RUPATADYNA. nowa opcja leczenia alergicznych nieżytów nosa u dorosłych i dzieci

Transkrypt

1 RUPATADYNA nowa opcja leczenia alergicznych nieżytów nosa u dorosłych i dzieci Prof. dr hab. med. Mariola Śliwińska-Kowalska Klinika Audiologii i Foniatrii Instytutu Medycyny Pracy w Łodzi program edukacyjny pod patronatem:

2 RUPATADYNA NOWA OPCJA LECZENIA ALERGICZNYCH NIEŻYTÓW NOSA U DOROSŁYCH I DZIECI S TRESZCZENIE Alergiczny nieżyt nosa jest zespołem objawów klinicznych wywołanych zależną od IgE reakcją zapalną błony śluzowej nosa. Objawia się wodnistym wyciekiem i upośledzeniem drożności nosa, kichaniem i swędzeniem nosa. Mimo że choroba nie jest groźna, to nieleczona, lub niewłaściwie leczona, istotnie pogarsza jakość życia chorego. Do negatywnych skutków należą w szczególności: zaburzenia snu, zaburzenia aktywności w trakcie dnia, zmniejszenie efektywności w pracy lub postępów w nauce. Aktualny podział nieżytów nosa opiera się na długotrwałości występujących objawów chorobowych (nieżyt nosa okresowy i przewlekły) oraz ciężkości objawów (nieżyt nosa łagodny, umiarkowany i ciężki). Lekami pierwszego rzutu w leczeniu objawowym alergicznych nieżytów nosa są niesedatywne leki przeciwhistaminowe II generacji. Rupatadyna jest nowym preparatem z tej grupy, będącym jednak nie tylko antagonistą receptora H1, lecz również czynnika aktywującego płytki (PAF). Posiada ponadto inne właściwości działania przeciwzapalnego, w tym hamowania degranulacji komórek tucznych oraz napływu eozynofilów do błony śluzowej nosa. Jej korzystne właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, wykazana duża skuteczność kliniczna, a także dobra tolerancja i wysoki profil bezpieczeństwa stawiają ją w czołówce leków przeciwhistaminowych II generacji do stosowania w leczeniu alergicznych nieżytów nosa u dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia. W 2001 roku międzynarodowa grupa ekspertów, we współpracy ze Światową Organizacją Zdrowia (WHO), opracowała ustalenia dotyczące diagnostyki i postępowania w alergicznych nieżytach nosa [2]. Opublikowany dokument, zatytułowany Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA), został zaktualizowany w roku 2008 [3], a w części dotyczącej leczenia również w 2010 [4]. Zawiera on cenne dla lekarza-praktyka, naukowo uzasadnione wytyczne dotyczące alergicznych nieżytów nosa u dorosłych i u dzieci. Zgodnie z dokumentem ARIA definicja alergicznego nieżytu nosa brzmi, jak poniżej [3]. DEFINICJA ALERGICZNEGO NIEŻYTU NOSA (wg ARIA [2]) ALERGICZNY NIEŻYT NOSA jest zespołem objawów klinicznych wywołanych zależną od IgE reakcją zapalną błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen. A LERGICZNY NIEŻYT NOSA Alergiczny nieżyt nosa jest reakcją zapalną błony śluzowej nosa zachodzącą w odpowiedzi na alergen u osoby wcześniej uczulonej, charakteryzującą się typowymi objawami, takimi jak upośledzenie drożności nosa, wyciek z nosa, kichanie i swędzenie nosa. Warunkiem rozpoznania nieżytu nosa (o każdym podłożu) jest przy tym występowanie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych objawów w dwóch lub więcej kolejnych dniach, przez min. 1 godz. dziennie w większości dni (ryc. 1) [1]. ROZPOZNANIE NIEŻYTU NOSA wydzielina z nosa niedrożność nosa kichanie / świąd 2 lub więcej objawów przez > 1h w większości dni wg Raportu Międzynarodowego Posiedzenia Dotyczącego Diagnostyki i Leczenia Nieżytu Nosa, Allergy, 1994 Rycina 1. Objawy i kryteria rozpoznania nieżytu nosa [1] Diagnostyka alergicznego nieżytu nosa powinna obejmować bardzo dokładny wywiad osobniczy, rodzinny, środowiskowy i zawodowy, ocenę objawów chorób współistniejących, w tym zwłaszcza zapalenia spojówek i astmy oraz związku objawów z ekspozycją na alergen. W diagnostyce różnicowej alergicznych nieżytów nosa z innymi postaciami zapaleń błony śluzowej nosa ważne są: wodnisty charakter wydzieliny z nosa, napadowość objawów pojawiających się lub zaostrzających w kontakcie z alergenem oraz częste współistnienie zapalenia spojówek (zwłaszcza w alergii sezonowej) i/lub objawów astmy. O rozpoznaniu choroby w większości przypadków decyduje badanie kliniczne w powiązaniu z dodatnim wynikiem testów skórnych na obecność swoistych IgE. W rzadkich przypadkach zachodzi konieczność potwierdzenia obecności tych przeciwciał w surowicy krwi. Należy przy tym pamiętać, że sam dodatni wynik testów skórnych świadczy jedynie o obecności swoistych IgE w skórze i nie może przesądzać o rozpoznaniu choroby alergicznej. Nasilenie testu jest bowiem słabo skorelowane z obecnością choroby, a także jej ciężkością. 2

3 DIAGNOSTYKA ALERGICZNYCH NIEŻYTÓW NOSA szczegółowy wywiad lekarski (osobniczy, rodzinny, środowiskowy i zawodowy) ocena objawów z zakresu innych narządów (oczy, skóra, dolne drogi oddechowe, układ pokarmowy) związek objawów chorobowych z ekspozycją badanie lekarskie z oceną jam nosa w rynoskopii przedniej i ew. cech zapalenia spojówek skórne testy alergiczne (prick testy) i/lub ocena swoistych IgE w surowicy donosowe próby prowokacyjne - gold standard w alergii zawodowej Rycina 2. Diagnostyka alergicznego nieżytu nosa Alergiczny nieżyt nosa jest chorobą bardzo częstą, przy tym najczęstszą ze wszystkich chorób alergicznych zależnych od IgE. Szacunkowo występuje u co piątej osoby w populacji. Wg danych WHO w świecie może na nią cierpieć aż 400 mln ludzi [5]. Mimo, że sama choroba nie jest groźna, to jednak powoduje bardzo istotne pogorszenie jakości życia, wpływa na wydajność pracy, a co za tym idzie pociąga za sobą wymierne skutki ekonomiczne. U dzieci alergiczny nieżyt nosa, nieleczony lub źle leczony, może zaburzać rozwój psychofizyczyny; jego skutkiem mogą być zaburzenia snu oraz pogorszenie wyników dziecka w nauce (ryc. 3). NEGATYWNE SKUTKI ALERGICZNEGO NIEŻYTU NOSA NA JAKOŚĆ ŻYCIA zaburzenia snu zaburzenia wykonywania czynności codziennych, uprawiania sportu i wypoczynku trudności w wykonywaniu pracy i w nauce występowanie uciążliwych objawów, sprawiających utrudnienia w życiu codziennym Rycina 3. Negatywne skutki alergicznego nieżytu nosa na jakość życia A LERGICZNY NIEŻYT NOSA U DZIECI Alergiczny nieżyt nosa rzadko rozpoznawany jest u dzieci poniżej 4. roku życia. Wynika to ze specyfiki naturalnego przebiegu rozwoju choroby alergicznej, w którym w pierwszym okresie po urodzeniu (1-2 rok życia) dominują objawy ze strony skóry i układu pokarmowego, a dopiero w okresie późniejszym (przedszkolnym i szkolnym) ze strony dróg oddechowych (alergiczny nieżyt nosa i astma). Taki proces manifestowania się objawów choroby alergicznej - kolejno w poszczególnych narządach/układach, nazywany jest marszem alergicznym. Ograniczeniem w diagnostyce alergicznych nieżytów nosa u najmłodszych dzieci (poniżej 2. roku życia) może być również immunologiczna niedojrzałość skóry, objawiająca się brakiem zdolności wytwarzania IgE kluczowej immunoglobuliny odpowiedzialnej za rozwój reakcji alergicznej w organizmie człowieka. Stąd testy skórne u najmłodszych dzieci mogą mieć wynik fałszywie ujemny, mimo toczącej się choroby. Częstość alergicznych nieżytów nosa gwałtownie wzrasta w wieku przedszkolnym i szkolnym, a szczyt zachorowań na tę chorobę występuję między 10. a 20. rokiem życia. Badania przeprowadzone w ramach International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) [6] wykazały, że w niektórych regionach świata objawy alergicznego nieżytu nosa zgłasza nawet do 40% młodzieży w wieku lat. W Europie Zachodniej potwierdzoną badaniem klinicznym częstość choroby w tej grupie wiekowej określono w przedziale od 17% (Włochy) do 29% (Belgia) [6]. Diagnostyka różnicowa alergicznych nieżytów nosa jest szczególnie trudna u dzieci w wieku przedszkolnym, u których, z racji przebywania w dużych skupiskach rówieśników, występują częste, nawracające infekcyjne nieżyty nosa. Postawienie prawidłowego rozpoznania umożliwia włączenie odpowiedniego leczenia. I tak, w przypadku alergicznego nieżytu nosa lekiem pierwszego rzutu są preparaty przeciwhistaminowe, które nie są natomiast zalecane, wobec braku wskazań, w infekcyjnym nieżycie nosa. Wnikliwej obserwacji w kierunku rozwoju alergicznego nieżytu nosa wymagają zwłaszcza dzieci, u których występują czynniki ryzyka choroby alergicznej, a także objawy alergii skórnej lub pokarmowej, w wywiadzie lub aktualnie. Do głównych czynników ryzyka alergii należą: atopia, obciążający wywiad rodzinny, narażenie na dym papierosowy. Inne czynniki to: miesiąc urodzenia (poza okresem pylenia roślin), karmienie sztucznym mlekiem po urodzeniu, tzw. higieniczny tryb życia (brak kontaktu z egzotoksynami, rzadkie infekcje bakteryjne górnych dróg oddechowych), wczesna ekspozycja 3

4 RUPATADYNA NOWA OPCJA LECZENIA ALERGICZNYCH NIEŻYTÓW NOSA U DOROSŁYCH I DZIECI na alergeny wewnątrzdomowe. Nie ma jednakże zgodności odnośnie narażenia we wczesnym dzieciństwie na alergeny zwierzęce; wg niektórych prac może ono mieć nawet znaczenie ochronne w rozwoju alergii, gdy kontakt ze zwierzęciem (np. psem lub kotem) występuje w pewnym, określonym oknie czasowym. Alergiczny nieżyt nosa rzadko występuje u dzieci w formie izolowanej. Najczęściej związany jest z astmą, nawracającymi zapaleniami zatok przynosowych i ucha środkowego (zwłaszcza o typie wysiękowym), przerostem migdałków (gardłowego i podniebiennych), zaburzeniami snu i bezdechami podczas snu, a także zaburzeniami zachowania. Monitorować należy ponadto objawy ew. rozwijającej się astmy, takie jak kaszel i duszność (zwłaszcza w nocy), czy świszczący oddech w trakcie dnia, szczególnie po wysiłku fizycznym. R YZYKO ASTMY Nieżyt nosa jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy. Dowodzą tego badania naukowe wskazujące na częste współistnienie obu chorób, a także istotną rolę infekcji nosa i zatok przynosowych w rozwoju zaostrzeń astmy oraz poprawę objawów astmy po leczeniu schorzeń górnych dróg oddechowych [3]. Wykazano, że alergiczny nieżyt nosa z reguły poprzedza rozwój astmy. Wśród chorych z astmą aż 80% osób ma objawy nieżytu nosa [3]. Natomiast wśród chorych z nieżytem nosa 20-50% osób choruje na astmę, podczas gdy w populacji ogólnej tylko 2%-8,4% (ECRHS). Jednym z dowodów na silne związki między górnymi a dolnymi drogami oddechowymi jest, potwierdzona w badaniach klinicznych, skuteczność leczenia alergicznego nieżytu nosa w aspekcie poprawy objawów współistniejącej astmy. Wykazano ją zarówno dla miejscowo podawanych kortykosteroidów, jak i leków przeciwhistaminowych. N AJCZĘSTSZE ALERGENY Do najczęstszych źródeł wziewnych alergenów środowiskowych na całym świecie należą: roztocze kurzu domowego, pyłki traw i drzew, alergeny zwierzęce i pleśnie. W niektórych strefach częstym źródłem alergenów są również karaluchy [3]. U osób dorosłych do uczulenia może dojść w miejscu pracy. Alergeny zawodowe dzielone są ze względu na wielkość cząsteczek (a co za tym idzie mechanizm działania) na alergeny wysokocząsteczkowe (białka zwierząt, roślin, bakterii i grzybów; zwykle o ciężarze cząsteczkowym od 20 do 50 kd) oraz alergeny drobnocząsteczkowe. Do typowych reprezentantów drugiej grupy należą: antybiotyki, niektóre związki dwuizocyjanianów, sole platyny oraz szereg związków bezwodników kwasowych [7]. P ATOMECHANIZM REAKCJI ALERGICZNEJ Podstawą włączenia racjonalnego leczenia choroby jest poznanie patomechanizmów jej rozwoju. Aby doszło do wystąpienia objawów alergicznego nieżytu nosa w związku z ekspozycją na dany alergen konieczna jest wcześniejsza ekspozycja na ten alergen, inicjująca odpowiedź immunologiczną ustroju wraz z rozpoczęciem wytwarzania swoistej w stosunku do niego immunoglobuliny E (IgE). Swoiste IgE opłaszczają komórki tuczne i bazofile w narządzie wstrząsowym (błonie śluzowej nosa). Kolejna ekspozycja na alergen powoduje reakcję alergiczną, składającą się z dwóch faz (ryc. 4). Są to: faza wczesna (natychmiastowa) odpowiedzi pojawiająca się w ciągu minut po ekspozycji, faza późna odpowiedzi rozpoczynająca się w ciągu 2-4 godzin po ekspozycji FAZA WCZESNA odpowiedzi alergicznej jest wynikiem łączenia się alergenu z opłaszczonymi na komórkach tucznych cząstkami IgE, co powoduje degranulację komórek i uwolnienie z nich mediatorów natychmiastowej reakcji alergicznej. Najważniejszym z nich jest histamina, która łącząc się z receptorem histaminowym H1 prowadzi do wystąpienia takich objawów jak kichanie, wyciek z nosa wodnistej wydzieliny, swędzenie nosa. We wczesnej fazie reakcji uczestniczy też wiele innych mediatorów (cytokin), w tym m.in. czynnik aktywujący płytki krwi (Platelet Activating Factor - PAF). FAZA PÓŹNA odpowiedzi alergicznej jest fazą naciekania komórkowego błony śluzowej nosa. Wiąże się ona z kaskadowym wydzielaniem kolejnych mediatorów reakcji alergicznej i cytokin, mających działanie chemotaktyczne i powodujących napływ do błony śluzowej nosa komórek zapalnych, w tym w szczególności eozynofilów, a także limfocytów, monocytów i bazofilów. W wyniku rozwijającego się zapalenia dochodzi do obrzęku, a z czasem przerostu, błony śluzowej nosa. Objawy związane z tym procesem to głównie zatkanie i upośledzenie drożności nosa. 4

5 KASKADA ZAPALENIA ALERGICZNEGO FAZA WCZESNA degranulacja komórek tucznych FAZA POŹNA naciekanie komórkowe Alergen Komórki tuczne (LTs, PAF, IL-5) Proteazy Histamina Czynniki chemotaktyczne Eozynofile Bazofile LTs, GM-CSF TNF-α, IL-1, IL-3, PAF, ECP, MBP Histamine, LTs, TNF-α, IL-4, IL-5, IL-6 Mullol J. Allergy 2008; 63 (Suppl. 87): 5-28 CysLTs Prostaglandyny PAF Bradykininy Interleukiny TNF-α GM-CSF Monocyty LTs, TNF-α, PAF, IL-1 Limfocyty IL-4, IL-13, IL-5 IL-3, GM-CSF Rycina 4. Faza wczesna i późna odpowiedzi po ekspozycji na alergen Z racji istotnej roli histaminy w rozwoju reakcji alergicznej, leki przeciwhistaminowe, będące antagonistami receptora H1, uznawane są powszechnie za kluczowe w leczeniu alergicznego nieżytu nosa [3]. Optymalnie lek przeciwalergiczny powinien jednak działać hamująco nie tylko na receptor H1, lecz również na w inne mediatory reakcji alergicznej, warunkujące zarówno fazę wczesną, jak i późną reakcji alergicznej. P ODZIAŁ I STOPNIE CIĘŻKOŚCI ALERGICZNEGO NIEŻYTU NOSA Zgodnie z dokumentem ARIA alergiczny nieżyt nosa dzielony jest na okresowy (objawy występują rzadziej niż 4 dni w tygodniu lub krócej niż 4 tygodnie) i przewlekły (objawy występują częściej niż 4 dni w tygodniu i dłużej niż 4 tygodnie) oraz dwa stopnie ciężkości, w zależności od braku występowania lub obecności negatywnego wpływu choroby na sen, aktywność w ciągu dnia, pracę/postępy w szkole i uciążliwość objawów. Stopień ciężkości choroby określa się jako lekki, gdy nie występuje żaden z wymienionych powyżej negatywnych skutków lub umiarkowany/ciężki, gdy występuje co najmniej jeden z nich [3]. Zaproponowany w dokumencie ARIA podział alergicznego nieżytu nosa na dwa stopnie ciężkości (0 objawów vs co najmniej jeden objaw) sprawia, że w praktyce większość chorych kwalifikowanych jest do drugiej z grup. 5

6 RUPATADYNA NOWA OPCJA LECZENIA ALERGICZNYCH NIEŻYTÓW NOSA U DOROSŁYCH I DZIECI Stąd zaistniała potrzeba ściślejszej gradacji stopnia umiarkowany/ciężki. Zgodnie z jedną z propozycji [8], jeśli uznać, że w każdym przypadku alergicznego nieżytu nosa występują uciążliwe objawy choroby, należałoby ocenić wpływ choroby na: sen, aktywność w ciągu dnia, w tym na wykonywanie pracy/naukę w szkole. Jeśli choroba zaburza jedną z wymienionych powyżej kategorii, stopień choroby kwalifikuje się jako umiarkowany, jeśli obie jako ciężki [8]. Inną propozycją jest rozbudowanie oryginalnego podziału ARIA na dwa oddzielne stopnie ciężkości: umiarkowany, gdy występuje 1-3 negatywnych skutków choroby na funkcje człowieka i ciężki, gdy występują wszystkie 4 skutki [9]. Graficznie propozycja ta jest przedstawiona na rycinie 5. PODZIAŁ ALERGICZNYCH NIEŻYTÓW NOSA OKRESOWY objawy występują rzadziej niż 4 dni w tygodniu lub krócej niż 4 tygodnie PRZEWLEKŁY objawy występują częściej niż 4 dni w tygodniu i dłużej niż 4 tygodnie ŁAGODNY nie występuje żaden z poniższych objawów: UMIARKOWANY występuje 1 do 3 z poniższych objawów: CIĘŻKI występują wszystkie 4 z poniższych objawów: ZABURZENIA SNU ZABURZENIA AKTYWNOŚCI W TRAKCIE DNIA PROBLEMY W PRACY LUB SZKOLE UCIĄŻLIWE OBJAWY CHOROBOWE Rycina 5. Podział alergicznych nieżytów nosa ze względu na czas trwania i stopień ciężkości (zmodyfikowany podział ARIA wg [9]) P OSTĘPOWANIE W ALERGICZNYM NIEŻYCIE NOSA Leczenie alergicznego nieżytu nosa powinno być stopniowane w zależności od ciężkości choroby i ustalane w oparciu o aktualnie dostępne dowody naukowe. Postępowanie w tej chorobie powinno obejmować [3]: działania prewencyjne, leczenie objawowe, alergenowo-swoistą immunoterapię. W zależności od klasyfikacji alergicznego nieżytu nosa (sezonowy/całoroczny, czy okresowy/przewlekły) zaproponowanych zostało wiele algorytmów postępowania w tej chorobie [3, 4, 10]. Głównymi preparatami w leczeniu objawowym alergicznego nieżytu nosa są leki przeciwhistaminowe II generacji i donosowe glikokortykosteroidy (ryc. 6). Leki obkurczające błonę śluzową nosa powinny być stosowane jedynie doraźne, z racji tachyfilaksji, natomiast skuteczność blokerów receptora leukotrienowego wykazana została dotąd jedynie dla montelukastu. 6

7 LECZENIE OBJAWOWE ALERGICZNYCH NIEŻYTÓW NOSA (wg dokumentu ARIA 2008) ALERGICZNY NIEŻYT NOSA OKRESOWY ALERGICZNY NIEŻYT NOSA PRZEWLEKŁY ŁAGODNY UMIARKOWANY / CIĘŻKI ŁAGODNY UMIARKOWANY / CIĘŻKI leki przeciwhistaminowe i/lub * obkurczające błonę śluzową nosa lub * lek antyleukotrienowy (kolejność podawania leków dowolna) * leki przeciwhistaminowe i/lub * obkurczające błonę śluzową nosa lub * donosowe glikokortykosteroidy lub * lek antyleukotrienowy (kolejność podawania leków dowolna) * donosowe glikokortykosteroidy * leki przeciwhistaminowe lub * lek antyleukotrienowy (preferowana kolejność podawania leków jak na schemacie) Rycina 6. Stopniowane leczenie objawowe w alergicznych nieżytach nosa [3] Zgodnie ze schematem rekomendowanym w dokumencie ARIA, kolejność włączania leków powinna być następująca [3, 4]: * Okresowy, łagodny alergiczny nieżyt nosa: doustne leki przeciwshistaminowe (antagoniści II generacji receptora H1); * Okresowy, umiarkowany/ciężki alergiczny nieżyt nosa: donosowe glikokortykosteroidy. W razie potrzeby powinny być dodane leki przeciwhistaminowe i/lub doustny glikokortykosteroid; * Przewlekły, łagodny alergiczny nieżyt nosa: leki przeciwhistaminowe (antagoniści II generacji receptora H1) lub małe dawki glikokortykosteroidu donosowego; * Przewlekły, umiarkowany/ciężki alergiczny nieżyt nosa: duże dawki kortykosteroidów donosowych. Jeśli objawy są ciężkie, dodać doustny lek przeciwhistaminowy i/lub kortykosteroid doustny na początku leczenia. Niezależnie od podanych wskazówek należy jednak pamiętać, że leczenie powinno być dobrane indywidualnie dla każdego pacjenta, z uwzględnieniem nie tylko ciężkości choroby, lecz również występowania chorób współistniejących, dostępności leków czy szczepionek, preferencji pacjenta i możliwości zaakceptowania przez niego obciążeń związanych z leczeniem [3, 4]. L EKI PRZECIWHISTAMINOWE W ALERGICZNYM NIEŻYCIE NOSA Leki przeciwhistaminowe, antagoniści receptora H1, zaliczane są do grupy A, czyli najwyższej, w czterostopniowej skali siły rekomendowania w leczeniu alergicznego nieżytu nosa [10]. Aktualnie zalecane jest stosowanie leków przeciwhistaminowych nowej generacji, które nie powodują sedacji. Na rynku polskim dostępnych jest szereg takich preparatów. Należą do nich: cetyryzyna, desloratadyna, rupatadyna, feksofenadyna, lewocetyryzyna czy loratadyna. Leki przeciwhistaminowe II generacji uznawane są zgodnie przez wszystkie międzynarodowe stanowiska (zalecenia) za leki pierwszego rzutu w leczeniu objawowym alergicznych nieżytów nosa. Ich skuteczność potwierdzona została w sezonowym i całorocznym nieżycie nosa u dorosłych i dzieci, a rupatadyny także w przewlekłym nieżycie nosa (rozpoznawanym zgodnie z kryteriami dokumentu ARIA). Zmniejszają one w szczególności takie objawy, jak: wyciek, kichanie i swędzenie nosa, natomiast są mało skuteczne w odniesieniu do upośledzenia drożności nosa (zwłaszcza, jeśli jest ona powodowana naciekiem zapalnym błony śluzowej nosa). Stąd w przypadku przewlekłych nieżytów o umiarkowanym lub ciężkim stopniu ciężkości, leki te wymagają uzupełnienia donosowymi glikokortykosteroidami. 7

8 RUPATADYNA NOWA OPCJA LECZENIA ALERGICZNYCH NIEŻYTÓW NOSA U DOROSŁYCH I DZIECI U chorych z alergicznym nieżytem nosa i objawami zapalenia spojówek sugerowane jest stosowanie H1- -blokerów do worka spojówkowego. R UPATADYNA Rupatadyna (Rupafin) jest jednym z najnowszych preparatów zaliczanych do grupy leków przeciwhistaminowych II generacji, nie wykazujących działania nasennego. W odróżnieniu od innych leków przeciwhistaminowych, jest ona antagonistą nie tylko receptora H1, lecz również receptora dla PAF. To podwójne powinowactwo receptorowe wzmaga działanie przeciwalergiczne leku. Ponadto wykazano przeciwzapalne działania rupatadyny na drodze hamowania aktywacji komórek zapalnych, w tym wydzielania prozapalnych cytokin przez komórki tuczne [11]. Podobnie jak inne leki przeciwhistaminowe II generacji, rupatadyna stosowana jest jeden raz dziennie. Zarejestrowana została do leczenia alergicznego nieżytu nosa i pokrzywki u dorosłych i dzieci od 12 roku życia (tabletki 10 mg) i do leczenia alergicznego nieżytu nosa u dzieci w wieku 6-11 lat (roztwór doustny 1 mg/ml). W ŁAŚCIWOŚCI RUPATADYNY Farmakodynamika W badaniach na zwierzętach potwierdzono silne powinowactwo rupatadyny do receptora H1 i dominację tego efektu w receptorach H1 na obwodzie. Działanie to jest porównywalne z loratadyną i terfenadyną [12, 13]. Ponadto rupatadyna ma silne powinowactwo do receptora dla czynnika PAF [14], czego nie wykazują inne preparaty przeciwhistaminowe II generacji. W badaniach na zwierzętach przeciwhistaminowe działanie rupatadyny było większe niż loratadyny i porównywalne z cetyryzyną i lewokabastyną [12, 14]. Działanie anty-paf potwierdzone zostało w badaniach na zwierzętach hamowaniem objawów zależnych od tego czynnika, takich jak spadek ciśnienia tętniczego i skurcz oskrzeli [12, 14]. Podobnie jak inne leki przeciwhistaminowe, rupatadyna ma dodatkowe właściwości przeciwzapalne. Do najważniejszych należy hamowanie degranulacji komórek tucznych i uwalniania z nich mediatorów reakcji alergicznej oraz zmniejszanie chemotaksji i napływu eozynofilów do miejsca zapalenia [11, 15]. Może zatem odgrywać rolę w wygaszaniu późnej fazy reakcji alergicznej. Farmakokinetyka Rupatadyna absorbowana jest z przewodu pokarmowego w ciągu 0,75-1 godz., a u dzieci w ciągu 30 min. Ma więc szybkie działanie na objawy natychmiastowe reakcji alergicznej. Metabolizowana jest w wątrobie i wydzielana z żółcią. Jej metabolit desloratadyna, również wykazuje działanie przeciwalergiczne, co może zwiększać skuteczność leku i czas jego działania [12, 14]. Ponieważ w metabolizmie rupatadyny istotną rolę odgrywa izoenzym wątroby CYP3A4, stąd jego inhibitory mogą zwiększać ekspozycję na lek. Istotne znaczenie mogą mieć ketokonazol, antybiotyki makrolidowe oraz sok grejpfrutowy [12, 14, 16]. Pokarm, spożywany równolegle z podaniem rupatadyny, powoduje wydłużenie absorpcji i zwiększenie systemowej ekspozycji na lek (o ok. 23%), ale pozostaje bez wpływu na produkcję metabolitów i ostateczny efekt działania leku. S KUTECZNOŚĆ RUPATADYNY Skuteczność rupatadyny w leczeniu alergicznych nieżytów nosa oceniana była w szerokim programie kontrolowanych, wieloośrodkowych badań klinicznych z użyciem placebo. Oceniano w nich zakres dawek skutecznych od 2,5 do 20 mg, podawanych raz dziennie. Wyniki odnoszono do innych leków przeciwhistaminowych: cetyryzyny, desloratadyny, elastyny i loratadyny. Badania prowadzone były u chorych z nasilonymi objawami chorobowymi i obejmowały one grupy pacjentów z rozpoznaniem sezonowego i całorocznego nieżytu nosa, a także chorych z przewlekłym alergicznym nieżytem nosa, które to rozpoznanie ustalane było w oparciu o kryteria dokumentu ARIA. W alergicznym sezonowym nieżycie nosa wykazano szybkie, istotne zmniejszanie się nasilenia objawów ze strony nosa i oczu, w sposób zależny od dawki [17, 18, 19, 20]. Mając na uwadze skuteczność w odniesieniu do objawów, preferencje chorych i lekarzy oraz bezpieczeństwo i tolerancję leczenia, dawka rupatadyny 10 mg raz dziennie została oceniona jako optymalna i została wybrana jako rekomendowana. W standardowej dawce lek był bardziej lub tak samo skuteczny w porównaniu z innymi preparatami przeciwhistaminowymi. Podobne wyniki uzyskano w odniesieniu do całorocznego alergicznego nieżytu nosa [21, 22]. Skuteczność rupatadyny, jako jedynego dotychczas preparatu przeciwhistaminowego, oceniona została tak- 8

9 że u chorych kwalifikowanych wg podziału ARIA do grupy przewlekłych alergicznych nieżytów nosa. Badania te potwierdziły szybki początek działania leku, jego dużą skuteczność w aspekcie zmniejszania objawów chorobowych po 12 tygodniach leczenia oraz korzystny wpływ na jakość życia [23], a także duże bezpieczeństwo leku przy długookresowym jego stosowaniu [24]. Niezmiernie ciekawe są badania laboratoryjne skuteczności rupatadyny w odniesieniu do zmniejszania objawów ze strony nosa i oczu po prowokacji alergenowej. Premedykacja lekiem przez 8 dni powodowała zmniejszenie nie tylko wycieku z nosa, swędzenia nosa i kichania, lecz również blokady nosa [25, 26]. Reakcja obserwowana była już 15 min. po kontakcie z alergenem. Badania te sugerują to, że rupatadyna może być traktowana jako skuteczny lek doraźnie usuwający blokadę nosa (po 2 godz.). T OLERANCJA I BEZPIECZEŃSTWO RUPATADYNY Rupatadyna w standardowej dawce 10 mg/dobę jest bardzo dobrze tolerowana przez pacjentów. W badaniach kontrolowanych placebo lek nie wykazywał objawów ubocznych. W szczególności nie obserwowano wpływu rupatadyny na wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie i związaną z nim potencjalną arytmię (jak to stwierdzono w stosunku do terfenadyny i astemizolu), nawet w dawce 10-krotnie wyższej niż standardowa (100 mg) [27]. Świadczy to o pełnym bezpieczeństwie leków w odniesieniu do pracy serca. Jednym z często podkreślanych działań ubocznych leków przeciwhistaminowych, odnoszących się do I generacji tych leków, jest ich działanie nasenne. Stąd jednym z wymogów stawianych lekom II generacji jest brak tego typu efektów. Rupatadyna w pełni spełnia ten wymóg. W kontrolowanych badaniach u ludzi nie stwierdzono wpływu leku w dawkach 10 mg i 20 mg na dobę na sprawność psychoruchową [28]. R UPATADYNA U DZIECI Właściwości, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rupatadyny ocenione zostały w badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 6 do 11 lat [29, 30]. Podobnie jak u dorosłych wykazano, że lek jest szybko absorbowany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 30 min., a jego metabolity w ciągu 2-4 godz [29, 30]. Farmakokinetyka rupatadyny zależy od wagi ciała dziecka; ekspozycje podobne jak u dorosłych uzyskiwane były, gdy lek podawany był w dawce 2,5 mg/dobę u dzieci z wagą ciała kg oraz w dawce 5 mg u dzieci z wagą ciała powyżej 25 kg [30]. Skuteczność leku oceniano w oparciu o zmniejszanie się rumienia w testach skórnych po śródskórnym podaniu leku oraz kontroli objawów alergicznych. Wykazano, że 4 - tygodniowe podawanie leku powoduje istotne statystycznie zmniejszenie rumienia oraz redukuje o ponad 60% objawy alergicznego sezonowego nieżytu nosa [29, 30]. Skuteczność 4-6 tygodniowego leczenia rupatadyną potwierdzono również u dzieci z przewlekłym alergicznym nieżytem nosa, trwającym od ponad 12 miesięcy [31]. Zmniejszenie objawów choroby w grupie dzieci otrzymujących lek było istotnie większe w porównaniu z grupą dzieci dostających placebo. Różnice dotyczyły oceny zbiorczej objawów oraz pojedynczych symptomów wycieku z nosa i swędzenia nosa. Rupatadyna w istotnie większym stopniu niż placebo poprawiała również jakość życia dzieci [30]. Porównanie skuteczności rupatadyny u dzieci z wagą ciała 25 kg z dziećmi o wadze poniżej 25 kg wykazało istotne różnice względem placebo jedynie w pierwszej z grup [30]. Brak różnic u dzieci młodszych mógł wynikać z niewielkiej liczebności grupy. U dzieci ze starszej grupy (z wagą 25 kg) istotny wpływ leku odnotowano na wyciek z nosa, niedrożność nosa oraz objawy zapalenia spojówek, a także na całkowity wskaźnik jakości życia [30]. Tolerancja rupatadyny oceniana była w oparciu o badanie fizykalne, kontrolę indeksu masy ciała, badanie elektrokardiograficzne, testy biochemiczne i hematologiczne oraz rejestrację ew. objawów ubocznych [30]. Wykazano, że lek jest dobrze tolerowany. Występowanie objawów ubocznych było rzadsze u dzieci niż u osób dorosłych. Nie obserwowano przy tym statystycznie istotnych różnic między grupą otrzymującą lek a grupą z placebo [30]. P RZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA RUPATADYNY Rupatadyna nie jest zalecana do stosowania w przypadku chorób nerek i wątroby. Mimo, że nie stwierdzono jej wpływu na pracę serca, powinna być przepisywana ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT, u chorych z niekontrolowaną hypokalemią i zaburzeniami rytmu serca. Powinna być również stosowana ostrożnie u osób, które równolegle otrzymują leki hamujące lub metabolizowane przez izoenzym cytochromu P450 (CYP3A4). 9

10 RUPATADYNA NOWA OPCJA LECZENIA ALERGICZNYCH NIEŻYTÓW NOSA U DOROSŁYCH I DZIECI Rupatadyna dla dzieci w płynie 1mg/mL zawiera sacharozę, stąd może działać szkodliwie na zęby. Nie powinno się jej z tego powodu przepisywać u dzieci z rzadkimi, genetycznie uwarunkowanymi zespołami nietolerancji fruktozy, upośledzonej absorpcji glukozy/ galaktozy lub niedoborze izomaltazy sacharozowej. P IŚMIENNICTWO 1. International Consensus Report on Diagnosis and Management of Rhinitis. International Rhinitis Management Working Group. Allergy. 1994; 49(Suppl. 19): Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N; Ariam- Workshop Group; World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl. 5): 147-S Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008;63 (Suppl. 86): (polska wersja: Jean Bousquet et al. ARIA 2008, Alergia Astma Immunologia przegląd kliniczny, 2010, Suplement 1). 4. J.L. Brożek, J. Bousquet, C.E. Baena-Cagnani, S. Bonini, G.W. Canonica, T.B. Casale, R. Gert van Wijk, K. Ohta, T. Zuberbier, H.J. Schunemann. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2010; 126: Bousquet J, Burney PG, Zuberbier T et al.ga2len (Global Allergy and Asthma European Network) addresses the allergy and asthma epidemic. Allergy 64(7), (2009). 6. Bauchau V, Durham SR. Epidemiological characterization of the intermittent and persistent types of allergic rhinitis. Allergy 2005;60: Śliwińska-Kowalska M. Zawodowy alergiczny nieżyt nosa (w) Alergologia w praktyce. Samoliński B, Śliwińska-Kowalska M (red.). Łódź; Mediton 2003: Van Hoecke H, Vastesaeger N, Dewulf L, De Bacquer D, van Cauwenberge P. Is the allergic rhinitis and its impact on asthma classification useful in daily primary care practice? J Allergy Clin Immunol 2006;118: Valero A, Ferrer M, Sastre J, Navarro AM, Monclús L, Martí-Guadańo E, et al. A new criterion by which to discriminate between patients with moderate allergic rhinitis and patients with severe allergic rhinitis based on the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma severity items. Allergy Clin Immunol 2007;120: Plaut M, Valentine MD. Clinical practice. Allergic rhinitis. N Engl J Med 2005;353: Vasiadi M, Kalogeromitros D, Kempuraj D et al. Rupatadine inhibits proinflammatory mediator secretion from human mast cells triggered by different stimuli. Int. Arch. Allergy Immunol. 2010; 151(1): Keam SJ, Plosker GL. Rupatadine: a review of its use in the management of allergic disorders. Drugs 2007; 67(3): Mullol J, Bousquet J, Bachert C et al. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria. Allergy 2008; 63 (Suppl. 87): Picado C. Rupatadine: pharmacological profile and its use in the treatment of allergic disorders. Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7(14): Queralt M, Brazis P, Merlos M, de Mora F, Puigdemont A. In vitro inhibitory effect of rupatadine on histamine and TNF-a release from dispersed canine skin mast cells and the human mast cell line HMC-1. Inflamm. Res. 2000; 49(7): Solans A, Izquierdo I, Donado E et al. Pharmacokinetic and safety profile of rupatadine when coadministered with azithromycin at steady-state levels: a randomized, open-label, two-way, crossover, Phase I study. Clin. Ther. 2008; 30(9): Izquierdo I, Paredes I, Lurigados C et al. A dose- -ranging study of rupatadine fumarate in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy 2000; 55 (Suppl 63): Martinez-Cocera C, De Molina M, Marti-Guadano E et al. Rupatadine 10 mg and cetirizine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a randomised, double-blind parallel study. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2005; 15(1): Saint-Martin F, Dumur JP, Perez I, Izquierdo I. A randomized, double-blind, parallel-group study, comparing the efficacy and safety of rupatadine (20 and 10 mg), a new PAF and H1 receptor specific histamine antagonist, to loratadine 10 mg in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2004; 14(1):

11 20. Guadano EM, Serra-Batlles J, Meseguer J et al. Rupatadine 10 mg and ebastine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a comparison study. Allergy 2004; 59(7): Izquierdo I, Merlos M, Garcia-Rafanell J. Rupatadine. A new selective histamine H1 receptor and platelet- -activaing factor (PAF) antagonist. Drugs Today 2003; 39: Uriach Y Compania. Data on file. Palau-Solita Plegamans, Spain, Potter P, Maspero J, Vermeulen J, et al. Rupatadine improves nasal symptoms control at 4 and 6 weeks in children with persistent allergic rhinitis. Allergy 2011; 66 (Suppl 94): 11(Abs 23). 22. Kowalski ML, Jurkiewicz D, Kruszewski-J, et al. Rupatadine 10 and 20 mg are effective and safe in the treatment of perennial allergic rhinitis after 4 weeks of treatment: A randomized, double-blind, controlled trial with loratadine and placebo. Therapy 2009; 6(3): Fantin S, Maspero J, Bisbal C et al. A 12-week placebo-controlled study of rupatadine 10 mg once daily compared with cetirizine 10 mg once daily, in the treatment of persistent allergic rhinitis. Allergy 2008; 63(7): Valero A, de la Torre F, Castillo JA et al. Safety of rupatadine administered over a period of 1 year in the treatment of persistent allergic rhinitis: a multicentre, open-label study in Spain. Drug Safety 2009: 32 (1): Stuebner P, Horak F, Zieglmayer R et al. Effects of rupatadine vs placebo on allergen-induced symptoms in patients exposed to aeroallergens in the Vienna Challenge Chamber. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006; 96(1): Valero A. Allergy 2007; 62 (Suppl 83): ). 27. Donado E, Izquierdo I, Perez I et al. No cardiac effects of therapeutic and supratherapeutic doses of rupatadine: results from a thorough QT/QTc study performed according to ICH guidelines. Br. J. Clin. Pharmacol. 2010; 69(4): Barbanoj MJ, Garcia-Gea C, Morte A, Izquierdo I, Perez I, Jane F. Central and peripheral evaluation of rupatadine, a new antihistamine/platelet-activating factor antagonist, at different doses in healthy volunteers. Neuropsychobiology 2004; 50(4): Izquierdo I, Cranswick N, McCreanor J, et al. Rupatadine in children aged 6-11 years with allergic rhinitis: a proof of concept evaluation by a 4 weeks treatment follow-up study. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20(Suppl.): 2. 11

12 Wszelkie prawa związane z publikacją są zastrzeżone. Kopiowanie, powielanie, tłumaczenie na języki obce i wykorzystywanie części lub całości zawartych w publikacji informacji, zdjęć i grafik w jakiejkolwiek formie, bez zgody wydawcy jest zabronione. Publikacja jest chroniona prawem autorskim. Wykorzystywanie publikacji we fragmentach, jak i w całości w formie elektronicznej lub mechanicznej bez wiedzy i zgody wydawcy podlegać będzie odpowiedzialności karnej. Naruszenie praw autorskich wiąże się z odpowiedzialnością karną, określoną w przepisach prawa, w szczególności zawartych w ustawie o prawie autorskim i prawach pokrewnych, ustawie o zwalczaniu nieuczciwej konkurencji, przepisach prawa prasowego oraz przepisach kodeksu cywilnego. Znaki towarowe i produkty poszczególnych firm będące ich własnością podlegają ochronie praw autorskich. Wydawca: Cartis Group Sp. z o.o., Łódź, ul. Zawiszy Czarnego 10. RU S/07/01/13