Immunologia w patologii (immunopatologia) Patomorfologia. Immunologia w patologii. odpowiedź immunologiczna. podstawy chorób autoimmunologicznych

Transkrypt

1 Patomorfologia Immunologia w patologii (immunopatologia) wykład 3 prof dr hab. n. med. Andrzej Marszałek Immunologia w patologii podstawy chorób autoimmunologicznych skrobiawica sarkoidoza Choroby o immunologicznym mechanizmie uszkodzenia tkanek. Reakcje nadwrażliwości: typu I typu II typu III typu IV odpowiedź immunologiczna - bariery nabłonkowe - komórki: - komórki dendrytyczne - eozynofile - neutrofile - bazofile - komórki tuczne - makrofagi - komórki NK - komórki T NK - białka: - np. składowe dopełniacza - lektyny wiążące mannozę - białko C-reaktywne - α- i β-defensyny, catelina - receptory: - TLR - integryny - transferazy lipidowe - scavenger PAMPs pathogen-associated molecular patterns PRR pattern recognition receptors 1

2 odpowiedź nieswoista (rec Toll-like, TLR) - makrofagi - komórki dendrytycze - neutrofile - komórki nk - komórki nabłonkowe - śródbłonki Toll/IL-1/IL-18 autofosforylacja IRAK (IL-R) dysocjacja MyD88 aktywacja TRAF-6 (TNF-R) aktywacja kaskady kinazy I-κB (alternatywnie aktywacja kaskady: kinaza MAP aktywacja AP-1) Ø TNF Ø IL-1 Ø IL-12 Ø E-selektyny Ø inos 2

3 Choroby z udziałem układu odpornościowego reakcje nadwrażliwości choroby autoimmunizacyjne zespoły niedoborów immunologicznych skrobiawica reakcje nadwrażliwości nadwrażliwość typu I choroba jest spowodowana przez przeciwciała IgE adsorbowane na komórkach tucznych lub granulocytach zasadochłonnych (bazofilach). Gdy cząsteczki IgE wiążą się ze swoistym antygenem (alergenem), powoduje to: wydzielanie amin naczynioruchowych oraz innych mediatorów, które mają wpływ na przepuszczalność naczyń, skurcz mięśni gładkich w wielu narządach, wydzielanie cytokin, które powodują napływ komórek nacieku zapalnego nadwrażliwość typu I prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne - anafilaksja - alergie - astma oskrzelowa (atopowa) produkcja IgE gwałtowne wydzielenia amin naczynioruchowych i innych czynników z kom. tucznych; rekrutacja komórek nacieku zapalnego (faza późna) - poszerzenie naczyń - obrzęk - skurcz mięśni gładkich - produkcja śluzu - zapalenie nadwrażliwość typu II choroby wywołane przez przeciwciała zmiany patologiczne wywołane są przeciwciałami humoralnymi, które wiążą się z antygenami na powierzchni tkanek lub na błonach komórkowych, powodując procesy patologiczne zwiększające podatność komórki na fagocytozę lub na lizę związaną z układem dopełniacza. nadwrażliwość typu II prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne - autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna - zespół Goodpasture produkcja IgG, IgM opłaszczanie komórek/tkanek docelowych fagocytoza lub liza komórek docelowych poprzez aktywację dopełniacza lub rec. Fc; rekrutacja leukocytów - liza komórek - zapalenie 3

4 AI niedokrwistość hemolityczna AI plamica małopłytkowa zesp. Goodpasture Ostra gorączka reumatyczna przykładowe choroby typu II nadwrażliwości antygen mechanizm objawy białka pow. ER (Rh) białka pow. płytek (gpiib, integryny) niekolagenowe białka BM (nerki i płuca) Streptoccocus opsonizacja i fagocytoza opsonizacja i fagocytoza zapalenie wywołane przez dopełniacz i Fc zapalenie i aktywacja makrofagów hemoliza niedokrwistość krwawienie krwotok do płuc zapalenie nerek zapalenie m. serca zapalenie stawów miastenia rec. dla ACh blokowanie rec. nużliwość mięśni ch. Graves-Basedowa rec. dla TSH pobudzenie rec. nadczynność tarczycy cukrzyca insulinozależna rec. dla insuliny hamowanie wiązania insuliny niedokrwistość złośliwa czynnik wewnętrzny Spadek wchłaniania wit. B12 hiperglikemia kwasica niedokrwistość nadwrażliwość typu III choroby kompleksów immunologicznych ; przeciwciała wiążą się z antygenami tworząc kompleksy, które odkładają się w różnych naczyniach i powodują aktywację dopełniacza. Kompleksy immunologiczne oraz fragmenty aktywowanego dopełniacza zwabiają także granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) oraz monocyty. Ostatecznie w chorobach kompleksów immunologicznych, aktywowany dopełniacz oraz enzymy i inne cząsteczki toksyczne (np. metabolity tlenu) wydzielane przez neutrofile powoduje uszkodzenie tkanek. nadwrażliwość typu III nadwrażliwość typu IV prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne - SLE - reakcja Arthusa - niektóre GN - ostra choroba posurowicza depozyty kompleksów antygenprzeciwciało aktywacja dopełniacza rekrutacja leukocytów poprzez składowe dopełniacza lub rec. Fc wydzielanie enzymów i innych substancji - martwica włóknikowata - zapalenie nadwrażliwość typu późnego nadwrażliwość typu komórkowego choroby te wywołane są odpowiedzią komórkową, w której przyczyną uszkodzenia komórek i tkanek są ostatecznie swoiste dla antygenu limfocyty T nadwrażliwość typu IV prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne - gruźlica - odrzucanie przeszczepu - cukrzyca I typu - stwardnienie rozsiane - zapalenie skórne kontaktowe aktywacja limfocytów T i) uwalnianie cytokin i aktywacja makrofagów ii) cytotoksyczność związana z limfocytami T - nacieki komórkowe wokół naczyń - obrzęk - zniszczenie komórek - ziarniniaki choroby autoimmunologiczne 4

5 rzadkie (ok. 5%), z wyjątkiem RZS autoimmunologicznego zapalenia tarczycy aktywacja limfocytów T lub B bez obecności zakażenia niewielka autoreaktywność jest fizjologiczna uogólnione zaburzenie w obrębie białka Fas lub jego receptora zespoły demielinizacyjne po zakażeniu Campylobacter jejuni autoreaktywne limfocyty B produkcja przeciwciał anty gangliozydowi zesp. Guillain-Barré nadmierna aktywacja limfocytów T przez florę jelitową zapalenia jelit (IBD) choroby autoimmunologiczne Narządowo swoiste Zapalenie tarczycy Hashimoto Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna Stwardnienie rozsiane Autoimmunologiczne zapalenie jąder Zespół Goodpasture Autoimmunologiczna małopłytkowość Cukrzyca insulino-zależna Miastenia gravis Choroba Graves a Pierwotna marskość żółciowa Autoimmunologiczne zapalenie wątroby Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka Narządowo nieswoiste SLE Reumatoidalne zapalenie stawów Zespół Sjögrena Zespół Reitera Miopatie zapalne Twardzina uogólniona Guzkowe zapalenie tętnic 5

6 skrobiawica 6

7 skrobiawica (amyloidoza) grupa chorób odkładanie w tkankach nierozpuszczalnych złogów białkowych w postaci β-plików złogi wykazują jabłkowo-zielone świecenie w mikroskopie polaryzacyjnym amyloidozy i ich prekursory białko amyloidu Aβ prekursor występ. typ zespoły zajęte narządy prekursor białka Aβ nabyta wrodzona starzenie się; sporadyczna ch. Alzheimera angiopatia mózgowa (typ holenderski) APrP białko prionu nabyta wrodzona sporadyczna CJD, nowe warianty CJD rodzinna CJD, GSSD, FFI ABri prekursor białka ABri uogólnione? wrodzona brytyjska wrodzona demencja ACys cystatyna C uogólnione wrodzona angiopatia mózgowa (typ islandzki) Aβ2m β 2 -mikroglobulina uogólnione nabyta przewlekła hemodializa AL łańcuchy lekkie Ig uogólnione? nabyta amyloidoza pierwotna; towarzysząca szpiczakowi 7

8 amyloidozy i ich prekursory AFib AA łańcuch α fibrynogenu A osoczowy amyloid A uogólnione wrodzona nerki uogólnione nabyta wtórna amyloidoza ATTR transtyretyna uogólnione uogólnione wrodzona nabyta rodzinna polineuropatia amyloidowa naczynia, serce (starcze) AApoAI apolipoproteina AI uogólnione wrodzona wątroba, nerki, serce AApoAII apolipoproteina AI uogólnione wrodzona nerki, serce AGel gelsolina uogólnione wrodzona wrodzona amyloidoza fińska ALys lizozym uogólnione wrodzona nerki, wątroba, śledziona choroby płuc choroby obturacyjne: - astma - rozedma - przewlekłe zapalnie oskrzeli - rozstrzenia oskrzeli - mukowiscydoza - zapalenie oskrzelików choroby restrykcyjne: - zapalenia płuc - otyłość - kifoskolioza - z. Guillaina-Barrego - zaburzenia mięśniowo-nerwowe - zaburzenia ostre (ARDS) - pylice płuc - sarkoidoza - idopatyczne zwłóknienia płuc - kolagenozy - SLE, ch. Wegenera, rzs, zesp. Goodpasture - histiocytoza Langerhansa - eozynofilowe zapalenie płuc - proteinoza płuc sarkoidoza 8

9 przyczyna??? aktywacja immunologicznej odpowiedzi komórkowej (nabytej/wrodzonej/obu) na ograniczoną liczbę antygenów (także własnych) przyczyna??? 1. zaburzenie odpowiedzi immunologicznej 2. nieznana substancja toksyczna 3. nieznany czynnik środowiskowy 4. podłoże genetyczne lub wrodzone 5. zakażenie lub bakteryjne wirusowe choroba wielonarządowa przewlekła, może wystąpić jako ostra i podostra okresy zaostrzenia i remisji mogą trwać latami najczęściej zajętym narządem są płuca często zmiany dotyczą także: skóry oczu węzłów chłonnych Epidemiologia: 20 / ( w niektórych częściach świata) W USA: 5/100,000 Białych 40/100,000 Czarnych bardzo rzadka Chinach i Azji Południowo-Wschodniej początek choroby r.ż. rasa biała K:M 1:1 rasa czarna K:M 2:1 może wystąpić u obu płci każdej rasy grupa największego ryzyka młoda Czarna kobieta także pochodzenia: skandynawskiego, niemieckiego, irlandzkiego, lub portorykańskiego patogeneza: nagromadzenie nacieków jednojądrzastych i limfocytów T CD4+ T CD4+ /T CD8+ od 5:1 do 15:1 ( nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna) udział Limfocytów T H 1 IL-2, IFN-γ napływ limfocytów i aktywacja makrofagów lokalnie IL-8, TNF, MIP-1α tworzenie ziarniniaków anergia skórna (test tuberkulinowy, test na Candida) Poliklonalna hipergammaglobulinemia klinika: 50% pacjentów jest bezobjawowa zakres objawów jest bardzo szeroki początek choroby zwykle podstępny, ale mogą występować objawy ostre nieprawidłowości na rutynowym" rentgenogramie najczęstsze objawy z układu oddechowego: kaszel, duszność, dyskomfort objawy z innych narządów zależne od występowania w nich ziarniniaków 9

10 objawy: najczęściej płucne objawy oczne: 25% pacjentów zaburzenia widzenia, ból, światłowstręt, suchość przewlekłe zapalnie naczyniówki, zaćma, jaskra, ślepota suche zapalenie rogówki obrzęk dna oka objawy: skóra 33% pacjentów Często anergia skórna Zespół LOFGRENA: ostra triada erythema nodosum, bolów stawowych oraz obustronna limfadenopatia wnęki płuc objawy: wątroba 33% pacjentów ma powiększoną wątrobę lub wykładniki zaburzeń biochemicznych zwykle bezobjawowe także: zastój żółci, włóknienie, marskość nadciśnienie wrotne zespół Buddy-Chiariego 10