Transformacja nowotworowa brodawczaków krtani u dorosłych

Otorynolaryngologia Mackiewicz-Nartowicz 2008, H i wsp. 7(3): Transformacja 143-147 nowotworów brodawczaków krtani o szczególnej złośliwości 143 Transformacja nowotworowa brodawczaków krtani u dorosłych Adult-onset laryngeal papillomatosis of particular malignancy HANNA MACKIEWICZ-NARTOWICZ 1/, MAGDALENA DOROSZYŃSKA-TOMCZYK 1/, KATARZYNA LASKOWSKA 2/ 1/ Katedra i Klinika Otolaryngologii Chirurgii Głowy i Szyi Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu 2/ Katedra i Zakład Diagnostyki Obrazowej Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Wprowadzenie. Brodawczaki krtani są wywoływane przez DNA wirusa HPV najczęściej typu 6 i 11. Chociaż histopatologicznie niezłośliwe, mogą powodować stan zagrożenia życia poprzez obturację dróg oddechowych. 1-7% brodawczaków typu dorosłych ulega transformacji w raka płaskonabłonkowego. Cel pracy. Ocenienie obrazu klinicznego brodawczaków krtani o szczególnej złośliwości. Materiał i metody. Analiza dokumentacji lekarskiej czterech chorych. Wyniki. W latach 2002 2007 w bydgoskiej Klinice Otolaryngologii hospitalizowano 27 chorych z potwierdzonym histopatologicznie rozpoznaniem brodawczaków krtani wieku dorosłego. U 4 z nich, po okresie leczenia chirurgicznego (mikrochirurgia konwencjonalna i laserowa krtani) oraz farmakologicznego (Pegintron), wystąpiła nadzwyczaj szybka progresja zmian z transformacją nowotworową. Pacjenci zostali poddani radykalnemu leczeniu operacyjnemu (laryngektomia całkowita) oraz następowej kobaltoterapii. Decyzja o tak radykalnym leczeniu została podjęta po wyczerpaniu wszystkich dostępnych metod leczenia oraz wnikliwej ocenie badań obrazowych, w których stwierdzono znacznego stopnia zniszczenie chrząstek i ekspansję zmian poza krtań. Wnioski. U chorych z agresywnie przebiegającym brodawczakiem krtani należy liczyć się z mozliwością transformacji nowotworowej zmian chorobowych. Słowa kluczowe: brodawczaki, rak płaskonabłonkowy, krtań Otorynolaryngologia 2008, 7(3): 143-147 www.mediton.pl/orl Introduction. Laryngeal papillomatosis is caused by a DNA virus, usually type 6 or 11. Although histopatolgically benign, papillomatosis may cause the emergency state because of the respiratory tract obstruction. From 1% to 7% of laryngeal papillomatosis cases in adults become transformed into malignant tumours. Aim. To assess clinical features of particularly malignant laryngeal papillomatosis cases. Material and methods. To analyse medical histories of four patients. Results. Twenty seven patients were hospitalised in the Otolaryngology Department in Bydgoszcz between 2002 2007 due to histopatology-confi rmed adult-onset laryngeal papillomatosis. Four of them had particularly quick progression and neoplastic transformation of the disease after the period of surgical treatment (conventional and laser microsurgery) and pharmacological (Pegintron) treatment. They were subjected to a total laryngectomy followed by cobalt therapy. The decision about such a radical treatment was taken after the long period of using all of the available treatment methods and after X-ray imaging had revealed damage to hard cartilages and tumour expansion beyond the larynx. Conclusions. When treating patients with aggressive laryngeal papillomatosis, one should keep in mind that they may develop malignant tumour as a result of neoplastic transformation. Key words: papillomatosis, carcinomata planoepithelialia, larynx Adres do korespondencji / Address for correspondence Hanna Mackiewicz-Nartowicz ul. Stroma 12a/22, 85-158 Bydgoszcz tel: 0600091861 e-mail: hamack@wp.pl WSTĘP Brodawczaki krtani, to najczęściej występujący nowotwór niezłośliwy tego narządu, mogący pojawić się w każdym wieku. Choroba wywoływana jest przez ludzki wirus z grupy papillomavirus (human papillomavirus HPV), należący do rodziny Papovaviridae. Jest to wirus DNA, mający blisko 100 typów, z których odpowiedzialne za powstawanie brodawczaków dróg oddechowych są najczęściej typy 6 i 11, zdecydowanie rzadziej typy 16 i 18

144 Otorynolaryngologia 2008, 7(3): 143-147 oraz 31, 33 i 35 [1-3]. Brodawczaki błon śluzowych powstają w miejscach, gdzie nabłonek płaski przechodzi w migawkowy. Tak więc w obrębie głowy i szyi możemy je stwierdzić w przedsionku nosa, linii pośrodkowej krtaniowej powierzchni nagłośni, górnym i dolnym brzegu kieszonek krtaniowych, dolnej powierzchni fałdów głosowych czy rozwidleniu tchawicy [1,4]. Niejasna jest droga zakażenia wirusem HPV. Dochodzi do niego prawdopodobnie podczas porodu, następnie, po okresie latencji, wirus zostaje aktywowany. Nie można jednak wykluczyć infekcji nabytej w wieku dojrzewania lub dorosłym [1]. Ze względu na okres zachorowania, przebieg kliniczny i możliwość transformacji nowotworowej rozróżniamy: brodawczaki krtani typu dziecięcego (zachorowanie przed 12. rokiem życia), ze szczytem zachorowań w 5. roku życia oraz brodawczaki dorosłych ze szczytem zachorowań pomiędzy 20. a 30. rokiem życia. Płcią predysponowaną do zachorowania na brodawczaki krtani w wieku dorosłym są mężczyźni, podczas gdy u dzieci nie stwierdza się takiej zależności [5]. Brodawczaki krtani, chociaż histopatologicznie niezłośliwe, mogą na skutek bardzo szybkiego wzrostu powodować stan zagrożenia życia poprzez obturację dróg oddechowych. Ze względu na znaczną częstotliwość nawrotów pomimo stosowanego leczenia wymagają częstych hospitalizacji i wielokrotnych zabiegów lub leczenia farmakologicznego [6]. Brodawczaki mogą też prowadzić do powstania raka płaskonabłonkowego krtani lub tchawicy. Według różnych autorów od 1-7% brodawczaków krtani u dorosłych ulega przemianie w raka płaskonabłonkowego. Poszukając przyczyn transformacji nowotworowej w niektórych przypadkach stwierdzono, że typy HPV 16 i 18 wirusa są potencjalnie onkogenne, rzadziej takie właściwości wykazują typy HPV 31 i 33 [7-9]. Go i wsp. uważają, że aby doszło do transformacji nowotworowej konieczna jest integracja DNA wirusa HPV i mutacji genu p53 [10]. Celem pracy była analiza chorych z brodawczakiem krtani, u których doszło do transformacji nowotworowej zmian chorobowych. MATERIAŁ I METODY W latach 2002 2007 w Klinice Otolaryngologii Collegium Medium UMK w Toruniu hospitalizowano 27 pacjentów z powodu brodawczaków krtani typu dorosłego. Wiek chorych wahał się od 12 72 lat (średnia wieku 42 lata). Wśród pacjentów było 12 kobiet i 15 mężczyzn, u których postawiono rozpoznanie brodawczaka płaskonabłonkowego na podstawie badania histopatologicznego materiału pobranego podczas mikrolaryngoskopii. Pierwotna lokalizacja zmiany brodawczakowatej u 3 chorych obejmowała krtaniową powierzchnię nagłośni, u 3 okolicę podgłośniową krtani, u 13 fałdy głosowe, u 8 spoidło przednie, w 3 przypadkach stwierdzono rozsiew brodawczaków poza granice krtani. Wszyscy pacjenci byli leczeni operacyjnie za pomocą konwencjonalnej mikrochirurgii krtani lub mikrochirurgii laserowej, podczas której laserem CO2 odparowano tkanki patologiczne. Leczenie mikrochirurgiczne zastosowano od 1 do 23 razy u jednego pacjenta. W 4 przypadkach włączono kurację interferonem alfa, ze względu na szczególną rozległość zmian brodawczakowatych oraz brak remisji po leczeniu operacyjnym. U 4 chorych rozpoznano raka płaskonabłonkowego po 3 miesiącach do 8 lat od stwierdzenia brodawczaków. Te 4 szczególne przypadki stanowią przedmiot doniesienia. Opisy przypadków Przypadek 1 Pacjent WS nr historii choroby: 11519/05, lat 70, niepalący, negujący używanie alkoholu, bez chorób dodatkowych został skierowany do hospitalizacji z powodu ostrej duszności krtaniowej. Przy przyjęciu do Kliniki wykonano tracheotomię. Podczas mikrolaryngoskopii stwierdzono egzofityczne, brodawczakowate masy wypełniające światło głośni. Wynik badania histopatologicznego usuniętych zmian: (3245/05) papilloma planoepithelialae. Zabieg powtarzano 4x w ciągu kolejnych 3 miesięcy ze względu na bardzo szybki wzrost zmiany. Wynik badania histopatologiczngo materiału pobranego podczas ostatniej mikrolaryngoskopii: (4056/05) Ca planoepithelialae. Chorego zakwalifikowano do laryngektomii całkowitej oraz następowej CO-terapii. Przypadek 2 Pacjent RM nr historii choroby: 11961/07, lat 51, niepalący, negujący używanie alkoholu, chorujący na cukrzycę typu II skierowany do Kliniki z innego ośrodka laryngologicznego z powodu nawracających brodawczaków krtani, leczonych od ok. 8 lat. Podczas licznych pobytów w Klinice na przestrzeni 4 lat powtarzano mikrochirurgię krtani laserem CO 2 aż 23 razy. Rozległość zmian wymusiła wykonanie tracheotomii. Ze względu na znaczną częstość nawrotów (czy raczej brak remisji) chorego zakwalifikowano do leczenia interferonem alfa. Przez okres 6 miesięcy podawano 120 μg pegintronu iv 1 raz w tygodniu. Przed każdą iniekcją kontrolowano morfologię, parametry wątrobowe i nerkowe krwi. Nie stwierdzono odchyleń w wynikach badań podczas trwania kuracji. Zaobserwowano bardzo szybką reakcję na podany lek podczas terapii. Jednak po jej zakończeniu w okresie

Mackiewicz-Nartowicz H i wsp. Transformacja nowotworów brodawczaków krtani o szczególnej złośliwości 145 6 miesięcy nastąpił jeszcze bardziej agresywny rozrost brodawczaków. Na wykonanym badaniu TK krtani stwierdzono częściowe zniszczenie chrząstki tarczowatej i pierścieniowatej krtani (ryc. 1, 2). Ryc. 1. Ognisko osteolityczne w chrząstce tarczowatej wypełnione przez patologiczną masę naciekającą tkanki miękkie szyi w okolicy przedkrtaniowej (strzałki). Badanie TK po dożylnym podaniu kontrastu, okno tkanek miękkich, skan osiowy Ryc. 2. Patologiczna masa w tkankach miękkich okolicy przedkrtaniowej (strzałka), ze zniszczeniem osteolityczym chrząstki tarczowatej. Rekonstrukcja strzałkowa Po konsultacji onkologicznej, podczas której pacjent nie został zakwalifikowany do leczenia CO ze względu na szczególną ekspansję choroby, choremu zaproponowano laryngektomię całkowitą, pomimo braku komórek nowotworowych w badanym materiale tkankowym krtani. Chory przebył operację radykalnego usunięcia krtani, wynik badania hist. pat. (4058/07) Papillomatosis laryngis. Chory zgłosił się ponownie do Kliniki po 8 miesiącach z powodu guza szyi po stronie prawej, który pojawił się 3 tygodnie wcześniej i cechował się bardzo szybkim wzrostem. Zakwalifikowany został do ponownej operacji. Usunięto guz, który sięgał od okolicy nadobojczykowej do okolicy podżuchwowej, był kruchy, bez torebki. Po operacji brak pewności całkowitego usunięcia zmiany. Wynik badania hist. pat. Papilloma planoepithelialae in carcinoma vertens. Obraz histopatologiczny przemawia za zezłośliwieniem procesu brodawczakowatego w raka płaskonabłonkowego o wysokiej dojrzałości. Pacjenta skierowano do Centrum Onkologii celem kontynuacji leczenia. Czas transformacji nowotworowej 7 lat. Przypadek 3 Pacjent WS nr historii choroby 25517/07, lat 51, palący, z rozpoznaną chorobą alkoholową został skierowany do Kliniki po raz pierwszy w 1999 r. z powodu chrypki. Podczas mikrolaryngoskopii stwierdzono na obu fałdach głosowych zmiany o charakterze pachydermii, co zostało potwierdzone histopatologicznie. Podczas kolejnych 3 mikrolaryngoskopii, które wykonywano do 2005 r. usuwano z krtani podobne zmiany. W 2005 r. po raz pierwszy stwierdzono, obok pachydermii, brodawczaki zajmujące lewy fałd głosowy i okolicę podgłośniową krtani. Zmiany potwierdzone histopatologicznie (5303/05). W latach 2005-2007 usuwano brodawczaki w mikrochirurgii laserowej CO 2 dziesięciokrotnie. Nie uzyskano remisji choroby. Pacjent został zakwalifikowany do kuracji interferonem alfa. Od II 2007 podano 4 dawki po 120μg Pegintronu dożylnie. Każda iniekcja poprzedzona była badaniami krwi: morfologią oraz parametrami wątrobowymi i nerkowymi. Przed podaniem 5 dawki leku stwierdzono znaczny wzrost poziomu Aspat, Alat i GGTP, co wiązano z nadużywaniem alkoholu przez chorego. Kurację z tego powodu przerwano. Podczas kolejnej mikrolaryngoskopii wykonanej po 2 miesiącach stwierdzono znaczną ekspansję zmian. Brodawczaki całkowicie wypełniały szparę głośni, obturowały okolicę podgłośniową krtani. Wykonano tracheotomię. Jednocześnie w badaniu TK krtani stwierdzono osteolizę w obrębie chrząstki tarczowatej i pierścieniowatej, naciek lewego płata tarczycy oraz penetrację zmian w kierunku przestrzeni przedkręgosłupowej (ryc. 3). Ryc. 3. Patologiczna masa wypełnia całkowicie część podgłośniową krtani, nacieka tkanki miękkie, w tym lewy płat tarczycy i okolicę zapierścienną (strzałki). Zmiany osteolityczne chrząstki pierścieniowatej. Badanie TK po dożylnym podaniu kontrastu, okno tkanek miękkich, skan osiowy

146 Otorynolaryngologia 2008, 7(3): 143-147 We wrześniu 2007 r., ze względu na dalszą ekspansję brodawczaków (pacjent zgłosił się ponownie z owrzodzeniem na skórze szyi po stronie lewej na wysokości tracheostomy), podjęto decyzję o wykonaniu laryngektomii całkowitej, pomimo braku komórek nowotworowych w materiale pobranym do badania z krtani. Podczas operacji stwierdzono zmianę zajmującą wszystkie 3 piętra krtani, przestrzeń przednagłośniową, naciekającą lewy płat tarczycy. Wynik badania hist. pat (10851/07) Carcinoma planoepithelialae. Naciek obejmował: błonę śluzową, mięśnie wewnętrzne krtani oraz chrząstki. Naciekał w drobnych ogniskach mięśnie zewnętrzne krtani. Lewy płat tarczycy: infiltratio carcinomatosa. Nie stwierdzono zmian nowotworowych w wyciętym z marginesem owrzodzeniu skóry. Pacjent został skierowany do Centrum Onkologii celem kontynuacji leczenia. Zakończył CO-terapię. Czas transformacji nowotworowej 8 lat. Przypadek 4 Pacjent ZP nr historii choroby 84561/08, lat 59, palący, negujący używanie alkoholu, skierowany do Kliniki z innego ośrodka laryngologicznego z rozpoznaniem brodawczaków krtani w 2006 r. W badaniu laryngowideostroboskopowym krtani stwierdzono zmiany brodawczakowate obustronnie zajmujące fałdy przedsionkowe, spoidło przednie, okolicę podgłośniową oraz nalewki; lewa połowa krtani nieruchoma. W ciągu 18 miesięcy pięciokrotnie wykonano mikrolaryngoskopię z mikrochirurgią laserem CO 2. Okresy remisji nie przekraczały 3 miesięcy. Ze względu na częstotliwość nawrotów chorego zakwalifikowano do leczenia Interferonem alfa. W ciągu kolejnych 3 miesięcy podawano Pegintron w dawce 120μg iv, poprzedzając każdą iniekcję badaniami kontrolnymi krwi. Nie stwierdzono w nich odchyleń od normy podczas trwania kuracji. W czasie leczenia interferonem stwierdzono początkowo remisję zmian, jednak po zakończeniu kuracji zaobserwowano ekspansję choroby wymagającą tracheotomii. Równocześnie wykonano mikrolaryngoskopię. Wynik badania histopatologicznego (2239/08) materiału pobranego po zakończeniu leczenia interferonem: Ca planoepithelialae. Chorego zakwalifikowano do laryngektomii całkowitej, a następnie do leczenia onkologicznego. Czas transformacji nowotworowej 2 lata. OMÓWIENIE Wśród metod stosowanych w leczeniu brodawczaków krtani najczęściej opisywane są metody chirurgiczne. Analizując piśmiennictwo, stosowana mikrochirurgia krtani z użyciem lasera CO 2 nadal ma wielu zwolenników. Stosując niską moc, przy długim czasie ekspozycji i przerywanym promieniu lasera uzyskuje się efekt odparowania brodawczaków. W ten sposób nie naraża się pacjenta na powstawanie pooperacyjnych blizn czy zrostów mających wpływ na funkcję głosową krtani. Jest to metoda, którą można wielokrotnie powtarzać, nie narażając pacjenta na długotrwałe hospitalizacje [11]. Alexander i wsp. analizując chirurgiczne metody leczenia brodawczaków krtani przestrzega przed rozprzestrzenianiem się wirusa w smudze gazów, która powstaje podczas odparowywania tkanki laserem CO 2. Jak dotąd nie opisano jednak przypadku wszczepienia wirusa HPV jako efektu ubocznego mikrochirurgii laserowej. Nowe możliwości niesie ze sobą mikrochirurgia krtani z użyciem mikrodebridera, która skraca czas operacji, jest mniej kosztowna oraz, powodując minimalny uraz zdrowych tkanek, pozwala na poprawę jakości głosu. Podczas takiego zabiegu musimy się liczyć jednak z krwawieniem, podczas gdy laser CO 2 koaguluje naczynia o średnicy do 0,5 mm. Mikrochirurgia krtani z użyciem mikrodebridera jest metodą stosowaną zbyt krótko, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wyników odległych, podczas gdy laser CO 2 używany jest w laryngologii od blisko 40 lat [12]. Według Nodarse-Cuni i wsp. liczba nawrotów brodawczaków krtani u dzieci sięga 80%, u dorosłych 36% [13]. Często nawroty choroby skłaniają do wdrażania dodatkowych metod leczenia farmakologicznego. Wykazano, że interferon alfa, stosowany m.in. przez Gerein i wsp., powoduje ustąpienie zmian u 42% pacjentów. W badaniach prowadzonych przez autorów standardem było oznaczenie wirusa HPV. Stwierdzono, że chorych zainfekowanych typem 11 wirusa, po kuracji interferonem przebieg choroby był bardziej agresywny niż u chorych z typem 6 [14]. Nodarse-Cuni i wsp. uzyskali długotrwałą (ponad 12-miesięczną) remisję u 70% pacjentów poddanych kuracji Interferonem [13]. Coraz więcej jest doniesień na temat leczenia Cidofovirem lekiem przeciwwirusowym podawanym miejscowo. Naiman i wsp. uzyskali 89% wyleczeń, podczas dwuletniej obserwacji 19 chorych leczonych tą metoda z powodu brodawczaków dorosłych [15,16]. Z kolei Wemer i wsp. opisali przypadek, w którym po kuracji Cidofovirem doszło do znacznej progresji zmian ze znacznego stopnia dysplazją [17]. Metody stosowane przez nas w leczeniu brodawczaków krtani były metodami powszechnie stosowanymi w takich przypadkach.

Mackiewicz-Nartowicz H i wsp. Transformacja nowotworów brodawczaków krtani o szczególnej złośliwości 147 Jak wynika z własnych obserwacji oraz danych z piśmiennictwa, u niektórych chorych rozwój zmian patologicznych prowadzić może do głębokiej destrukcji krtani, która staje się funkcjonalnie niewydolna. Jednocześnie w takich przypadkach istnieje duże zagrożenie przejścia procesu w stadium złośliwości histopatologicznej, co stwierdzano u naszych chorych, po mikroskopowej ocenie całości materiału pooperacyjnego. Decyzja o radykalnym postępowaniu wymaga wyczerpania innych dostępnych sposobów leczenia, dokładnej oceny stanu krtani w badaniu obrazowym i zrozumienia przez chorego istniejących zagrożeń. Piśmiennictwo 1. Derkay C, Darrow D. Recurrent Respiratory Papilllomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2006; 115: 1-11. 2. Fischer M. Investigation of a Broad-Spectrum PCR Assay for Human Papillomaviruses in Screening Benign Lesions of the Upper Aerodigestive Tract. ORL 2005; 67: 237-241. 3. Jahan-Parwar B, Chhetri DK, Hart S, Bhuta S, Berke GS. Development of a canine model for recurrent respiratory papillomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003; 112: 1011-1014. 4. Veale A, Jurisevic C, Pieterse S, Psaltis A. Papillomatization and malignant transformation of an abscess cavity in a 25-year old man with recurrent respiratory papillomatosis who may have had Lemierre syndrome. Chronic Respiratory Disease. 2004; 1: 229-231. 5. Pou A, Weems J, Deskin RW, Nason R, Payne DA. Molecular Characterization of Mutations in Patients with Benign and Aggressive Recurrent Respiratory Papillomatosis: A Preliminary Study. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004; 113: 180-187. 6. Rahbar R, Vargas S, Folkman J, McGill TJ, Healy GB, Tan X, Brown LF. Role of Vascular Endothelial Growth Factor - A In Recurrent Respiratory Papillomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005; 114: 289-296. 7. Restrepo S, Palacios E, Mastrogiovanni L, Kaplan J, Gordillo H. Recurrent Respiratory Papillomatosis. Ear Nose Throat J 2003; 82: 555-557. 8. Lee A, Cheng A, Fang T. High Incidence of Malignant Transformation of Laryngeal Papilloma in Taiwan. Laryngoscope 2008; 118: 50-55. 9. Liu J, Sulica L. Squamous cell carcinoma masquerading as a vocal fold papilloma. Ear Nose Throat J 2007; 86: 594. 10. Go C, Schwartz M, Donovan D. Molecular transformation of recurrent respiratory papillomatosis: Viral typing and p53 overexpression. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003; 112: 298-303. 11. Rees C, Postma G, Koufman J. Cost Savings of Unsedated Office-Based Laser Surgery for Laryngeal Papillomas. Ann Otol Rhinol Laryngol 2007; 116: 45-48. 12. Alexander R, Fried M. Surgical therapy for recurrent respiratory papillomatosis. Ear Nose Throat J 2007; 86: 68-69. 13. Nodarse-Cuni H, Iznaga-Marin N, Viera-Alvarez D, Rodríguez-Gómez H, Fernández-Fernández H, Blanco-López Y i wsp. Interferon alpha-2b as adjuvant treatment of recurrent respiratory papillomatosis in Cuba: National Programme (1994-1999 report). J Laryngol Otol 2004; 118: 681-688. 14. Gerein V, Rastorguev E, Gerein J, Jecker P, Pfister H. Use of Interferon-Alpha in Recurrent Respiratory Papillomatosis: 20-year Follow-Up. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005; 114: 463-471. 15. Naiman A, Abedipour D, Ayari S, Fresnel E, Coulombeau B, Bour JB, Froehlich P. Natural History of Adult Onset Laryngeal Papillomatosis Following Multiple Cidofovir Injections. Ann Otol Rhinol Laryngol 2006; 115: 175-182. 16. Naiman A, Ayari S, Nicollas R, Landry G, Colombeau B, Froehlich P. Intermediate Term and Long Term Results After Treatment by Cidofovir and Excision in Juvenile Laryngeal Papillomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2006; 115: 667-677. 17. Wemer R, Lee J, Hoffman H, Robinson RA, Smith RJ. Case of Progressive Dysplasia Concomitant with Intralesional Cidofovir Administration for Recurrent Respiratory Papillomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005; 114: 836-840.