles), DEP (diesel exhaust particles); CBP (carbon CBP (carbon black particles) are black particles), występują we present frakcji cząstek mainly in <0.1 the m ultrafine i m (<0.1 m) and fine fractions ( m) of particulate matter SIP Silica particles (SIP) are present SIP (silica mainly particles)- in the coarse fraction ( m) of cząstek m particulate matter występują głównie we frakcji

30 Charakterystyka cząstek występujących w środowisku naturalnym Parametry PM 10 PM 2.5 Właściwości fizyczne i chemiczne Średnica aerodynamiczna Węgiel organiczny Węglany PAH i HAH Metale ciężkie Dominujące cząstki Główne efekty biologiczne Właściwości adjuwantu Generowanie wolnych rodników Uszkodzenia mitochondriów Modulacja odpowiedzi Th1/Th2 Indukcja cytokin prozapalnych m SIP + + _ m ++/ / DEP, CBP

31 Th1 SIP CBP Th2 DEP Cząstki występujące w środowisku mogą zmieniać przebieg odpowiedzi odpornościowej DEP IgG1, IgE, IL-4, IL-5, IL-10, GM-CSF SIP IgG2a, IFN-g CBP IgG1, IgE, IgG2a, IL-2, IL-4, IFN-g Particulate matter : affects the induction of the immune response, exacerbates allergy... affects the homeostasis of the peripheral T cell pool at the stage of thymocyte development

32 Równowaga Th1/Th2 i skutki jej zaburzenia A Th1 Odpowiedź immunologiczna prawidłowa Th2 B alergie, choroby autoimmunizacyjne Th2-zależne Th1 Th2 C Th1 choroby autoimmunizacyjne Th1-zależne Th2 Rys. N.Drela

33 Typ II nadwrażliwości R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

34 Typ II nadwrażliwości przykłady Odpowiedź skierowana przeciwko antygenom powierzchniowym komórek lub białkom matrix międzykomórkowej Odpowiedź na antygeny krwinkowe, reakcja poprzetoczeniowa (AB0, Rh, Kidd, Kell, Duffy) Niszczenie erytrocytów (anemia hemolityczna), płytek krwi (trombocytopenia) jako efekt uboczny leków (penicylina, streptomycyna, cefalosporyna, quinidine, lek przeciwko arytmii, methyldopa, lek przeciwko nadciśnieniu). Odpowiedź na własne antygeny (choroby autoimmunizacyjne) Komórki opłaszczone przeciwciałami są fagocytowane przez makrofagi (głównie w śledzionie, udział FcgammaR)

35 Typ II nadwrażliwości mechanizmy niszczenia tkanek Cytotoksyczność zależna od przeciwciał Aktywacja dopełniacza Inaktywacja biologicznie aktywnych cząsteczek

36 Typ II nadwrażliwości typ cytotoksyczny, choroba hemolityczna noworodków Anemia hemolityczna indukowana lekami: penicylina, streptomycyna, cefalosporyna, ibuprofen, naproxen R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

37 Lokalizacja przeciwciał w tkankach Choroba Goodpasture a (układowe zapalenie naczyń, przeciwciała przeciwko błonie podstawnej naczyń krwionośnych, nerki, płuca) Pemphigus vulgaris (pęcherzyca zwykła, utrata przylegania komórek nabłonka, naskórka, przeciwciała przeciwko desmogleinie, złogi IgG na powierzchni keratynocytów)

38 Typ III nadwrażliwości

39 Typ III nadwrażliwości reakcja Arthusa (reakcja na antygeny bakteryjne, grzybicze, białka zawarte w odchodach ptasich) R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

40 Choroby wywołane przez kompleksyag/ab martwicze zapalenie naczyń

41 Reakcja Arthusa nadwrażliwość typu III U osobnika uczulonego wstrzyknięcie śródskórne antygenu powoduje tworzenie kompleksów Ag/Ab z IgG dyfundującymi z naczyń włosowatych. Zwykle stężenie Ag jest małe i kompleksy tworzą się lokalnie aktywując komórki tuczne poprzez FcgRIII (CD16). Skutkiem jest zwiększenie przepuszczalności naczyń i rozwój stanu zapalnego.

42 Systemowe reakcje nadwrażliwości typu III Choroba posurowicza odpowiedź na obce białka wprowadzone z obcogatunkową surowicą podawaną w celach terapeutycznych.

43 Typ III nadwrażliwości przykłady chorób Odpowiedź na obce antygeny: choroba posurowicza (injekcja surowicy odpornościowej obcogatunkowej, HAMAhuman anti-mouse antibody, inaktywacja terapeutycznych przeciwciał) Typ III nadwrażliwości indukowany lekami (penicylina, sulfonoamidy) Choroby infekcyjne: poinfekcyjne zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie wątroby, mononukleoza, malaria Odpowiedź na własne antygeny: choroby autoimmunizacyjne (SLE, RA, SM)

44 Indukcja nadwrażliwości typu III W reakcji patologicznej uczestniczą rozpuszczalne antygeny i swoiste przeciwciała tworzące kompleksy immunologiczne w niektórych tkankach. Patogenny charakter kompleksów zależy od ich wielkości, powinowactwa (stabilne lub nie), izotypu przeciwciał. Duże agregaty wiążą dopełniacz i są usuwane przez komórki fagocytujące. Małe kompleksy ulegają depozytowi na ścianach naczyń krwionośnych i aktywują leukocyty za pośrednictwem FcgammaR (aktywacja makrofagów, neutrofili, komórek tucznych). Reakcja Arthusa lokalna z udziałem IgG

45 Typ IV nadwrażliwości

46 Typ IV nadwrażliwości DTH (delayed-type hypersensitivity). Zaobserwowany przez Roberta Kocha (1890) u pacjentów zakażonych Mycobacterium

47 Typ IV nadwrażliwości powstawanie granuloma

48 Uczulenie kontaktowe skóry - Toksyny roślinne Własne białko Uczulony limfocyt Th1 - sole Ni, barwniki do włosów APC w skórze Enzymy lityczne monocyt Makrofag w tkance R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

49 Typ IV nadwrażliwości

50 Wewnątrzkomórkowe patogeny i antygeny wywołujące typ IV nadwrażliwości Bakterie wewnątrzkomórkowe: Mycobacterium tuberculosis, Myc. leprae, Brucella abortus, Listeria monocytogenes Grzyby wewnątrzkomórkowe: Pneumocystis carinii, Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans Wirusy: Hepres simplex, wirus odry, wirus ospy Wewnątrzkomórkowe pasożyty: Leishmania sp. Antygeny kontaktowe: chlorek pikrylu, sole niklu, toksyny roślinne, barwniki do włosów Antygeny własne, komórki i hormony tarczycy, komórki i białka trzustki (choroby autoimmunizacyjne): Hashimoto, T1DM

51 Mechanizmy niszczenia tkanek w wyniku patologicznej odpowiedzi Typ i czas wywołania reakcji Patologiczny mechanizm odporności Mechanizmy niszczenia tkanek Typ I 2-30 minut przeciwciała IgE komórki tuczne i ich mediatory (aminy, lipidy, cytokiny) Typ II 5-8 godzin przeciwciała IgM, IgG, przeciw białkom pow, i matrix zewnątrzkom. Typ III 2-8 godzin Kompleksy Ag.Ab (IgM, IgG) z krążącymi Ag Opsonizacja i fagocytoza Aktywacja C, rekrutacja Ne i Ma, ADCC Aktywacja C Aktywacja neutrofili Typ IV godz. 1. CD4 + T (DTH) 2. CD8 + CTL 1. Aktywacja Ma 2. Cytotoksyczność lit

52 Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową reakcją układu odpornościowego na własne antygeny

53 Limfocyty T rozpoznają antygeny prezentowane przez własne komórki KPA KPA MHC I Ag TCR MHC II Ag TCR Tc Th

54 Selekcja pozytywna i negatywna tymocytów Selekcja pozytywna skutkuje restrykcją MHC Selekcja negatywna skutkuje tolerancją na własne białka R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology

55 Tolerancja obwodowa limfocytów T

56 Mechanizmy tolerancji limfocytów B Gururajan M et al., Antibodies 2014, 3:116

57 Funkcjonalne różnicowanie limfocytów Breg i mechanizmy regulatorowe Mauri C., Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol. 2012, 30:221

58 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych Narządowo-specyficzne Autoim.anemia hemolityczna białka błonowe RBC autoab Choroba Addisona komórki nadnerczy autoab Choroba Gravesa receptory dla TSH autoab Thyroiditis Hashimoto komórki i białka tarczycy autoab, Th1 Cukrzyca insulino-zależna komórki b trzustki autoab, Tc Myasthenia gravis receptory dla acetylocholiny autoab Zapalenie kłębuszków nerkowych nerki Ag.Ab Systemowe Sclerosis multiplex mózg, osłona mielinowa autoab, Th1, Tc RA tkanka łączna, IgG autoab, Ag.Ab SLE DNA, białka jądrowe, płytki krwi, erytrocyty autoab, Ag.Ab Skleroderma serce, płuca, nerki, ukł.pok. autoab

59 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (a) Choroba Gravesa: produkcja przeciwciał stymulujących przysadka TSH Przeciwciała anty- TSHR Mechaniz m kontroli syntezy hormonów tarczycy Stymylacja syntezy hormonów Receptor dla TSH Stymulacja syntezy hormonów Komórka tarczycy Produkcja hormonów tarczycy kontrolowana Nadprodukcja hormonów tarczycy R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

60 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (b) Myasthenia gravis: produkcja przeciwciał blokujących receptory nerw nerw acetylocholina Przeciwciała anty-achr Komórka mięśniowa Aktywacja mięśnia Zahamowanie aktywacji mięśnia R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

61 Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu (choroba Gravesa) Produkcja przeciwciał anty-tshr Przekazanie przeciwciał przez łożysko Rozwój choroby u potomstwa

62 Autoimmunizacyjne anemie (mechanizm nadwrażliwości typu II) Anemia złośliwa Autoimmunizacyjna choroba hemolityczna (reakcja na antygeny własnych erytrocytów) Anemia hemolityczna indukowana lekami RZS(mechanizm nadwrażliwości typu III) Synteza autoprzeciwciał (czynnik reumatoidalny, przeciwciała IgM) anty-fcigg. Kompleksy IgM-IgG lokalizują się w stawach. Inne typu III: SLE, SM Choroby autoimmunizacyjne typu IV Choroba Hashimoto, cukrzyca typu I R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

63 Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych Uwalnianie antygenów niedozwolonych (uszkodzenia narządów) Nieprawidłowy rozwój limfocytów T w grasicy Niewłaściwa ekspresja MHC (zanieczyszczenia środowiska, brak aktywacji limfocytów Th1, zaburzenia rozwoju limfocytów T) Podobieństwo antygenów patogenów do własnych (powtarzające się infekcje spowodowane zwiększeniem wrażliwości na niektóre patogeny) Powtarzające się limfopenie (zanieczyszczenia środowiska hamujące hemopoezę i tymopoezę)

64 Ksenobiotyki w rozwoju chorób autoimmunizacyjnych Methyldopa (toczeń, autoimmunizacyjna anemia hemolityczna u 10-20% pacjentów przyjmujących lek dłużej niż 4 miesiące, autoimmunizacyjna trombocytopenia), bleomycyna (skleroderma), chlorpromazyna (toczeń), cymetydyna, kokaina (toczeń), lovastatyna, metoprolol (toczeń), doustna antykoncepcja (toczeń), rozpuszczalniki organiczne (skleroderma), silikon (skleroderma, toczeń), penicylina, streptomycyna, tetracykliny (toczeń), ibuprofen (autoimmunizacyjna anemia hemolityczna), kwas paraaminosalicylowy, penicylina (autoimmunizacyjna trombocytopenia), kadm, złoto, lit, rtęć (autoimmunizacyjne choroby nerek), jodyna, lit, penicylamina (autoimmunizacyjne choroby tarczycy).

65 Modele zwierzęce chorób autoimmunizacyjnych Zwierzęta Ludzki odpowiednik choroby Ag Myszy NOD cukrzyca insulino-zależna spontaniczna indukcja NZBxNZW F1 SLE spontaniczna indukcja NZB autoim.anemia hemolityczna spont. indukcja Obese-strain chicken Hashimoto (tyroglobulina) spont. indukcja Indukowane eksperymentalnie EAE sclerosis multiplex białka osłonki mielinowej AA RA proteoglikany M.tuberculosis Eksp.Myasthenia gravis myasthenia gr. receptor dla acetylocholiny Eksp. zapalenie tarczycy Hashimoto tyroglobulina

66 Równowaga w utrzymaniu tolerancji i odpowiedzi odpornościowej

67 Zaburzenie równowagi w odpowiedzi odpornościowej na Ag własne

68 Chroniczny stan zapalny Czynniki infekcyjne: nierozpoznane, mikrobiota Czynniki nieinfekcyjne: otyłość, uszkodzenie tkanek IL-6, TNF-a, IL- 1, IL-18 Przebudowa tkanek: śmierć komórek, angiogeneza, proliferacja komórek Inne choroby systemowe: uszkodzenie narządów, nowotwory, Alzheimer Zmiany metaboliczne Cukrzyca typu 2

69 Występowanie chorób autoimmunizacyjnych w zależności od płci choroba kobiety: mężczyźni RA 3:1 SLE 9:1 Choroba Grave a 7:1 Choroba Hashimoto 50:1 ale: Autoimmunizacyjne zapalenie mięśnia sercowego 1:1.2 Cukrzyca typu 1 1:1 2:1

70 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego odporność wrodzona silniejsza u kobiet więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza u kobiet) silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet więcej limfocytów Th u kobiet więcej cytokin typu Th1 u kobiet Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne

71 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego Hormony płciowe (estrogeny, androgeny) Hormon wzrostu (GH) Prolaktyna Tymulina

72 Działanie estrogenów Komórki i funkcje Stężenie fizjologiczne estrogenów Stężenia farmaceutyczne (10-100x większe) tymocyty funkcja Tc funkcja Th funkcja li B produkcja cytokin przez makrofagi stymulacja (przewaga Th) stymulacja stymulacja hamowanie hamowanie hamowanie stymulacja hamowanie ekspresja MHC stymulacja hamowanie

73 Rola hormonów w utrzymaniu równowagi Th1/Th2: związek z chorobami autoimmunizacyjnymi w przebiegu ciąży Przewaga odpowiedzi komórkowej Wzajemne hamowanie aktywności Przewaga odpowiedzi humoralnej SLE (Th2) ulega w czasie ciąży pogorszeniu, SM i RA (Th1, osłabieniu)

74 Dziękuję za uwagę