PATOFIZJOLOGIA ODCZYNÓW ALERGICZNYCH

Transkrypt

1 PATOFIZJOLOGIA ODCZYNÓW ALERGICZNYCH Odczyny alergiczne to inaczej odczyny, w przebiegu których znaczącą rolę odgrywają reakcje nadwrażliwości (typu I, II, III lub IV). O alergii, jako takiej mówimy gdy przyczyną wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest nietypowa odpowiedź układu odpornościowego na nieszkodliwe czynniki pochodzenia egzogennego (środowiskowego) Odrębności pomiędzy pojęciami alergia, autoimmunizacja i zapalenie : Alergia to zmieniona reaktywność układu odpornościowego spowodowana ekspozycją na alergeny. Alergenem może być antygen lub hapten Haptenami mogą być niektóre leki (np. sulfonamidy, penicylina, dihydralazyna, dyzopyramid) lub atomy metali (np. chromu czy niklu). Hapten to każda cząsteczka, która nie jest antygenem, ale może zmieniać immunogenność innych antygenów poprzez łączenie się z nimi (wiązanie chemiczne). Antygen to każda cząsteczka mająca zdolność do indukcji przeciwko sobie swoistej odpowiedzi immunologicznej. Antygeny na ogół stanowią część patogenu (czyli biologicznego czynnika chorobotwórczego tzn. bakterii, wirusa, pierwotniaka, grzyba, pasożyta, lub nowotworu). Alergen to antygen niezwiązany z patogenem (niegroźny antygen obecny w środowisku) lub hapten. Autoimmunizacja to indukcja swoistej odpowiedzi immunologicznej przeciwko autoantygenom. Przyczyny autoimmunizacji mogą obejmować: - predyspozycje genetyczne - zaistnienie warunków sprzyjających przełamaniu tolerancji immunologicznej - indukcję immunogenności autoantygenów przez ich desekwestrację lub łączenie się z haptenami Odczyn zapalny to generalna odpowiedź organizmu na wszelkie bodźce mogące być induktorami stanu zapalnego. Stan zapalny może być indukowany przez mechanizmy odporności nieswoistej lub swoistej. Przyczynami stanów zapalnych aktywowanych przez mechanizmy odporności nieswoistej mogą być chemiczne wzorce uszkodzenia tkanek (ang. damage-associated molecular patterns, DAMP) rozpoznawane za pośrednictwem receptorów TLR obecnych na granulocytach, makrofagach i innych leukocytach. W tym mechanizmie powstają odczyny zapalne pourazowe, a także odczyny zapalne indukowane przez substancje chemiczne (np. przez kwas solny w zachłystowym zapaleniu płuc czy przez nadmierne stężenia mocznika i kreatyniny w tkankach w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek) Przyczynami stanów zapalnych aktywowanych przez mechanizmy odporności swoistej mogą być:

2 - obecność w organizmie patogenów (rozumianych jako drobnoustroje chorobotwórcze, pasożyty lub komórki nowotworowe) - odczyny autoimmunizacyjne - odczyny alergiczne Podsumowując: 1. Pojęcie zapalenia jest pojęciem szerszym niż alergia, ponieważ odczyn zapalny może być indukowany także przez mechanizmy odporności nieswoistej, a jeśli jest aktywowany przez mechanizmy odporności swoistej, to może być nie tylko skutkiem alergii, ale przede wszystkim fizjologicznym skutkiem ekspozycji na patogeny, zmierzającym do ich neutralizacji i usunięcia. 2. Pojęcie autoimmunizacji różni się od pojęcia alergii głównie tym, że odczyn alergiczny zawsze jest związany z ekspozycją na alergeny egzogenne (środowiskowe), natomiast odczyn autoimmunizacyjny może powstawać bez udziału antygenów egzogennych, w razie każdego rodzaju upośledzenia tolerancji immunologicznej. 3. Niekiedy alergia i autoimmunizacja mogą iść w parze (np. jeśli hapteny pochodzenia środowiskowego zmienią właściwości autoantygenów, co doprowadzi do indukcji przeciw takim zmienionym autoantygenom odpowiedzi immunologicznej). Jednak w takim przypadku nieprawidłowa reakcja układu odpornościowego na ogół samoistnie wygasa po ustaniu ekspozycji na hapten, ponieważ po usunięciu haptenu antygeny odzyskują pierwotną konfigurację (a wówczas odpowiedź immunologiczna przeciwko nim z powrotem zaczyna podlegać hamowaniu przez mechanizmy tolerancji immunologicznej) Mechanizmy utrzymania tolerancji immunologicznej: 1. Delecja klonalna zachodzi w grasicy i polega na indukcji apoptozy w tych limfocytach, które mają potencjalną zdolność do indukcji alergii lub autoimmunizacji, na bardzo wczesnych etapach życia osobniczego. 2. Anergia klonalna może zachodzić w grasicy lub w innych narządach limfatycznych. Polega na nieodwracalnym zatrzymaniu cyklu komórkowego w tych limfocytach, które przypadkowo uniknęły delecji klonalnej, a które mają zdolność do indukcji odczynów alergicznych lub autoimmunizacyjnych. Anergia klonalna uniemożliwia proliferację klonalną takich limfocytów, co czyni je w praktyce nieszkodliwymi (ponieważ limfocyt istniejący tylko w jednym egzemplarzu nie jest w stanie wyprodukować znaczącej ilości przeciwciał) 3. Supresja obwodowa przez limfocyty Ts dotyczy limfocytów zdolnych do indukcji odczynów alergicznych i autoimmunizacyjnych, które uniknęły zarówno delecji, jak i anergii klonalnej. Prawidłowo wykształcona tolerancja immunologiczna chroni zarówno przed alergią, jak i przed autoimmunizacją

3 Patomechanizmy przełamania tolerancji immunologicznej: 1. Reakcja krzyżowa czyli krzyżowe powinowactwo przeciwciał wytworzonych przeciwko patogenom do tkanek własnych gospodarza. Może stanowić powikłanie infekcji pewnymi szczepami drobnoustrojów chorobotwórczych u osób z predyspozycją genetyczną. Klasyczne przykłady chorób wywołanych reakcją krzyżową to gorączka reumatyczna, a także popaciorkowcowe kłębuszkowe zapalenia nerek. 2. Infekcje prowadzące do poliklonalnej stymulacji limfocytów B patogenami mogą być: wirus Epsteina-Barr (EBV) i niektóre bakterie Gram-ujemne. 3. Infekcje uwalniające antygeny izolowane niektóre białka (np. tyreoglobulina) są przez całe życie odizolowane od komórek immunokompetentnych; takie zjawisko nazywamy sekwestracją antygenu. Infekcje uwalniające takie antygeny (np. wirusowe zapalenia tarczycy) mogą się przyczynić do autoimmunizacji 4. Łączenie się antygenów z haptenami co czasami powoduje, że antygeny te przestają podlegać tolerancji immunologicznej i w formie chemicznie zmienionej przez hapten są rozpoznawane jako obce. 5. Ekspozycja na superantygeny. Superantygen to antygen, na ogół białko obcogatunkowe pochodzenia zwierzęcego, posiadający zdolność indukcji odpowiedzi immunologicznej nie tylko przeciwko niemu samemu, ale także przeciwko wielu innym antygenom (które w razie braku ekspozycji organizmu na superantygen byłyby rozpoznawane przez układ odpornościowy jako neutralne) 6. Wrodzone predyspozycje genetyczne w postaci określonych haplotypów HLA. Generalnie geny odpowiadające za prawidłowe utrzymanie tolerancji immunologicznej podlegają polimorfizmowi, a efektywność ich działania podlega rozkładowi normalnemu w odniesieniu do każdego, pojedynczego genu. Pewne niekorzystne kombinacje takich genów mogą predysponować do upośledzenia mechanizmów odpowiedzialnych za utrzymywanie tolerancji immunologicznej. Reakcje nadwrażliwości mogą być efektorami zarówno odczynów alergicznych, jak i autoimmunizacyjnych. Gdy są efektorami odczynów alergicznych, nazywamy je po prostu reakcjami alergicznymi. Można je podzielić na 4 typy: 1. Reakcje nadwrażliwości typu I są indukowane przez przeciwciała IgE i występują w sytuacji nadmiaru przeciwciał w klasie IgE przeciwko określonym antygenom. Same przeciwciała IgE są produkowane przez limfocyty B, i na etapie ich produkcji (w aspekcie powinowactwa produkowanych przeciwciał do określonych antygenów) limfocyty B podlegają stymulacji przez limfocyty Th. Sama produkcja limfocytów Th, które mają (albo nie mają) zdolności pobudzania produkcji IgE przeciw określonemu antygenowi, podlega mechanizmom tolerancji immunologicznej. Po wyprodukowaniu przeciwciała IgE przez pewien czas krążą we krwi, a póżniej dyfundują do tkanek i łączą się z mastocytami, tworząc na ich powierzchni IgE-receptory (receptory immunoglobulinowe mastocytów). Gdy do organizmu dostanie się antygen, przeciwko

4 któremu istnieje dużo takich IgE-receptorów na dużej liczbie mastocytów, może dojść do degranulacji mastocytów, spowodowanej aktywacją IgE-receptorów wskutek połączenia się z antygenem. W przebiegu degranulacji z mastocytów uwalniają się mediatory preformowane (takie jak histamina) oraz mediatory generowane już w trakcie aktywacji (np. leukotrieny i prostaglandyny). Mediatory uwalniane z mastocytów w trakcie degranulacji mają działanie prozapalne i chemotaktyczne (np. histamina działa prozapalnie za pośrednictwem receptorów H1, nasilając przepuszczalność naczyń włosowatych oraz rozszerzając je; leukotrieny działają chemotaktycznie na granulocyty i makrofagi). Ponadto histamina działając na receptory H1 w zakończeniach nerwowych czuciowych powoduje uczucie świądu. Rozszerzenie naczyń włosowatych powoduje zaczerwienienie (przekrwienie czynne), a wzrost przepuszczalności naczyń powoduje obrzęk, czyli wzmożone przechodzenie płynu śródnaczyniowego do tkanek. Miejscowa aktywacja degranulacji mastocytów jest odpowiedzialna za objawy takich chorób jak katar sienny, astma oskrzelowa, pokrzywka, atopowe zapalenie skóry czy alergiczne zapalenie spojówek. Uogólniona degranulacja mastocytów powoduje wstrząs anafilaktyczny, który jest bezpośrednim zagrożeniem życia. W niektórych przypadkach (np. w astmie oskrzelowej) przybyłe na miejsce wskutek chemotaksji makrofagi i granulocyty mogą podtrzymywać stan zapalny, wydzielając własne mediatory prozapalne. 2. Reakcje nadwrażliwości typu II również zależne od przeciwciał występują, gdy głównym efektem działania przeciwciał jest aktywacja przez ich fragment Fc tzw. cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC). U człowieka istnieje specjalna subpopulacja limfocytów, zwana komórkami K, która właśnie tym się zajmuje (tzn. wywiera efekt cytotoksyczny wobec komórek opłaszczonych przeciwciałami niezależnie od tego, czy są to komórki drobnoustrojów chorobotwórczych, czy komórki gospodarza zakażone np. wirusem). 3. Reakcje nadwrażliwości typu III występują, gdy antygen utworzy z przeciwciałami rozpuszczalne kompleksy immunologiczne (kompleksy antygen-przeciwciało). Kompleksy takie mogą docierać z krwią do tkanek i osadzać się w niektórych miejscach (często w kłębuszkach nerkowych lub w stawach), gdzie aktywują układ dopełniacza za pośrednictwem fragmentów Fc przeciwciał wchodzących w skład kompleksów. Aktywacja układu dopełniacza może prowadzić do chemotaksji (ponieważ niższe składowe dopełniacza działają prozapalnie i chemotaktycznie) oraz do uszkodzenia tkanek (ponieważ wyższe składowe dopełniacza działają proteolitycznie). Jeśli stężenie kompleksów immunologicznych we krwi jest wysokie, może dojść do aktywacji układu dopełniacza już w ściankach naczyń krwionośnych i do powstania odczynu typu vasculitis (zapalenie naczyń), który może prowadzić do uszkodzenia śródbłonka, wtórnej zakrzepicy, i tworzenia się mikrozawałów w tkankach zaopatrywanych przez zapalnie zmienione naczynia. Obecność kompleksów immunologicznych we krwi jest dość złym prognostycznie czynnikiem (jeśli chodzi o ogólny stan zdrowia), nawet jeśli nie powoduje objawów klinicznych, ponieważ kompleksy takie mogą również blokować receptory TCR na limfocytach T zarówno pomocniczych, jak i supresorowych. Blokada receptorów TCR na limfocytach T pomocniczych

5 może prowadzić do upośledzenia nadzoru immunologicznego, a receptorów TCR na limfocytach T supresorowych do upośledzenia tolerancji immunologicznej. Reakcje nadwrażliwości typu II i III często współistnieją w przebiegu chorób autoimmunizacyjnych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie wielotętnicze, kłębuszkowe zapalenia nerek, zespół Goodpasture a czy autoimmunizacyjna niedokrwistość hemolityczna. Jeżeli źródłem antygenu są komórki nowotworowe, reakcje nadwrażliwości typu III mogą być odpowiedzialne za część objawów tzw. zespołów paranowotworowych. Niekiedy, w toku przewlekłych infekcji, źródłem antygenu mogą być drobnoustroje chorobotwórcze (np. wirusy HBV lub HCV). W przebiegu odczynów alergicznych reakcje nadwrażliwości typu II i III mogą wystąpić po podaniu surowicy obcogatunkowej, a także jako patomechanizm tzw. reaktywnego zapalenia stawów. Mogą też być efektorem niektórych rodzajów alergii na leki (np. toczeń polekowy, rozwijający się niekiedy po podaniu dihydralazyny czy prokainamidu i ustępujący w ciągu kilku do kilkunastu tygodni po ich odstawieniu); przypuszcza się że w takim przypadku leki działają jak hapteny. 4. Reakcje nadwrażliwości typu IV nie są zależne od przeciwciał. Ich efektorem są limfocyty T cytotoksyczne, a działanie alergenów polega na aktywacji receptorów TCR na tych limfocytach. Reakcje nadwrażliwości typu IV mogą brać udział w patogenezie kontaktowych zapaleń skóry. Są także odpowiedzialne za dodatni wynik próby tuberkulinowej. Epidemiologia alergii: W XX wieku wzrosła liczba znajdujących się w środowisku człowieka substancji chemicznych mogących być potencjalnymi alergenami. Część spośród tych substancji to barwniki i konserwanty dodawane do żywności, a część to obecne w powietrzu i w glebie (a tym samym w żywności) pestycydy, antybiotyki i odpady poprodukcyjne z zakładów przemysłowych. Poza tym w XX wieku miała miejsce nasilona migracja ludzi ze wsi do miast. Część spośród tych osób zabierała ze sobą swoje wiejskie przyzwyczajenia (np. trzymanie zwierząt domowych; z tym że na wsiach te zwierzęta trzymane były w oddzielnych pomieszczeniach, a po przeprowadzce do miast często dzielą pomieszczenia ze swoimi właścicielami). Wszystko to przyczyniło się do wzrostu zachorowalności na alergie. Przypuszcza się, że niektóre alergie mogą być chorobami czystych rąk tzn. wynikać z nadmiernego usuwania z otoczenia człowieka niektórych antygenów neutralnych, co niekiedy utrudnia wykształcenie się prawidłowej tolerancji immunologicznej w odniesieniu do tych antygenów. Najczęstsze miejsca pierwotnej indukcji odczynów alergicznych to układ pokarmowy, układ oddechowy i skóra. W układzie pokarmowym znajdują się grudki chłonne, gdzie może dochodzić do indukcji odczynów alergicznych; alergenami pokarmowymi mogą być spożyte białka (szczególnie przy zbyt dużej ogólnej zawartości białek w diecie) a czasem także obecne w żywności hapteny (najczęściej sztuczne barwniki, niektóre konserwanty i zanieczyszczenia chemiczne). Limfocyty obecne w grudkach chłonnych jelita mogą później migrować do innych tkanek, toteż objawy odczynów alergicznych indukowanych w przewodzie pokarmowym wcale nie muszą się ograniczać do samego przewodu

6 pokarmowego. W przypadku przebiałczenia diety, lub w przypadku obecności w diecie zbyt dużej ilości białek będących superantygenami (jak np. obcogatunkowe białka zwierzęce) może dochodzić do aktywacji takich odczynów już in situ, czyli w samym jelicie. Ponieważ mediatory wydzielane w przebiegu reakcji alergicznych zwiększają przepuszczalność naczyń, indukcja odczynu alergicznego in situ może doprowadzić do wzrostu wchłaniania nie w pełni strawionych białek obcogatunkowych (zespół nieszczelnego jelita, ang. leaky gut syndrome), a to z kolei może predysponować do indukcji uogólnionych reakcji nadwrażliwości typu II i III szczególnie jeżeli alergen pokarmowy w postaci natywnej dostanie się do krwi. Taka progresja odczynów alergicznych pierwotnie indukowanych w przewodzie pokarmowym, jeśli nie zostanie przerwana, może prowadzić ostatecznie do immunokompleksemii i do powikłań ogólnych, z nefropatiami i zapaleniem stawów włącznie. W układzie oddechowym również znajdują się grudki chłonne. Alergenami wziewnymi mogą być związki chemiczne, których obecność we wdychanym powietrzu związana jest z wykonywanym zawodem (fryzjer, lakiernik, chemik, hodowca zwierząt) lub wynika z zanieczyszczenia powietrza superantygenami np. w wyniku trzymania zwierząt w domu. Niekiedy odczyny alergiczne w układzie oddechowym (np. niektóre postacie astmy oskrzelowej) mogą być wtórne, a miejscem ich pierwotnej indukcji może być przewód pokarmowy; w takich przypadkach często wyeliminowanie z diety białek pochodzenia zwierzęcego powoduje złagodzenie objawów alergii. Efektem alergii na wziewne antygeny roślinne może być katar sienny, czyli reakcja nadwrażliwości typu I ograniczona do górnego odcinka dróg oddechowych. Astma aspirynowa patogeneza: Zaostrzenie objawów astmy pod wpływem aspiryny i innych inhibitorów cyklooksygenazy związane jest z faktem, iż dość silnie patogennymi mediatorami prozapalnymi w astmie są leukotrieny. Leukotrieny powstają z tych samych substratów co prostaglandyny i tromboksany, ale w wyniku działania lipooksygenazy. Aktywność lipooksygenazy może być zwiększana przez sam wzrost ilości substratów dla enzymu (a podając inhibitory cyklooksygenazy, właśnie tak robimy tzn. blokując cyklooksygenazę, siłą rzeczy zwiększamy ilość substratów dla lipooksygenazy, co może skutkować wzrostem ilości syntetyzowanych leukotrienów i zaostrzeniem astmy). Skórne odczyny alergiczne: Najczęściej ich efektorami są reakcje nadwrażliwości typu I i IV. W przypadku reakcji typu IV często przyczyną jest bezpośredni kontakt alergenu ze skórą (tzw. kontaktowe zapalenie skóry). Natomiast w patogenezie atopowego zapalenia skóry (zależnego od reakcji typu I) główną rolę odgrywają odczyny alergiczne indukowane poza skórą (w większości przypadków w przewodzie pokarmowym). Niektóre odczyny alergiczne w skórze mogą być fizjologicznym efektem lokalnej ekspozycji na białka obcogatunkowe (np. na białka zawarte w ślinie komarów i innych owadów) Wygaszanie odczynów alergicznych: Metody dietetyczne mogą być skuteczne jeśli indukcja odczynu alergicznego nastąpiła w przewodzie pokarmowym. Polegają głównie na restrykcji kalorycznej połączonej ze stosowaniem diety ubogobiałkowej, bez białek pochodzenia zwierzęcego. Usunięcie białek z diety może spowodować wygaśnięcie odczynów alergicznych indukowanych in situ z powodu ustania ekspozycji na alergen. Wygaśnięcie odczynu alergicznego in situ powoduje przywrócenie szczelności jelita, toteż na ogół po

7 6 tygodniach można wprowadzić do diety białka roślinne bez ryzyka nawrotu alergii i bez ryzyka odbiałczenia ustroju. Poza tym restrykcja kaloryczna nasila aktywność wewnątrzkomórkowych inhibitorów stanów zapalnych (takich jak AMPK i sirtuiny). Umiarkowany spadek ilości ATP w komórce, z jednoczesnym wzrostem ilości AMP, powoduje indukcję całego szeregu białek aktywowanych za pośrednictwem kinazy zależnej od AMP (AMPK) przez fosforylacje w miejscach swoistych dla tej kinazy. Doprowadza to do wzrostu aktywności sirtuin i spadku aktywności NF-KB. Działanie przeciwzapalne i przeciwalergiczne diety niskokalorycznej, niskobiałkowej może wynikać z zahamowania aktywności jednego z najsilniejszych wewnątrzkomórkowych mediatorów prozapalnych, jakim jest NF-KB. Poza tym usunięcie z diety pokarmów pochodzenia zwierzęcego, bogatych w superantygeny, może przyczynić się do wygaśnięcia wszystkich odczynów alergicznych pierwotnie indukowanych przez obecność superantygenów w diecie (których pełne znaczenie kliniczne jest trudne do oszacowania) Superantygen to antygen, na ogół białko obcogatunkowe pochodzenia zwierzęcego, posiadający zdolność indukcji odpowiedzi immunologicznej nie tylko przeciwko niemu samemu, ale także przeciwko wielu innym antygenom (które w razie braku ekspozycji organizmu na superantygen byłyby rozpoznawane przez układ odpornościowy jako neutralne)