Farmakologia choroby Parkinsona Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 1 4 Choroba Parkinsona określona przez Parkinsona w 1817 r. (drżączka poraźna) jest jedną z najczęstszych chorób układu nerwowego ok. 1,5/1000 w Polsce ok. 50-55 tys. chorych, częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem (osoby >65 r.ż. 1,5% populacji) dziedziczona Autosomalnie Dominująco (AD), rzadziej Autosomalnie Recesywnie (AR) (10-20%) M>K, wiek: 50-60 lat 2 Zespół Parkinsona -objawy kliniczne wzmożenie napięcia mięśniowego drżenie spoczynkowe spowolnienie ruchowe, upośledzenie automatyzmów ruchowych zaburzenia mowy i oddychania objawy wegetatywne objawy psychiczne inne: wzmożenie odruchów własnych mięśni twarzy, napady przymusowego patrzenia itp. 5 Układ pozapiramidowy prążkowie (jądro ogoniaste i skorupa) jądro soczewkowate (skorupa i gałka blada) ciało Luysa (jądro podwzgórzowe) istota czarna jądro czerwienne (+ wzgórze; kora mózgowa-dodatkowe pole ruchowe-pole 6; struktury śródmózgowia) Choroba Parkinsona - neuropatologia postępujący zanik komórek istoty czarnej (szczególnie w bocznie położonych okolicach części tylnej-komórki zawierające melaninę): makroskopowo- zblednięcie mikroskopowo wtręty komórkowe (ciałka Lewy ego, rok 1920) 3 6 1
Choroba Parkinsona - neuropatologia zmiany również w miejscu sinawym i w barwnikonośnych komórkach jądra grzbietowego n. X często zmiany w pętli soczewkowej zmiany w prążkowiu i w gałce bladejniestałe, różnie nasilone objawy choroby Parkinsona spadek stężenia dopaminy do ok. 20% normy Niedobór dopaminy: objawy o charakterze hamowania Nadmiar acetylocholiny: objawy o charakterze pobudzenia 7 10 Przyczyny biochemiczno-neuroprzekaźnikowe zaburzona równowaga między przekaźnictwem: dopaminergicznym acetylocholinergicznym glutaminergicznym 8 Farmakoterapia: podanie lewodopy(prekursora dopaminy) blokada na obwodzie dekarboksylacji lewodopy do dopaminy (obwodowe blokery) zahamowanie metylacji grupy -OH lewodopy (meta) poprzez zastosowanie inhibitorów katecholo-ometylo-trasnferazy (inhibitory COMT) zahamowanie rozkładu dopaminy przez zastoswanie inhibitorów monoaminooksydazy typu B (MAO-B) pobudzenieośrodkowych receptorów dopaminergicznych za pomocą agonistów blokadę pochodnymi adamantanureceptorów NMDA w prążkowiu zahamowanie receptorów muskarynowych za pomocą działających ośrodkowo cholinolityków 11 Lewodopa metaboliczne prekursory dopaminy np. lewodopa (L-dihydroksyfenyloalanina) W praktyce podaje się zawsze z obwodowym inhibitorem dekarboksylacji: karbidopa benserazyd 9 12 2
Korzyści leczenia Lewodopą: Entakapon (inhibitor COMT) Zmniejszenie wszystkich objawów zespołu Parkinsona (zwłaszcza na początku leczenia) a przede wszystkim akinezy i zaburzeń psychicznych Dawkowanie: od 62,5 do 125 mg/dz.-1 raz dziennie, co tydzień o 125 mg, aż do 600-700 mg/dz. (niekiedy nawet 2000 mg) Podaje się zawsze z Lewodopą (sam nie wywołuje efektu leczniczego). (większość ze względu na podwyższenie stężenia dopaminy w osoczu) dyskinezje nudności bóle w jamie brzudsznej zaburzenia motoryki jelit suchość w jamie ustnej Poprawa jakości życia i przewidywanej długości życia chorych 13 niewydolność wątroby złośliwy zespól neuroleptyczny 16 Jednakże: po 3-5 latach leczenia - zespól On/off - Fluktuacje(wahania) działania Lewodopyprowadzące do tzw. dyskinez(zmiany prawidłowej ruchliwości do akinezy) -nagły stan bezruchu i sztywności u pacjenta, który wcześniej nie zdradzał objawów choroby, ze względu na stosowanie agonistów dopaminy - głównie młodsi chorzy Być może spowodowane desensytyzacją receptorów dopaminergicznych jak i zmienioną farmkokinetykądopaminy 14 Selegilina(inhibitor MAO B) Podaje się przeważnie z Lewodopą i blokerem dekarboksylazy. Ma mieć równieżdziałanie neuroprotekcyjne. Leczenie wczesnego okresu choroby, pomocniczo w standardowym leczeniu (umożliwia obniżenie stężeń dopaminy) Dawkowanie: 10 mg/dz. nudności spadek ciśnienia krwi nasilanie wywołanych przez lewodopęobjawów niepożądanych nadciśnienie jaskra prostata angina pectoris arytmiach postępujące otępienie 17 Objawy niepożądane Lewodopy: objawy motoryczne (hiperkinetyczne -bezbolesne, powolne dyskinezje - bolesne) zaburzenia wegetatywne (np. żołądkowo-jelitowe) Rasagiline-nowy inhibitor MAO-B, zaaprobowany przez FDA do leczenia choroby Parkinsona. Changes in Scores on the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups. zaburzenia sercowo-naczyniowe(tachyarytmie, hipotonia ortostatyczna) zmiany psychiczne(bezsenność, niepokój, pobudzenie, omamy) u ¼ chorych, głównie starszych (>70 r.ż) Interakcje : neuroleptyki i rezepina - działania Lewodopy witamina B6 - działanialewodopy(pobudzenie dekarboksylazy) Lewodopa działanie norepineryny i epinefryny 15 18 Olanow CW et al. N Engl J Med 2009;361:1268-1278. 3
Bromokryptyna (poch. sporyszu, grupa ergoliny) Działa jako niewybiórczy agonista receptorów dopaminergicznych. Efekty wywołuje podobne do Lewodopy, ale słabsze i szybciej przemijające. Stosuje się gdy: -pacjent nie reaguje już na lewodopę, pojawiają się objawy nietolerancji lewodopy -Dawkowanie: 1.tydz.-1x1,25mg/dz., 2.tydz.- 2x1,25mg/dz., co 1, 2 lub 4 tygodnie zwiększać o 2,5mg/dz., aż do 15-30mg/dz. (obecnie 2-20mg/dz.), przy stos. razem z lewodopą-5-15 mg/dz. zaburzenia psychiczne (omamy) spadek ciśnienia krwi (hipotonia ortostatyczna) parestezje zwłóknienia płuc i przestrzeni pozaotrzewnowej Analogicznie działają: dihydroergokryptyna, lisuryd (agoniści D2), pergolid (agonista D1 i D2) (wycofany?),pramipeksol(agonista 19 wybiórczy D3) (ma zdolność skracania trwania zespołu On/off ) Budypina (antagonista receptora NMDA i słaby cholinolityk) Stosowana przeważnie z Lewodopą- zmniejszając drżenia Objawy uboczne: cholinolityczne(suchość w jamie ustnej, nudności, zaburzenia akomodacji, omamy) myasthenia gravis niewyrównana niewydolność krążenia w hipokalemii i hipomagnezemii zmianach rytmu serca 22 Amantadyna (niekompetytywny bloker receptorów NMDA ) Wskazania: W monoterapiiniezbyt nasilonych przypadków z hipokinezją, częściej razem z Lewodopą. Stosowna w przełomach akinetycznych. Dawkowanie: do 200mg/dz. (nawet 500-600 mg/dz.) Choroba Parkinsona - rokowanie Skuteczne początkowo leczenie opóźniaostatnie stadia choroby (inwalidztwo) tylko o kilka lat. wewnętrzny niepokój zaburzenia żołądkowo-jelitowe ciężkie stany hipotonii 20 Średni okres trwania choroby wynosi 7,4 lat. Główne przyczyny zgonu (ok. 70 r.ż.): choroby serca zapalenie płuc 23 Biperiden przechodzący przez barierę krew-mózg) Wskazany zwłaszcza na: drżenia, akinezy, pocenie się i ślinotok Dawkowanie: 2-6 mg/dz Objawy uboczne: jak większość cholinolityków wcześniej zdiagnozowane (innego pochodzenia) zaburzenia psychoorganiczne objawy psychotyczne 21 Wpływ spożycia flawonoidów na ryzyko wystąpienia choroby Parkinsona. Flawonoidy,których do tej pory zidentyfikowano ponad 5,000, występują w roślinach, stanowiąc naturalne barwniki, insektycydy i przeciwutleniacze. U ludzi niektóre z nich mają działanie przeciwzapalne. Zebrane przez autorów dane dotyczyły 129617 osób, spośród których u 805 wystąpiła choroby Parkinsona. Za wskaźnik obecności flawonoidów w diecie przyjęto spożycie różnego typu jagód, herbaty, jabłek, pomarańczy, soku pomarańczowego i czerwonego wina. Zależnie od obecności związków flawonoidowychw diecie wykazano, że w grupie mężczyzn przyjmujących najwięcej flawonoidów, ryzyko choroby Parkinsona było o 40% niższe niż w grupie, w której spożywano ich najmniej (p = 0.01). Nie zaobserwowano podobnego efektu u kobiet. Autorzy badania podkreślają, że rolę odgrywają tu również inne, nieokreślone związki zawarte w pożywieniu pochodzenia roślinnego. Gao X, Cassidy A, Schwarzschild MA i wsp. Habitual intake of dietary flavonoids and risk of Parkinson 24 disease. Neurology 2012; 78(15): 1138-1145(23.04.2012) 4
Dziękuję 25 5