Przewlekły alergiczny nieżyt nosa u dzieci - problem do rozwiązania!

Przewlekły alergiczny nieżyt nosa u dzieci - problem do rozwiązania! Persistent allergic rhinitis in children - a problem to solve! Adam J. Sybilski 1,2 1 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, CSK MSW w Warszawie STRESZCZENIE Alergiczny nieżyt nosa (ANN) jest najczęstszą przewlekłą chorobą u dzieci. ANN wpływa na funkcje poznawcze, sen, wyniki w nauce, wydajność w szkole, zachowanie dziecka i jakość życia. Objawami ANN są blokada nosa, wydzielina z nosa (również ściekanie po tylnej ścianie gardła), kichanie, świąd, które trwają co najmniej 1 godzinę dziennie co najmniej 2 kolejne dni. Obecnie ANN dzielimy na okresowy i przewlekły, które mogą mieć łagodne lub umiarkowanie/silne nasilenie. Przewlekły ANN (PANN) rozpoznajemy gdy objawy obecne są > 4 dni w tygodniu przez > 4 tygodnie. W Polsce PANN występuje u 13% 6-7 latków i 16,7% 13-14 latków. Podstawą rozpoznania jest szczegółowy wywiad oraz badanie fizykalne. Fenotypowo ANN możemy podzielić z punktu widzenia czasu trwania objawów, nasilenia, dominujących objawów. Postępowanie z dzieckiem z PANN powinno składać się z 4 kroków: postawienie precyzyjnej diagnozy, zalecenie profilaktyki, wdrożenie leczenia (podstawą są leki blokujące receptor histaminowy H1 i donosowe GKS), immunoterapia alergenowa. Nową jakością ostatnich lat i nadzieją na jeszcze skuteczniejsze leczenie PANN u dzieci, jest nowy lek - Rupatadyna. Łączy ona w sobie dwa równoległe i synergiczne mechanizmy działania przeciwzapalne (anty-h1 i anty-paf) co powoduje pełniejsze blokowanie kaskady reakcji alergicznej. Udowodniono jej skuteczność w znoszeniu blokady nosa w PANN oraz znacznej poprawy jakości życia u dzieci. Rupatadyna jest jedynym lekiem z udowodnioną, badaniami typu RCT, skutecznością u dzieci w wieku 6-11 lat z PANN. Jest to innowacyjna, niezmiernie skuteczna i bezpieczna opcja terapeutyczna. Standardy Medyczne/Pediatria 2013 T. 10 613-623 SŁOWA KLUCZOWE: PRZEWLEKŁY ALERGICZNY NIEŻYT NOSA DZIECI LECZENIE RUPATADYNA ABSTRACT Allergic rhinitis (AR) is the most common chronic disease in children. ANN effect on cognitive function, sleep, academic and school performance, the child s behavior and quality of life. AR symptoms are nasal obstruction, nasal discharge (also sag on the back of the throat), sneezing, itching that lasts for at least one hour a day for at least 2 consecutive days. According to ARIA AR divided into intermittent and persistent, which can be mild or moderate / severe exacerbation. Persistent AR is recognized when symptoms are present > 4 days a week for > 4 weeks. In Poland persistent AR occurs in 13% of 6-7 year olds and 16.7% of 13-14 year olds. Diagnosis is based on a detailed medical history and physical examination. Phenotype of AR can be divided in terms of duration of symptoms, severity, predominant symptoms. Treatment of child with persistent AR should consist of four steps: precise diagnosis, recommendation for prevention, medical treatment (based on the drugs that block the histamine H1 receptor, and intranasal corticosteroids), specific immunotherapy. In recent years, a new quality and hope for more effective treatment in children with persistent AR is a new drug - Rupatadine. It combines two parallel and synergistic mechanisms of anti-inflammatory action (anti-h1 and anti-paf), which results in a more complete blocking of allergic reaction cascade. It has proven to be effective in removing nasal blockage in persistent AR and greatly improve the quality of life in children. Rupatadine is the only drug with proven, RCT studies, efficacy in children aged 6-11 years with persistent AR. It is an innovative, highly effective and safe therapeutic option. Standardy Medyczne/Pediatria 2013 T. 10 613-623 KEY WORDS: PERSISTENT ALLERGIC RHINITIS CHILDREN TREATMENT RUPATADINE Alergiczny nieżyt nosa (ANN) jest ogólnoświatowym problemem zdrowotnym generującym znaczne obciążenie opieki zdrowotnej. Mimo prawdopodobnego niedodiagnozowania, jest oceniany jako najczęstsza przewlekła choroba u dzieci 1. Chociaż ANN nie jest z reguły schorzeniem zagrażającym życiu i nie jest związany z wysoką śmiertelnością, to jednak występuje on głównie u osób będących w okresie intensywnego życia zawodowego lub nauki, co ma ogromne znaczenie socjoekonomiczne. Objawy ANN takie jak katar, obrzęk i kichanie w wysokim stopniu wpływają na codzienną aktywność chorych, GŁÓWNE TEZY 1. Przewlekły alergiczny nieżyt nosa jest najczęstszą (w Polsce u 13% 6-7 latków i 16,7% u 13-14 latków) przewlekłą chorobą u dzieci, która wpływa na funkcje poznawcze, sen, wyniki w nauce, wydajność w szkole, zachowanie dziecka i jakość życia. 2. Postępowanie z dzieckiem z PANN powinno składać się z 4 kroków: postawienie precyzyjnej diagnozy, zalecenie profilaktyki, wdrożenie leczenia (podstawą są leki blokujące receptor histaminowy H1 i donosowe GKS), immunoterapia alergenowa. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623 613

jakość ich snu i funkcjonowania, wydajność pracy i nauki, jak również wpływają na równowagę psychiczną pacjenta. Aktualne badania jednoznacznie wskazują na ogromny negatywny wpływ ANN na jakość życia dzieci (QoL), funkcje poznawcze, sen, wyniki w nauce (gorsze rezultaty egzaminów), wydajność w szkole, zachowanie dziecka i jakość życia 2-7. Do objawów szczególnie zaburzających prawidłowe funkcjonowanie dziecka i zmniejszających jakość życia należą: zmęczenie, drażliwość, nerwowość i niepokój, depresja 8. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów cierpiących na przewlekły alergiczny nieżyt nosa (PANN). Jest to ostatnio bardzo dokładnie badana postać ANN w kontekście nowej grupy przewlekłych chorób górnych dróg oddechowych nazwanej: ciężka przewlekła choroba górnych dróg oddechowych (Severe Chronic Upper Airway Disease - SCUAD). SCUAD definiujemy jako utrzymujące się objawy nieżytu nosa lub/i zapalenia zatok przynosowych (choroba niekontrolowana) pomimo odpowiedniego leczenia farmakologicznego, zgodnego z wytycznymi 9,10. Dodatkowo, przewlekłemu nieżytowi nosa często towarzyszą poważne powikłania takie jak zapalenie zatok, polipy nosowe, nawracające zapalenia ucha środkowego, przerost migdałków podniebiennych z bezdechami sennymi i zaburzeniami snu. Bardzo istotny jest również fakt współwystępowania alergicznego nieżytu nosa i astmy oskrzelowej oraz hipoteza, że są one manifestacją tej samej choroby stanowiącej pewne kontinuum oraz powstają w tym samym patofizjologicznym mechanizmie. To rodzi określone implikacje co do diagnozowania i leczenia ANN 8,11-15. Większość badań skupia się na okresowym i sezonowym alergicznym nieżycie nosa, ale wydaje się, że to właśnie przewlekły ANN jest większym niebezpieczeństwem dla pacjentów, choćby w kontekście SCU- AD. Jest to także większe wyzwanie terapeutyczne 11. Definicja i podział Alergiczny nieżyt nosa definiowany jest jako zapalenie błony śluzowej nosa, najczęściej przewlekłe, zazwyczaj IgE-zależne, wywołane działaniem alergenów środowiskowych. Z procesem zapalnym związane są co najmniej dwa z czterech objawów: blokada nosa, wydzielina z nosa (również ściekanie po tylnej ścianie gardła), kichanie, świąd. Objawy te, z definicji, muszą trwać co najmniej 1 godzinę dziennie przez co najmniej 2 kolejne dni 16,17. Oprócz klasycznych objawów ANN spotykamy również: świąd podniebienia, kaszel (głównie w nocy), chrapanie, chrząkanie. Obecnie najszerzej stosowany jest podział zaproponowany w dokumencie ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) z 2008 roku 18. ANN sklasyfikowany został na 4 typy: łagodny okresowy, łagodny przewlekły, umiarkowany/ciężki okresowy i umiarkowany/ciężki przewlekły. Definicja poszczególnych typów ANN jest bardzo precyzyjna i opiera się na czasie trwania objawów oraz ich wpływie na funkcjonowanie pacjenta (Rycina 1). Podział ten odnosi się zarówno do dorosłych jak i do dzieci. Ostatnio naukowcy z Hiszpanii przedstawili badanie PEDRIAL walidujące klasyfikację ARIA u dzieci 6-12 letnich (w badaniu wzięło udział ponad 1 200 dzieci). Porównali oni nasilenie ANN na podstawie czteroobjawowej skali ANN (Total Nasal Symptom Score - T4SS) i wizualnej skali analogowej nasilenia objawów (VAS) z klasyfikacją ARIA. Uzyskane wyniki pozwalają stwierdzić, że podział wg kryteriów ARIA dobrze koreluje z nasileniem objawów i wpływem na jakość życia dzieci. To pokazuje, że stosowanie klasyfikacji ARIA prawidłowo odzwierciedla ciężkość choroby 19,20. Jednocześnie jest on bliższy potrzebom pacjenta oraz łatwiejszy do stosowania w codziennej pracy lekarza, zwłaszcza pierwszego kontaktu. Większość pacjentów ma bowiem uczulenie na wiele aeroalergenów, tak więc rozróżnienie chorych tylko z sezonowym i tych z całorocznym ANN jest trudne. Dodatkowo, wielu pacjentów z alergią na aeroalergeny wewnętrzne wykazuje objawy sporadyczne 21,22. Jednocześnie, ostatnio opublikowane prace wyraźnie wskazują, że podział ten również dobrze odzwierciedla wpływ objawów ANN na jakość życia. Umiarkowany i ciężki ANN ma znacząco większy negatywny wpływ na jakość życia, zwłaszcza przy przewlekłych objawach 23. Przewlekły alergiczny nieżyt nosa możemy rozpoznać, gdy typowe objawy nieżytowe trwają co najmniej 4 Okresowy ANN <4 dni na tydzień lub <4 tygodnie Łagodne prawidłowy sen bez negatywnego wpływu na codzienną aktywność, sport, czas wolny normalne funkcjonowanie w szkole brak kłopotliwych objawów Przewlekły ANN >4 dni na tydzień oraz >4 tygodnie Umiarkowane /ciężkie jeden lub więcej punktów zaburzony sen negatywny wpływ na codzienną aktywność, sport, czas wolny negatywny wpływ na funkcjonowanie w szkole obecne kłopotliwe objawy RYC. 1 Klasyfikacja i kryteria rozpoznania alergicznych nieżytów nosa wg ARIA 18 614 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623

dni w każdym tygodniu przez minimum 4 tygodnie. W tej klasyfikacji nie jest istotny alergen lub alergeny wywołujące symptomy. Ocenę nasilenia objawów przeprowadza się na podstawie 4 parametrów: wpływu choroby na sen, na naukę i pracę, codzienną aktywność oraz zaburzenie funkcjonowania pacjenta. Poprzedni podział na ANN sezonowy i całoroczny, który oparty był na czasie występowania i alergenie wywołującym objawy, jest nadal używany przez Amerykańską Akademię Alergii, Astmy i Immunologii (AAAAI) oraz w niektórych opracowaniach 24. Wydaje się, że w pewnych sytuacjach uzasadnione jest używanie terminu sezonowy ANN. Termin ten w prosty i czytelny sposób definiuje nam czas trwania i prawdopodobną przyczynę ANN. Epidemiologia Efektywność działań profilaktycznych i terapeutycznych w znacznym stopniu zależy od rzetelnych badań epidemiologicznych i aktualnej oceny częstości występowania chorób. Odzwierciedlająca rzeczywistość epidemiologia umożliwia również ocenę znaczenia choroby (częstość występowania, wskaźniki chorobowości i zachorowalności) w różnych przedziałach wiekowych i regionach, zmiennych zależnych od rasy, płci, warunków życia, jak również poznanie czynników ryzyka zachorowania: uwarunkowań genetycznych i rodzinnych oraz zależnych od środowiska wewnątrz i zewnątrz domowego 25,26. Opisowe definicje nieżytów nosa utrudniają porównywanie danych epidemiologicznych. Niemniej, z uwagi na ogromne znaczenie tego typu opracowań międzynarodowe organizacje medyczne prowadzą wiele studiów epidemiologicznych poświęconych alergii. Obecnie najwięcej badań epidemiologicznych bazuje na definicjach przedstawionych w dokumencie ARIA. W bazie Medline znajduje się 251 prac oryginalnych z 43 krajów świata (ponad 170 tysięcy badanych), gdzie posłużono się właśnie kryteriami i klasyfikacją ARIA 22. Do najbardziej rozległych i uznanych badań ankietowych u dzieci należy The International Study of Asthma and Allergy In Childhood (ISAAC), prowadzone na grupie w wieku 6-7 i 13-14 lat 27-29. Badanie przeprowadzone w kilku fazach wykazało w ciągu pięciu lat wzrost częstości występowania objawów nieżytu nosa (w tym ANN) Tabela 1. Częstość stawianego przez lekarza rozpoznania okresowego i przewlekłego oraz sezonowego i całorocznego ANN u dzieci 26 ANN (%) okresowy przewlekły sezonowy całoroczny 6-7 lat 11,4 13,0 11,2 12,6 13-14 lat 14,3 16,7 17,9 18,1 u dzieci. Częstość występowania ANN w krajach europejskich w badaniach ISAAC u dzieci i młodzieży waha się od 1,4 do 39,7% (najmniej z krajów europejskich w Albanii, a najwięcej w Portugalii), średnio 7,5% 27. Ostatnio przedstawione dane szacują występowanie nieżytów nosa w połączeniu z zapaleniem spojówek w Europie na aż 48,9% w grupie dzieci 6-7 letnich i 58,3% u dzieci 13-14 letnich 28. Największe i najbardziej szczegółowe badania chorób alergicznych w Polsce przeprowadzone zostały przez zespół prof. Samolińskiego w latach 2006-2008. Projekt pod nazwą Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce (ECAP) pokazał, że nieżyty nosa (w tym alergiczny nieżyt nosa) są bardzo częstą chorobą w populacji dzieci i młodzieży (odpowiednio 37,8% 6-7 latków, 34,5% 13-14 latków). Deklaracja występowania objawów ANN była rzadsza niż ogół nieżytów nosa i wynosiła średnio 23,6% u 6-7 latków, 24,6% u 13-14 latków (średnia dla Polski wraz z dorosłymi wyniosła 22,54%). Znamiennie statystycznie rzadziej stwierdzano ANN wśród mieszkańców wsi niż miast (16,0% vs 22,9%). Ciekawe wyniki dostarczyło dodatkowe zbadanie ambulatoryjne ponad 4,5 tysiąca respondentów. Częstość stawianego przez lekarza rozpoznania alergicznego nieżytu nosa okresowego i przewlekłego (wg. nowego podziału ARIA) oraz sezonowego i całorocznego (tradycyjny podział) w poszczególnych grupach wiekowych przedstawia Tabela 1 26. Co godne najwyższego podkreślenia to fakt, że w polskiej populacji dzieci i młodzieży przeważa przewlekły ANN, odmiennie niż w ogólnoświatowych badaniach 18. Rodzi to określone implikacje terapeutyczne. Diagnozowanie Podstawą skutecznego postepowania jest dokładne, precyzyjne i, co najważniejsze, trafne rozpoznanie. Każde dziecko zgłaszające się z objawami sugerującymi ANN wymaga wstępnej diagnostyki. Polega ona na bardzo szczegółowym zebraniu wywiadu medycznego, ze szczególnym uwzględnieniem początku i nasilenia objawów (kiedy, w jakich okolicznościach, jak szybko, czas trwania). Trzeba zawsze zbadać jakość życia pacjenta. W przypadku ANN stosujemy dwa kwestionariusze Pediatric RQLQ dla dzieci i adolescent RQLQ dla młodzieży 30,31. Kolejnym krokiem jest dokładne zbadanie fizykalne pacjenta uwzględniające badanie laryngoloiczne (rynoskopie przednią i środkową) 32. Na podstawie badania przedmiotowego i podmiotowego stawiamy wstępne rozpoznanie ANN i, co bardzo ważne, staramy się określić typ nieżytu okresowy lub przewlekły, gdyż podział ten ma znaczenie w diagnostyce. Według ostatnio opublikowanego STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623 615

Objawy sugerujące alergiczny nieżyt nosa Objawy zwykle NIE towarzyszące alergicznemu nieżytowi nosa 2 lub więcej z następujących objawów trwających > 1 h w większości dni: wodnista wydzielina z nosa kichanie, szczególnie salwami, blokada / obrzęk nosa świąd nosa ± zapalenie spojówek objawy jednostronne blokada nosa bez innych objawów śluzowo-ropna wydzielina z nosa spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła ból nawracające krwawienia z nosa brak węchu Przewlekły alergiczny nieżyt nosa Okresowy alergiczny nieżyt nosa Punktowe testy skórne Alergenowo swoiste IgE Wynik dodatni i zgodny z wywiadem objawami Wynik ujemny niezgodny z wywiadem Diagnoza alergicznego nieżytu nosa Wynik ujemny niezgodny z wywiadem Donosowe próby prowokacyjne Wykluczona diagnoza alergicznego nieżytu nosa Wynik ujemny RYC. 2 Algorytm postępowanie w diagnostyce ANN u dzieci (w modyfikacji własnej) 32,33 stanowiska EAACI, pełnej i pogłębionej diagnostyki wymagają postacie przewlekłe (zarówno całoroczne jak i sezonowe) 33. Sezonowy ANN powinien być diagnozowany tylko w przypadku oporności na leczenie. W diagnostyce należy w takim przypadku użyć alergenów typowych i znaczących dla danego regionu geograficznego. PANN, w zależności od nasilenia i charakteru objawów, wymagają szczegółowych i dodatkowych badań. Bardziej szczegółowe badanie PANN obejmuje: diagnostykę alergenową (punktowe testy skórne, swoiste IgE, alergenowo specyficzne próby prowokacyjne), badanie węchu, pomiar nosowej frakcji tlenku azotu, badanie drożności nosa (nosowy szczytowy przepływ wdechowy - PNIF, rynomanometria, rynometria akustyczna), badania mikrobiologiczne (popłuczyny), cytologia, biopsja 32,34-36. Na podstawie ostatnio opublikowanych wytycznych EAACI i Polskiego Towarzystwa Alergologicznego proponuję algorytm postępowania diagnostycznego przedstawiony na Rycinie 2. W tym miejscu trzeba zaznaczyć, że prawidłowe rozpoznanie postaci ANN jest kluczem do dalszego postępowania terapeutycznego. Podkreślają to wszystkie uznane wytyczne postępowania diagnostyczno terapeutycznego 21. Fenotypy ANN Od dawna w codziennej praktyce stosowany jest podział astmy na fenotypy (np. etiologiczne, związane z wiekiem, zapalne). Umożliwia on lepsze poznanie etiologii, przebiegu oraz, co najważniejsze, ustalenie postępowania w zależności od fenotypu. Ostatnio proponuje się podobne podejście do nieżytów nosa 16. Jest to praktyczna klasyfikacja kliniczna, która może ułatwić lekarzom postępowanie. Precyzyjnie i systematycznie podzielono nieżyty nosa pod względem patofizjologii, objawów i odpowiedzi na leczenie. Nieżyty nosa możemy podzielić z uwagi na czas trwania objawów (okresowe vs przewlekłe), nasilenie objawów (łagodne vs umiarkowane/ ciężkie), dominujące objawy (kichanie vs blokada 616 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623

Tabela 2. Fenotypy alergicznego nieżytu nosa 16 ANN (%) FENOTYPY ALERGICZNEGO NIEŻYTU NOSA Czas trwania objawów okresowy przewlekły Nasilenie objawów łagodny umiarkowany/ostry Charakter objawów blokada wydzielina Rodzaj uczulenia monowalentne poliwalentne Zajęcie narządów pojedynczy narząd wielonarządowe Stopień kontroli choroby kontrolowany niekontrolowany nosa). Proponowane przez Hellingsa fenotypy nieżytów nosa przedstawiono w Tabeli 2. Niepokojącym zjawiskiem, a zarazem wyzwaniem dla lekarzy jest fakt, że około 80% pacjentów, których widzimy w naszej praktyce, spełnia kryteria umiarkowanie/ ciężkich objawów. Wśród nich możemy wyróżnić tzw. kichaczy (gdzie przeważają objawy kichania, wodnistego wycieku z nosa, swędzenia nosa z towarzyszącym zapaleniem spojówek) i blokerów (z niewielkim kichaniem, ale z bardzo nasiloną niedrożnością nosa, bez zapalenia spojówek i gęsta wydzieliną z nosa) 10,18,37. Koncepcja podziału nieżytów nosa na kontrolowany i niekontrolowany pojawiła się po uzyskaniu wyników analizy ponad 500 pacjentów leczonych zgodnie z wytycznymi ARIA. Badania te pokazały, że prawie 20-30% prawidłowo leczonych pacjentów nadal zgłasza objawy, czyli ANN jest niekontrolowany i toczy się przewlekłe zapalenie 10,37. Wyniki te, nakazują konieczność identyfikacji czynników mogących prowadzić do niekontrolowanego ANN. Należy tu wymienić czynniki zależne od pacjenta (przestrzeganie zaleceń lekarskich, czynniki genetyczne etc.), przebiegu choroby (łagodna, umiarkowana/ciężka) oraz, co zawsze trzeba brać pod uwagę, nieprawidłowe rozpoznanie. Zwłaszcza jest to istotne, gdy podejrzewamy niealergiczny i nieinfekcyjny nieżyt nosa. Wyodrębnienie fenotypów ANN bardzo pomaga w codziennej praktyce, ukierunkowując na odpowiednie postępowanie terapeutyczne u dzieci. Jest to szczególnie ważne w najtrudniejszych do leczenia fenotypach: niekontrolowany, przewlekły, umiarkowany/ciężki. Postępowanie w PANN Z przedstawionych faktów epidemiologicznych i klinicznych płynie najważniejszy wniosek - PANN stanowi największy problem alergologiczny u dzieci w wieku szkolnym. Wynika to z częstości występowania, groźby pojawienia się zespołu SCUAD, potencjalnych powikłań. Niedocenianym faktem jest również przyzwyczajenie się pacjentów do przewlekłych objawów oraz ich bagatelizowanie. To wszystko skłania do konieczności prawidłowego diagnozowania a następnie prawidłowego i skutecznego leczenia. W leczeniu alergicznych nieżytów nosa pomagają nam wypracowane standardy terapeutyczne. Pod koniec ubiegłego wieku Shekelle ze współpracownikami przedstawili zasady tworzenia wytycznych postępowania klinicznego 38. Na podstawie ujętych tam zasad powstawało większość konsensusów terapeutycznych, w tym również wytyczne postępowania w alergicznych nieżytach nosa. Wśród nich należy przede wszystkim wymienić wytyczne ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), stworzone przez międzynarodowy zespół ekspertów we współpracy z Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN) i WHO. To najszerzej znany, akceptowany i stosowany schemat terapeutyczny dotyczący wszystkich postaci ANN (Rycina 3). Jest on adresowany do specjalistów alergologów jak również do lekarzy ogólnych, pierwszego kontaktu. Pierwsza wersja powstała w latach 1999-2001, następnie kilkakrotnie ją uaktualniano (ostatnio w roku 2008), a w 2010 roku przedstawiono, w formie pytań i odpowiedzi ARIA Revision 18,39,40. Ogromną wartość tych wytycznych stanowi stworzenie ich według zasad proponowanych przez grupę roboczą GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 41,42. Kolejnymi konsensusami stworzonymi na podstawie wytycznych przedstawionych przez Shekelle i opracowanymi przez specjalnie powołane komitety, były dokumenty British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI) 43 oraz wspólna praca The American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) i The American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) 24. W 2012 roku zespół polskich ekspertów pod kierunkiem prof. Bolesława Samolińskiego stworzył wytyczne leczenia nieżytów nosa, STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623 617

Diagnozuj w kierunku astmy Diagnoza ANN (szczególnie u pacjentów z ciężką lub/i przewlekłą postacią ANN) Objawy okresowe Objawy przewlekłe PANN Łagodne Umiarkowane/ciężkie Łagodne Umiarkowane/ciężkie H 1 bloker p.o. lub donosowo i/lub lek obkurczający lub LTRA H 1 bloker p.o. lub donosowo i/lub donosowo GKS lub LTRA lub lek obkurczający W preferowanej kolejności: donosowe GKS i H1 blokery ew. dodać LTRA kontrola po 2-4 tygodniach Poprawa Brak poprawy PANN kontrola po 2-4 tygodniach poprawa- kontynuacja 1 miesiąc brak poprawy-stopień wyżej Krok niżej i kontynuacja leczenia > 1 miesiąca Sprawdź diagnozę sprawdź compliance wyklucz infekcje i inne przyczyny Dodaj lub dawkę donosowego GKS Wydzielina dodaj ipratropium Blokada dodaj lek obkurczający lub doustny GKS (3-5 dni) Unikanie ekspozycji na alergeny i czynniki drażniące Rozważyć immunoterapię alergenową u dzieci > 5 r.ż. RYC. 3 Leczenie PANN u dzieci wg. ARIA (w modyfikacji własnej) 18,40. GKS glikokortykosterydy; LTRA leki antyleukotrienowe w tym przewlekłego alergicznego nieżytu nosa (Polskie Standardy Leczenia Nieżytów Nosa - PoSLeNN) 44. Są one uzupełnieniem i znakomitym przeniesieniem wytycznych światowych na grunt polski, które w sposób maksymalnie wyczerpujący przedstawiają rozwiązanie problemów nieżytów nosa u polskich pacjentów. Wszystkie przedstawione tu standardy są bardzo obszernymi i wnikliwymi opracowaniami i ich szczegółowe omówienie przekracza ramy niniejszego artykułu. Zainteresowanych czytelników odsyłam do oryginalnych źródeł lub opracowania autora. Nie mniej na podstawie dogłębnej analizy i porównania wszystkich czterech światowych oraz polskich standardów postępowania można przyjąć, że obecnie postępowanie z dzieckiem z PANN powinno składać się z 4 kroków 21 : 1. Postawienie precyzyjnej diagnozy (na podstawie wywiadu, badania klinicznego, badań dodatkowych) i określenie stopnia nasilenia PANN: łagodny, umiarkowany/ciężki wg kryteriów ARIA (rycina 1), na podstawie wizualnej skali analogowej (VAS) lub wyniku skali objawów nosowych (T4SS). 2. Zalecenie profilaktyki (zawsze!): ograniczenie ekspozycji na alergeny (zwłaszcza całoroczne), eliminacja czynników drażniących. 3. Wdrożenie leczenia: Podstawowe leki blokujące receptor histaminowy H1 (AH1) - lek bazowy we wszystkich postaciach PANN, należy stosować tylko leki II generacji niesedatywne (nie wolno stosować leków pierwszej generacji), donosowe GKS, Wspomagające antagoniści receptora leukotrienowego - zwłaszcza przy współistniejącej astmie, 618 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623

donosowe leki antycholinergiczne - przy nasilonej wydzielinie z nosa, leki obkurczające - krótkotrwale, przy nasilonym obrzęku, u dzieci należy bardzo uważać na długość podawania i nie przekraczać 3-4 dni. W razie braku poprawy zweryfikować rozpoznanie, skierować na konsultację specjalistyczną. 4. Immunoterapia alergenowa - rozpocząć jak najwcześniej przy potwierdzonym uczuleniu na alergeny pyłków roślin i roztoczy kurzu domowego. Przegląd piśmiennictwa z ostatnich kilku lat wskazuje, że w metodach leczenia i środkach terapeutycznych, którymi dysponujemy nie zaszły epokowe odkrycia. Od kilku lat stosujemy nowoczesne, skuteczne i bezpieczne glikokortykosterydy donosowe. Podobna sytuacja jest w grupie antagonistów receptora H1. Dostępne są leki przeciwhistaminowe II generacji o podobnym profilu skuteczności i bezpieczeństwa. Ulegają one jedynie pewnym modyfikacjom (np. Loratadyna Desloratadyna, Cetyryzyna Levocetyryzyna) lub tworzone są nowe cząsteczki o zbliżonych właściwościach (Bilastyna) 45. Wydaje się, że jedyną nową jakością ostatnich lat i nadzieją na jeszcze skuteczniejsze leczenie PANN u dzieci powyżej 6 roku życia, jest nowy lek - Rupatadyna 46,47. Jest ona pierwszą cząsteczką hybrydową wprowadzoną do lecznictwa. Jej przewaga nad innymi lekami przeciwhistaminowymi polega na tym, że składa się z dwóch połączonych, lecz funkcjonalnie odrębnych podjednostek farmakologicznych: podjednostki o wysokim stopniu blokowania receptora H 1 i podjednostki silnie działającej antagonistycznie w stosunku do receptora dla czynnika aktywującego płytki (PAF). Powoduje to synergistyczne działanie dwóch mechanizmów. Ma to ogromne znaczenie, gdyż liczne badania potwierdziły, że histamina nie jest jedynym mediatorem zaangażowanym w kaskadzie reakcji alergicznej, a PAF odgrywa istotną rolę w procesie zapalnym, co potwierdziły badania in vivo i in vitro 46-50. PAF uwalniany jest z różnych komórek, w tym komórek śródbłonka, neutrofili, makrofagów lub komórek tucznych, co powoduje aktywację chemotaksji lub uwolnienie mediatorów zapalenia z komórek posiadających receptory dla PAF (neutrofile, eozynofile, mastocyty, płytki krwi). Od dawna widomo było o udziale PAF w patofizjologii astmy i rozwoju skurczu oskrzeli, natomiast jego rola w ANN była mało udokumentowana 51. Ostatnie lata przyniosły duże zainteresowanie tym tematem. W badaniu NARUPAF stwierdzono, że prowokacja donosowa czynnikiem aktywującym płytki powodowała długotrwały efekt w postaci blokady nosa oraz innych objawów nosowych (wydzielina, świąd) zarówno u zdrowych ochotników jak i pacjentów z asymptomatycznym ANN. U osób prowokowanych PAF objawy były redukowane po podaniu Rupatadyny 52,53. Udowodniono, że leki, które hamują szerszy zakres procesów zapalnych są bardziej efektywne i lepiej kontrolują objawy chorób alergicznych, w tym PANN 47,49,54,55. Rupatadyna (10mg/dobę) podawana przez 12 tygodni u 543 pacjentów z PANN wykazała większą skuteczność zarówno w stosunku do placebo jak i Cetyryzyny 56. Podobne wyniki u dorosłych uzyskali autorzy hiszpańscy, lecząc przez rok chorych na PANN 57,58, oraz dobitnie potwierdzono to w przedstawionej metaanalizie 10 badań z łączną liczbą 1650 pacjentów 59. Bardzo ważną cechą odróżniającą Rupatadynę od innych leków przeciwhistaminowych jest jej znaczny wpływ na blokadę nosa. Jako jedyny lek przeciwhistaminowy tak silnie znosi ten częsty i bardzo zaburzający jakość życia objaw PANN. Na skuteczne znoszenie blokady nosa w PANN wskazuje wielu autorów, którzy potwierdzili tę cechę leku na ogromnej grupie pacjentów 59,60. Niestety, problemem jest brak rzetelnych, opartych na zasadach EBM badań skuteczności leków przeciwhistaminowych u dzieci z PANN 61. Jest to o tyle istotne, że patogeneza ANN jest podobna u dzieci i u dorosłych, ale niektóre objawy zgłaszane przez dorosłych, jak na przykład uczucie zatkanego nosa, może być mniej widoczne u pacjentów pediatrycznych. Jednak w 2013 roku ukazała się pierwsza analiza skuteczności leku przeciwhistaminowego (lekiem badanym była Rupatadyna) u dzieci z PANN 62. Wieloośrodkowe badanie objęło 360 dzieci w wieku 6-11 lat (masa ciała > 16 kg) z rozpoznanym PANN. Przez 6 tygodni podawano Rupatadynę w syropie w dawce odpowiedniej do wieku. Zarówno po 4 jak i 6 tygodniach stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie nasilenia objawów (mierzoną skalą T4SS oraz z uwzględnieniem objawów ocznych T5SS) w stosunku do placebo (-3,1 vs -2,5). Badania te potwierdziły również znakomitą skuteczność leku w znoszeniu blokady nosa u dzieci w przebiegu PANN. To unikalne działanie może w znaczny sposób złagodzić odczuwanie choroby przez dziecko. Znalazło to potwierdzenie w stwierdzonej poprawie w jakości życia (mierzoną za pomocą kwestionariusza PRQLQ) we wszystkich badanych aspektach. Rupatadyna statystycznie znamiennie korzystniej niż placebo wpływała na jakość życia (p<0,01). Ta sama grupa badaczy podobne wyniki otrzymała u dzieci z rozpoznanym PANN i masą ciała > 25 kg 63. Podobną skuteczność i poprawę jakości życia uzyskano również u dzieci z objawami PANN uczulonych na aeroalergeny (dodatnie testy skórne) 64,65. Są to pierwsze i jedyne randomizowane kontrolowane placebo (RCT) badania leków przeciwhistaminowych potwierdzające wysoką skuteczność u dzieci w wieku 6-11 lat z PANN. Do tej pory żaden inny lek z tej grupy nie miał udowodnionego działania w PANN u dzieci. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623 619

Zawodowy nieżyt nosa Wypływ płynu mózgowo-rdzeniowego Nieżyt nosa u osób starszych Hormonalny nieżyt nosa NIEALERGICZNY, NIEINFEKCYJNY NIEŻYT NOSA Nieżyt nosa u kobiet w ciąży Polekowy nieżyt nosa Zanikowy nieżyt nosa Nieżyt nosa wywołany czynnikami pokarmowymi Idiopatyczny nieżyt nosa RYC. 4 Diagnostyka różnicowa niealergicznego i nieinfekcyjnego nieżytu nosa 16,44 Reasumując, Rupatadyna wykazuje szczególną skuteczność w łagodzeniu objawów (w tym blokady nosa), poprawie jakości życia u dzieci powyżej 6 roku życia cierpiących na PANN. Jednocześnie, należy zaznaczyć, że w każdym z tych badań potwierdzono bezpieczeństwo terapii Rupatadyną prowadzoną nawet kilkanaście tygodni 46,47,49,59,62,63,66,67. Skoro mamy tak skuteczne, nowoczesne leki, wypracowane i sprawdzone standardy postepowania, dlaczego aż u ok 20-30% pacjentów mamy niepowodzenie terapii PANN? Przyczyn niepowodzeń terapeutycznych PANN u dzieci może być kilka. 1. Zawsze trzeba brać pod uwagę błędną diagnozę. Tak jak już wspomniałem, wszystkie konsensusy terapeutyczne na początku postępowania zalecają dokładną diagnostykę. Zawsze należy również przeprowadzić diagnostykę różnicową, zwłaszcza gdy nie podejrzewamy tła alergicznego ani infekcyjnego objawów. W takich przypadkach należy pogłębić diagnozowanie o badania specjalistyczne i wykluczyć lub potwierdzić przyczynę objawów (Rycina 4) 16. 2. W pewnym odsetku przypadków (nawet do ok. 20%) istnieje niebezpieczeństwo ciężkiej, opornej na leczenie postaci PANN i rozwoju zespołu SCUAD, powstanie polipów nosowych (raczej u dorosłych), przewlekłego zapalenia zatok przynosowych, nadwrażliwości na aspirynę oraz PANN związanego z pracą lub nauką (narażenie na drażniące, szkodliwe czynniki środowiskowe) 9. 3. U wszystkich pacjentów należy bardzo dokładnie przeanalizować dotychczasowy sposób leczenia. Przedstawiona w dokumencie ARIA ocena stosowania w praktyce zaleceń ekspertów pokazała, że często dzieci z ANN nie są leczone zgodnie ze standardami lub stosowane są przestarzałe leki 18. Dane z badań epidemiologicznych w Hiszpanii u dzieci < 14 roku życia leczonych przez specjalistów alergologów ukazały, że tylko 76% pacjentów ze zdiagnozowanym ANN otrzymywało doustne leki przeciwhistaminowe, a w tej grupie tylko 42% zalecono AH1 drugiej generacji 68. Również w USA badanie telefoniczne pokazało, że aż 54% dzieci z ANN było leczonych bez konsultacji lekarskiej, lekami dostępnymi bez recepty 2. Kolejne dane z USA świadczą, że tylko ok 1/3 pacjentów z objawami ANN (tzw. self-reported ANN) wyraża chęć leczenia 69. To bardzo duży odsetek, który może składać się na globalny odsetek niepowodzeń. 4. Jednym z najbardziej istotnych warunków powodzenia leczenia, zwłaszcza dzieci i młodzieży, jest realizacja zaleceń lekarskich przez pacjenta (compliance). Wiele danych wskazuje, że jest to jedna z głównych przyczyn niepowodzeń terapii. Około 1/3 pacjentów wypełnia zalecenia, 1/3 przyjmuje leki nieregularnie lub w nieprawidłowych dawkach i porach, a 1/3 w ogóle nie wykupuje i nie stosuje przepisanych leków. W tym miejscu trzeba podkreślić wagę edukacji pacjenta. Na ten aspekt trzeba zwracać szczególną uwagę na każdej wizycie i przekonywać pacjentów do systematycznego i zgodnego z zaleceniami leczenia wykorzystując do tego celu istniejące standardy postępowania (np. ARIA) 69. Dodatkowo w przyszłości pomocne może być stałe monitorowanie poziomu satysfakcji pacjenta z leczenia i zmniejszenia nasilenia objawów PANN, mierzone za pomocą prostej skali PBI (Patient Benefit Index) 70,71. Obecnie nie ma wersji dla dzieci oraz polskiej walidacji. 5. Na koniec należy stwierdzić, że zawsze należy indywidualizować postępowanie. Wytyczne mogą być tylko pomocą w podejmowaniu decyzji, ale ostateczny wybór leczenia zależy od konkretnego pacjenta, jego objawów, preferencji, jak również, co najważniejsze, decyzji lekarza prowadzącego. Nie można bezkrytycznie i sztywno stosować zaleceń, ale należy je modyfikować, indywidualizować i dostosowywać do potrzeb każdego pacjenta. Trzeba również zwrócić uwagę na fakt, że wytyczne tworzone na podstawie dowodów naukowych i metaanaliz często nie odzwierciedlają codziennej praktyki. W pewien sposób unifikują wszystkich pacjentów, nie odnosząc się do indywidualnych i szczególnych sytuacji życia codziennego 21. Tak więc, jak podkreśla prof. Jerzy Kruszewski, 620 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623

DO ZAPAMIĘTANIA 1. Przewlekły alergiczny nieżyt nosa jest częstym i niedocenianym problemem wieku dziecięcego, mającym znaczący wpływ na jakość życia, funkcje poznawcze, sen, wyniki w nauce i zachowanie dziecka. 2. Prawidłowa kontrola objawów PANN jest kluczowa w zapobieganiu wystąpienia powikłań (SCUAD, astma). 3. Obecnie dysponujemy bardzo dobrymi i sprawdzonymi standardami postępowania. Jednocześnie mamy skuteczne leki, dzięki którym możemy realizować postawione cele terapeutyczne. 4. Kluczową rolę w kontroli PANN u dzieci odgrywają leki przeciwhistaminowe II generacji i donosowe glikokortykosterydy. 5. Innowacyjną, niezmiernie skuteczną i bezpieczną opcją terapeutyczną jest Rupatadyna, łącząca w sobie dwa synergistyczne mechanizmy działania i znacznie poprawiająca jakość życia dzieci z PANN. Od innych tego typu leków odróżnia ją również wybitny wpływ na łagodzenie blokady nosa. Jest to jedyny lek posiadający udowodnioną badaniami RCT wysoką efektywność u dzieci 6-11 letnich z PANN. opracowane wytyczne należy traktować jako propozycję wymagającą sprawdzenia i nie należy ich traktować jako ostatecznej propozycji do wdrożenia w praktyce 72. Potwierdza to choćby istniejących wytycznych. dr n. med. Adam J. Sybilski Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, CSK MSW 02-507 Warszawa, ul. Wołoska 137 adam.sybilski@cskmswia.pl PIŚMIENNICTWO 1 Jáuregui I, Dávila I, Sastre J i wsp. Validation of ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact Pediatr Allergy Immunol 2011;22:388-392. 2 Meltzer EO, Blaiss MS, Derebery J i wsp. Burden of allergic rhinitis: results from the pediatric allergies in America survey. J Allergy Clin Immunol 2009;124:43-70. 3 Hartgerink-Lutgens I, Vermeeren A, Vuurman E, Kremer B. Disturbed cognitive functions after nasal provocation in patients with seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2009;39:500-8. 4 Walker S, Khan-Wasti S, Fletcher M i wsp. Seasonal allergic rhinitis is associated with case-control study. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:381-7. 5 Blaiss MS. Pediatric allergic rhinitis: physical and mental complications. Allergy Asthma Proc. 2008;29:1-6. 6 Léger D, Annesi-Maesano I, Carat F i wsp. Allergic rhinitis and its consequences on quality of sleep: An unexplored area. Arch Intern Med. 2006;166:1744-8. 7 Brawley A, Silverman B, Kearney S i wsp. Allergic rhinitis in children with attention- Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92:663-7. 8 Canonica GW, Bousquet J, Mullol J i wsp. A survey of the burden of allergic rhinitis in STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623 621

Europe. Allergy 2007;62(Suppl 5):17-25. 9 Bousquet J, Bachert C, Canonica GW i wsp. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol. 2009;124:428-33. 10 Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis C i wsp. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy 2013;68:1-7. 11 Izquierdo-Domínguez A, Valero AL, Mullol J. Comparative Analysis of Allergic Rhinitis in Children and Adults. Curr Allergy Asthma Rep. 2013;13:142-151. 12 Nathan RA. The burden of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2007;28:3-9. 13 Samoliński B, Sybilski AJ. Znaczenie stanów zapalnych błony śluzowej nosa w astmie oskrzelowej. Post Dermatol Alergol 2010;27:223-229. 14 Nathan RA, Meltzer EO, Derebery J i wsp. The prevalence of nasal symptoms attributed to allergies in the United States: findings from the burden of rhinitis in an America survey. Allergy Asthma Proc. 2008;29:600-8. 15 Hellings PW. Upper airway diseases and asthma. W: Global Atlas of Asthma. EAACI 2013:86-88. 16 Hellings PW. Phenotypes and diagnostic tools in allergic rhinitis in adults and children. EAACI Congress Symposium; Geneva, 2012. 17 Emeryk A, Bartkowiak-Emeryk M. Definicja alergicznego nieżytu nosa. W: Emeryk A. (red). Alergiczny nieżyt nosa u dzieci. Termedia, Poznań, 2011;12-15. 18 Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA i wsp. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008;86(Suppl 63):8-160. 19 Jáuregui I, Dávila I, Sastre J i wsp. Validation of ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) classification in a pediatric population: the PEDRIAL study. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:388-92. 20 Montoro J, Del Cuvillo A, Mullol J i wsp. Validation of the modified allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) severity classification in allergic rhinitis children: the PEDRIAL study. Allergy 2012;67:1437-42. 21 Sybilski AJ. Leczenie alergicznego nieżytu nosa. W: Fal AM (red). Farmakoterapia astmy i chorób alergicznych. Termedia, Poznań 2012;37-63. 22 Bousquet J, Schünemann HJ, Samolinski B i wsp. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs. J Allergy Clin Immunol. 2012;130:1049-62. 23 Valero A, Muñoz-Cano R, Sastre J i wsp. The impact of allergic rhinitis on symptoms, and quality of life using the new criterion of ARIA severity classification. Rhinology 2012;50:33-6. 24 Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI i wsp. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008;122 (Suppl 2):1-84. 25 Torres-Borrego J, Molina-Terán AB, Montes-Mendoza C. Prevalence and associated factors of allergic rhinitis and atopic dermatitis in children. Allergol Immunopathol. 2008;36:90-100. 26 Samoliński B, Sybilski AJ, Raciborski F i wsp. Prevalence of rhinitis in Polish population according to the ECAP (Epidemiology of Allergic Disorders in Poland) study. Otolaryngol Pol. 2009;63:324-30. 27 Asher MI, Montefort S, Björkstén B i wsp. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006;26: 733-43. 28 Mallol J, Crane J, von Mutius E i wsp. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis. Allergol Immunopathol 2013; 41:73-85. 29 Aït-Khaled N, Pearce N, Anderson HR i wsp. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three. Allergy 2009;64:123-48. 30 Juniper EF, Guyatt GH. Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 1991;21:77-83. 31 Juniper EF, Guyatt GH, Dolovich J. Assessment of quality of life in adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: development and testing of a questionnaire for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 1994;93:413-23. 32 Scadding G, Hellings P, Alobid I i wsp. Diagnostic tools in Rhinology EAACI position paper. Clinical and Translational Allergy 2011;1:2-39. 33 Eigenmann PA, Atanaskovic-Markovic M, O B Hourihane J i wsp. Testing children for allergies: why, how, who and when. Pediatr Allergy Immunol 2013;24:195-209. 34 Samoliński B, Rapiejko P, Krzych-Fałta E i wsp. Standardy wykonywania donosowych prób prowokacyjnych. Post Dermatol Alergol 2010;27:149-161. 35 Bożek A, Filipowska-Grońska A, Weryńska-Kalemba M, Jarząb J. Pomiary tlenku azotu u pacjentów z alergicznym sezonowym nieżytem nosa w różnych grupach wiekowych. Post Dermatol Alergol 2010;27:96-100. 36 Kruszewski J, Kowalski ML. Standardy w alergologii. Część I. Medycyna Praktyczna 2010:24-25,41,59-65,128-135. 37 Bousquet J, Neukirch F, Bousquet PJ i wsp. Severity and impairment of allergic rhinitis in patients consulting in primary care. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:158-62. 38 Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: developing guidelines. BMJ 1999;318:593-6. 39 Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl 5):147-334. 40 Brożek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE i wsp. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision. J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76. 41 Global Programme on Evidence for Health Policy. Guidelines for WHO Guidelines. EIP/GPE/EQC/2003.1. Geneva, World Health Organization; 2003. 42 Schunemann HJ, Jaeschke R, Cook DJ i wsp. An official ATS statement: grading the quality of evidence and strength of recommendations in ATS guidelines and recommendations. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:605-14. 43 Scadding GK, Durham SR, Mirakian R i wsp. BSACI guidelines for the management of allergic and non-allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2008;38:19-42. 44 Samoliński B, Arcimowicz M, Buczyłko K i wsp. Polskie Standardy Leczenia Nieżytów nosa (PoSLeNN). Alergologia Polska 2012;1:17-167. 45 Sybilski AJ, Samoliński B. Leki przeciwhistaminowe. W: Emeryk A (red) Alergiczny nieżyt nosa u dzieci. Termedia, Poznań 2012;182-196. 46 Izquierdo I, Merlos M, García-Rafanell J. Rupatadine: a new selective histamine H1 receptor and platelet-activating factor (PAF) antagonist. A review of pharmacological profile and clinical management of allergic rhinitis. Drugs Today 2003;39:451-68. 47 Mullol J, Bousquet J, Bachert C i wsp. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria. Allergy 2008;63(Suppl 87):5-28. 48 Grzelewska-Rzymowska I, Górski P. Rupatadyna - nowy lek przeciwhistaminowy drugiej generacji. Post Dermatol Alergol 2011;28:489-497. 49 Picado C. Rupatadine: pharmacological profile and its use in the treatment of allergic disorders. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:1989-2001. 50 Keam SJ, Plosker GL. Rupatadine: a review of its use in the management of allergic disorders. Drugs 2007;67:457-74. 51 Mullol J. Is PAF involved in allergic rhinitis? Symposium: New horizons in the treatment of allergies in adults and children. EAACI - WAO World Allergy & Asthma Congress 2013; Mediolan 52 Muñoz-Cano R, Valero A, Roca-Ferrer J i wsp. Platelet-activating factor nasal challenge induces nasal congestion and reduces nasal volume in both healthy volunteers and allergic rhinitis patients. Am J Rhinol Allergy 2013;27:48-52. 53 Muñoz-Cano R, Valero A, Roca-Ferrer J i wsp. Rupatadine reduces total nasal symptoms induced by Platelet Activating Factor nasal challenge in asymptomatic patients with allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy (Submitted). 54 Gimenez-Arnau A, Pujol RM, Ianosi S i wsp. Rupatadine Urticaria Study Group Rupatadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, 622 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2013 T. 10 612-623

placebo-controlled multicenter study. Allergy 2007;62:539-46. 55 Kowalski ML, Jurkiewicz D, Kruszewski J i wsp. Rupatadine 10 and 20 mg are effective and safe in the treatment of perennial allergic rhinitis after 4 weeks of treatment: a randomized, double-blind, controlled trial with loratadine and placebo. Therapy 2009;6:417-425. 56 Fantin S, Maspero J, Bisbal C i wsp. A 12-week placebo-controlled study of rupatadine 10 mg once daily compared with cetirizine 10 mg once daily, in the treatment of persistent allergic rhinitis. Allergy 2008;63:924-31. 57 Valero A, de la Torre F, Castillo JA i wsp. Safety of rupatadine administered over a period of 1 year in the treatment of persistent allergic rhinitis. A multicentre, open- -label study in Spain. Drug Safety 2009;32:33-42. 58 Valero A, Izquierdo I, Giralt i wsp. Rupatadine improves nasal symptoms, quality of life (ESPRINT-15) and severity in a subanalysis of a cohort of spanish allergic rhinitis patients. J Investig Allergol Clin Immunol 2011;21:229-35. 59 Enrico C, Anthi R, Braido F i wsp. Rupatadine for allergic rhinoconjunctivitis: metanalysis of randomised, double blind, placebo controlled studies. Allergy 2012; 67:333. 60 Eloy Ph, Tobback L, Imschoot J. Rupatadine improves Health Related Quality of Life and severity of allergic rhinitis in a Belgian cohort of 2800 patients. Allergy 2012;67: 331. 61 de Benedictis FM, de Benedictis D, Canonica GW. New oral H1 antihistamines in children: facts and unmeet needs. Allergy 2008:63:1395-404. 62 Potter P, Maspero JF, Vermeulen J i wsp. Rupatadine oral solution in children with persistent allergic rhinitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pediatr Allergy Immunol. 2013;24:144-50. 63 Potter P, Maspero J, Vermeulen J i wsp. Rupatadine oral solution improves rhinoconjunctive symptoms control in children with 6-11 years weighing >25 kg with persistent allergic rhinitis. SERIN 2013, Leuven. Abstract 33. 64 Potter P, Maspero J, Vermeulen J i wsp. Subanalysis of clinical efficacy in children with 6-11 years weighing >25 kg with persistent allergic rhinitis: rupatadine results. EAACI - WAO World Allergy & Asthma Congress 2013; Mediolan. Abstract 685. 65 Potter P, Maspero J, Vermeulen J i wsp. Subanalysis of quality of life in children with 6-11 years weighing >25 kg with persistent allergic rhinitis: rupatadine results. EAACI - WAO World Allergy & Asthma Congress 2013; Mediolan. Abstract 686. 66 García-Gea C, Ballester MR, Martínez J i wsp. Rupatadine does not potentiate the CNS depressant effects of lorazepam: randomized, double-blind, crossover, repeated dose, placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol. 2010;69:663-74. 67 Donado E, Izquierdo I, Pérez I i wsp. No cardiac effects of therapeutic and supratherapeutic doses of rupatadine: results from a thorough QT/QTc study performed according to ICH guidelines. Br J Clin Pharmacol. 2010;69:401-10. 68 Nieto A. Are children treated according to ARIA recommendations? Symposium: New horizons in the treatment of allergies in adults and children. EAACI - WAO World Allergy & Asthma Congress 2013; Mediolan. 69 Scadding GK. Unmet needs in the treatment of allergic rhinitis. Oral Abstract Session: New developments in the treatment of allergic rhinitis. EAACI - WAO World Allergy & Asthma Congress 2013; Mediolan. 70 Demoly P, de Blay F, Aubier M i wsp. A new tool to assess treatment benefits in French patients with allergic rhinitis: the French version of the Patient Benefit Index (PBI). Oral Abstract Session: New developments in the treatment of allergic rhinitis. EAACI - WAO World Allergy & Asthma Congress 2013; Mediolan. Abstract 79. 71 Franzke N, Schäfer I, Jost K i wsp. A new instrument for the assessment of patient- -defined benefit in the treatment of allergic rhinitis. Allergy 2011;66:665-70. 72 Kruszewski J. Od badań do wytycznych. Alergia 2011;2:7-10.