UZALEŻNIENIA LEKOWE Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Długotrwałe zażywanie leków(substancji chemicznych) może prowadzić do powstania TOLERANCJI, stanu zmniejszonej odpowiedzi na dany lek (substancje) w porównaniu do pierwotnej reakcji po zażyciu jednorazowym. Zjawisko to czasem jest także nazywane TOLERANCJĄ NABYTĄ, w przeciwieństwie tolerancji wrodzonej (związanej z predyspozycją genetyczną). PROBLEMY TERMINOLOGICZNE NADUŻYWANIE (ABUSE) - nadmierne lub niewłaściwe stosowanie leków lub innych substancji chemicznych. Termin ten jest także definiowany jako zażywanie, zwykle poprzez samopodawanie, każdej substancji w sposób, który różni się stosowanego ze wzgledów medycznych lub zwyczajów wewnatrz danej kultury, przeważnie dla osiągnięcia przyjemności lub uzyskania odprężenia. Tolerancja może być także podzielona na dwie kategorie: TOLERANCJA METABOLICZNA (tolerancja farmakokinetyczna) - może być wywołana przez każdą substancję, która jest zdolna wpływać na syntezę danych enzymatyczną prowadząc do ich inaktywacji lub osłabienia aktywności i w ten sposób wpływać na wchłanianie, przechodzenie przez błony biologiczne, metabolizm lub wydalanie tych substancji(barbiturany, fenytoina). TOLERANCJA KOMÓRKOWA (tolerancja farmakodynamiczna lub funkcjonalna) - jako wyraz zmian adaptacyjnych na poziomie receptorowym lub systemem związanym z transdukcją sygnału wewnątrz komórki powiązanych z oddziaływaniem danej substancji (neuroleptyki, opioidy). NAŁÓG(ADDICTION)- nawyk systematycznego używania leków lub innych substancji w celu uzyskania stanu pobudzenia; w przypadku braku tych substancji występuje często zjawisko głodu narkotycznego. UZALEŻNIENIE (DEPENDENCE) - zespół zjawisk psychicznych, a niekiedy fizycznych, wynikający z działania na organizm niektórych substancji chemicznych; charakteryzuje się zmianami zachowania i reakcji psychofizycznych w określonym środowisku oraz koniecznością stałego lub okresowego przyjmowania tych środków, w celu doznania ich wpływu na psychikę albo dla uniknięcia następstw spowodowanych ich brakiem w organizmie.. SENSYTYZACJA(SENSITIZATION) - UCZULENIE - zwana czasem odwrotną tolerancją. Opisywane w przypadku amfetaminy lub kokainy u gryzoni i prymatów zjawisko nadaktywności, tzw. stereotypii zachowania (np. katalepsja) lub drgawek spontanicznych powstających podczas długotrwałego podawania, a nie obserwowanych po pierwszym podaniu. Sugeruje się, że zjawisko lęku napadowego obserwowane u ludzi zażywających długotrwale kokainę może być spowodowane przez tego rodzaju reakcję(sensytyzację). 1
UZALEŻNIENIE (zależność) -najważniejszymi kryteriami wg DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Medical Disorders, Four Edition) charakteryzującymi ten stan jest występowanie zjawisk: TOLERANCJI oraz ODSTAWIENIA (withdrawal syndrome, abstinence syndrome) Zależność FIZYCZNA -zjawisko, będące konsekwencją uprzedniego długotrwałego narażenia na działanie substancji, których obecność jest konieczna do normalnego funkcjonowania ustroju Zależność FIZYCZNA -jest zwykle definiowana poprzez zespół objawów towarzyszących zaprzestaniu stosowania (narażenia) substancji wywołujących uzależnienie, które mogą prowadzić do zmian w funkcjonowaniu organizmu zarówno w obrębie mózgowia jak i tkankach obwodowych. Alkoholizm- problem współczesnej cywilizacji. Przejaw generalnegowzrostuuzależnień obserwowanych w XX wieku, trwającego zresztą nadal. Alkohol -przyczyną bezpośrednią lub pośrednią 3.5% wszystkich zgonów i inwalidztwa na całym świecie. Narkotyki- około 0.6%. W Polsce ok. 700 tys. uzależnionych od alkoholu (dane szacunkowe) (Melibruda 2003). UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE Uzależnienie psychiczne jest często związane z przymusem stosowania substancji w celu zmniejszenia lub zapobiegania objawom lęku powstającego podczas zaprzestania stosowania danej substancji uzależniającej. Jednak wiele autorytetów naukowych podkreśla także inne aspekty tej zależności. Wg nich słowo CRAVING (niepohamowanie, nienasycone pragnienie, chcica ) jest objaśnieniem, które lepiej oddaje stany psychiczne związane z występowaniem zależności psychicznej, nie zawsze związanej z występowaniem stanów lękowych, podczas zaprzestania stosowania danej substancji. Postęp w wyjaśnieniu naturyuzależnienia zależy od integracji wysiłków badaczy, analizujących zjawiska behawioralne oraz neuroadaptację na poziomie komórkowym i molekularnym. Rodzaje (typy) SUBSTANCJI UZALEZNIAJĄCYCH: 1. Etanolowo-barbituranowo-benzodiazepinowy - np. etanol, barbiturany, benzodiazepiny i inne leki sedatywnym np. wodzian chloralu, meprobamat czy metakwalon. 2. Typ amfetaminowy (pobudzający) - np. amfetamina, deksamfetamina, metamfetamina, metylfenidat i fenmetrazyna. 3. Typ Cannabis(preparaty z Cannabis sativa L.) takie jak marihuana ihaszysz. 4.Typkokainowy-kokainailiściecoca. 5. Typ halucynogenny - np. dietyloamid kwasu α-lizergowego (LSD), meskalina(peyotl) i psylocybina. 6. Typ Khat- preparaty z Catha edulis Forssk, (+)-norpseudoefedrina. 7.TypOpioidowy-np.opiatytakiejakmorfina,heroina,czykodeina oraz poch. syntetyczne (opioidy) o działaniu typu morfinowego (metadon czy petydyna). 8. Typ rozpuszczalnikowy - np. toluen, aceton, czterochlorek węgla, chloroform, eter. 9. Typ nikotynowy - papierosy, cygara, fajki, tytoń do żucia, guma do żucia zawierająca nikotynę. 10. Typ fencyklidynowy - fencyklidyna, ketamina(?) 11. Kofeina Oddziaływanie substancji uzależniających w układzie mezolimbicznym (VTA NAc) Hyman et al. 2006 2
GŁÓWNE KATEGORIE LEKÓW UZALEŻNAJACYCH OPIOIDY Główne działanie tych środków: przeciwbólowe słabe działanie uspokajające euforyzujące (układ limbiczny) Tolerancja krzyżowajest powszechnym zjawiskiem wśród środków tej grupy. Substancje: morfina, kodeina, diacetylomorphina (heroina), meperydyna, metadon, pentazocyna, petydyna, fentanyl, buprenorfina,itp. Wszystkie te substancje są zdolne wywołać działanie euforyzujace i wytwarzają zależność fizyczną i psychiczną. Objawy odstawienia opioidów (zwykle co najmniej trzy z nich lub więcej): łzawienie, katar, ziewanie, pocenie, biegunka, osłabienie, piloerekcja (podnoszenie włosa), skurcze mięśniowe, mdłości i wymioty, nastrój dysforyczny, bezsenność. Obserwowane są także pewne zmiany w temperaturze ciała, częstości oddechu i ciśnieniu krwi. Zmiany niezbyt nasilone (np. rozregulowanie działania układu autonomicznego, bezsenność) mogą pojawiać się do 6 miesięcy, a nawet dłużej, od odstawienia substancji. W odróżnieniu od innych substancji uzależniających, nie obserwuje się upośledzenia umysłowego(pamięć) czy stanów lękowych. Heroina- sprzedawana narkomanom zwykle zawiera 5-10% czystej substancji. Pozostałą część stanowią zwykle: laktoza, fruktoza, chinina, sproszkowane mleko, fenacetyna, kofeina, fenazon, strychnina. Niektóre z tych substancji mogą zmieniać typowe objawy działania samej heroiny(oraz zespołu odstawienia po niej)- znane są objawy zwiększonych częstości występowania (w porównaniu do czystej heroiny) obwodowych neuropatii, encefalopatii, uszkodzenia nerek. POSTĘPOWANIE W ZWALCZANIU ZESPOŁU ODSTAWIENIA PO OPIOIDACH. Pacjenci muszą zostać zawsze dokładnie, w celu oszacowania stanu ogólnego, łącznie z często towarzyszącymi infekcjami, a także na nosicielstwo HIV. Efektywne zwalczanie zespołu odstawienia obejmuje: podawanie odpowiedniej dawki opioidu w celu zmniejszenia objawów odstawienia, zwykle przez 5-8 dni (w dawkach malejących). Obecnie często stosuje się metadon (t0.5=23 h) ze względu na dobre wchłanianie per os i stosunkowo długi okres półtrwania. 1mgmetadonu=3mgmorfiny=1mgheroiny=20mgpetydyny UZALEŻNIENIE FIZYCZNE ORAZ ZESPÓŁ ODSTAWIENIA OPIOIDOWEGO Czas i intensywność wystąpienia zespołu odstawienia zależy od wielu czynników, włączając w to okres półtrwania opioidu, dawki przyjmowanej substancji oraz częstości. Substancje o stosunkowo krótkim t0.5 np. morfina czy heroina (2-3 h) wywołują zespół odstawienia w ciągu 8-16 godzin od ostatniej dawki, maksimum zespołu przypada na 36-72 h i ulega wygaszeniu po ok. 5-8 dni. ANTAGONIŚCI OPIOIDOWI. Stosowanie antagonistów opioidowych (nalokson, naltrekson) może być sposobem zmniejszania działania opioidów, ale tylko po okresie odstawienia. Włączenie tych leków może nastąpić najwcześniej po 5 dniach od wszczęcia postępowania leczniczego związanego z zespołem odstawienia poopioidowego(precypitacja). Dawkowanie zwykle - naltrekson w dawce 50 mg/kg/dzień Niestety, mimo korzyści leczniczych wynikających z takiego postępowania (procedura metadon - stop - naltrekson) większość pacjentów wykazuje duże opory do kontynuowania takiej terapii. W USA zaledwie 10% pacjentów korzysta z takiej terapii, która winna trwać do 6 miesięcy. 3
KOKAINA AMFETAMINA Psychostymulanty U pacjentów długotrwale zażywających kokainę znane są objawy paranoido-pseudohalucynogenne (związane z dotykiem - zwierzątka kokainowe na skórze oraz wzrokowe jasny śnieg ). Pochodne: MDA = 3,4-metylenedioksyamfetamina("love drug") MDMA= 3,4-metylenedioksymetamfetamina ("Ecstasy ) DOB = 4-bromo-2,5-dimetoksyamfetamina DOET = 2,5-dimetoksy-4-etylofenyloizopropylamina PMA = 4-metoksyfenyloizopropylamina U takich pacjentów występują też zmiany nastroju, lęki, agresja, objawy depresji. Częste zmiany skórne, okołonosowe oraz krwawienia z nosa, perforacja przegrody nosowej. Częsty spadek masy ciała. U ludzi długotrwale stosujących kokainę euforyzujący efekt działania ulega znacznemu skróceniu, stąd częste zażywanie (2-3razynagodzinę). EFEDRYNA KOKAINA Kokaina, występująca jako substancja naturalna w liściach coca (Erythroxylon coca), obecnie stosowana jest głównie w postaci zasady (czysty alkaloid - crack ) lub soli rozpuszczalnej w wodzie(cocainum hydrochloricum- coke, snow,"golddust","lady"). Kokaina w postaci zasady, z uwagi na niską temperaturę parowania, stosowana jest w formie par(po podgrzaniu) dając bardzo szybko efekt euforyzujący(8-10 sek). Kokaina rozpuszczalna (HCl) zwykle jest stosowana donosowo ("wciąganie "). Kokaina rozpuszczalna czasami jest rozpuszczana w wodzie i wstrzykiwana i.v.(zmieszana z heroiną nosi nazwę "speedball"). OBJAWY ODSTAWIENIA KOKAINY Zespół odstawienia rozwija się w ciągu od kilku godzin do kilku dni od zaprzestania stosowania. Objawy(zwykle co najmniej dwa z nich lub więcej): pojawienie się objawów dysforycznych oraz towarzyszących im takich symptomów jak - zmęczenie, nieprzyjemne marzenia senne, bezsenność lub ciągła, nieprzeparta potrzeba snu, wzrost apetytu, psychomotoryczne zahamowanie. POSTĘPOWANIE W ZWALCZANIU ZESPOŁU ODSTAWIENIA PO KOKAINIE. Kokaina daje krótkotrwałe, zależne od dawki pobudzenie z podniesieniem nastroju, nadaktywnością, pobudliwością, gadatliwością i wzrostem szybkości pracy serca (tachycardia) jak i wzrostem ciśnienia krwi. Temperatura ciała zwykle również wzrasta, a dawki >50 mg mogą wywołać śmiertelne w skutkach zmiany temperatury ciała oraz silną hipertensję. Wiadomo, że podawanie klasycznych przeciwdepresyjnych leków trójpierścieniowych (desipramina) jest korzystne w znoszeniu niektórych objawów odstawienia. Stwierdzono, że zmniejsza to zarówno częstość zażywania jak i objawy zależności psychicznej(craving), a efektywność takiego postępowania przynosi dobre skutki do 6 tygodni. Być może jest to związane z odwracaniem skutków hamowania zwiększonej wrażliwości autoreceptorów układu dopaminergicznego indukowanej przez kokainę(i inne związki typu pobudzającego), stąd działanie tych leków daje zmniejszenie depresji, występujące często w zespole odstawienia. 4
Proponowane jest również stosowanie flupentiksolu(w formie o przedłużonym działaniu), neuroleptyku(poch. tioksantenu), który w niskich dawkach wykazuje działanie przeciwdepresyjne trwające przez 2-4 tygodni. Inne objawy działania toksycznego kokainy (np. zaburzenia rytmu serca, wzrost ciśnienia krwi) mogą być skutecznie leczone przez podawanie(i.v.) propranololu czy labetalolu. We wczesnym, początkowym okresie zażywania, 3-4 dawek amfetaminy lub metamfetaminy (20-40 mg) jest wystarczające do wywołania przyjemnościowych efektów. Niektóre z objawów dają doznania typu seksualnego, szczególnie po podaniu i.v. (objaw ten zresztą zanika wraz z częstością stosowania). Także środki pobudzające typu khat (/+/- norpseudoefedryna) mogą dawać uzależnienie typu amfetaminowego. AMFETAMINA Klasa amfetaminy obejmuje substancje typu amfetaminowego: poch. fenyloetylenoaminowe- amfetamina, dexamfetamina, metamfetamina substancje strukturalnie różniące się od amfetaminy, ale wykazujące podobne do niej działanie np. metylfenidat(ritalin) czy fenmetrazyna (PRELUDIN)-(środki zmniejszające łaknienie). Substancje te zażywane są przeważnie per os, i.v., chociaż metamfetaminabywa też wciągana (donosowo). Efekty amfetaminowe: Wzrost nastroju (euforia), poczucie wzrostu zdolności umysłowych i fizycznych(ultrainteligencja). Apetyt i potrzeba snu znacznie maleje. We wczesnych stadiach stosowanie, objawy wzrostu energii i większej komunikatywności są zwykle pozytywnie odbierane przez otoczenie. Te pozytywne doświadczenia zwykle stymulują do dalszego zażywania tych środków. Pozostałe efekty są podobne do kokainy, ale znacznie dłużej trwają w czasie (również dłużej trwające napady psychoz i stanów lękowych po dłuższym czasie stosowania). Pozytywne efekty: Mechanizm działania amfetaminy: Środek stosowany do leczenia: Narkolepsji(niekontrolowane napady snu) Leczenia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej(adhd). Zwiększa wydajność poznawczą u ludzi zmęczonych w niektórych zadaniach - może poprawiać planowanie i niektóre typy pamięci roboczej (working memory) związanej z wykonywaniem nudnych, powtarzających się czynności, pogarsza jednak sprawność wykonywania skomplikowanych zadań. (1) Wiązanie do części presynaptycznej i stymulowanie uwalniania dopaminy do przestrzeni synaptycznej. (2) Oddziaływanie z pęcherzykami zawierającymi dopaminę i indukowanie jej uwalniania z tychże. (3) Blokowanie transporterów dla dopaminy i noradrenaliny. 5
AMFETAMINOWA TOLERANCJA Tolerancja na działanie amfetaminy się rozwija stosunkowo szybko i prowadzi do stosowania coraz wyższych dawek w celu otrzymania określonych efektów (np. euforyzujących, anorektycznych, hipertermicznych). Wysokie dawki amfetaminy mogą prowadzić, ze względu na zmniejszenie łaknienia, do ketozy istąd, ponieważ lek ten jest szybciej wydalany w środowisku zakwaszonego moczu, obserwuje się zjawisko tolerancji farmakokinetycznej. Znane są też zjawiska sensytyzacji ( uwrażliwienia ) na działanie amfetaminy (wg niektórych zjawisko to miałoby tłumaczyć pojawianie się lęku napadowego po dłuższym stosowaniu tych środków). ENTAKTOGENY (psychomimetyki, psychedeliki, halucynogeny) Grupa zawiera trzy główne podtypy: 1) Cannabis - marihuana i haszysz 2) Meskalina = 3,4,5-trimetoksyfenetylamina TMA = 3,4,5-trimetoksyfenylizopropylamina DOM(STP)= 2,5-dimetoksy-4-metylophenyloizopropylamina MDA = 3,4-metylenedioksyamfetamina("love drug") MDMA = 3,4-metylenedioksymetamfetamina ("Ecstasy ) DOB = 4-bromo-2,5-dimetoksyamfetamina DOET = 2,5-dimetoksy-4-etylofenyloizopropylamina PMA = 4-metoksyfenyloizopropylamina 3) LSD(dietyloamid kwasu lizergowego), DMT(dimetylotryptamina), psylocybina, psylocyna, harmina, harmalina, bufotenina Ponieważ istnieje tolerancja krzyżowa między podtypami 2) i 3) są one zwykle omawiane razem jako HALUCYNOGENY. ZESPÓŁ ODSTAWIENIA AMFETAMINOWEGO Pojawiasięonwciągukilkugodzindokilkudniodzażycia ostatniej dawki i charakteryzuje się pojawieniem: objawów dysforycznych oraz towarzyszących im takich symptomów jak: zmęczenie, nieprzyjemne marzenia senne, bezsenność lub ciągła, nieprzeparta potrzeba snu, wzrost apetytu, zahamowanie psychomotoryczne. Ostre objawy odstawienia trwają od 1-7 dni. Jednakże labilność emocjonalne, stany depresji oraz zaburzenia snu mogą istnieć przez wiele miesięcy i wymagają zarówno leczenia farmakologicznego jak i psychoterapii. termin enaktogenny jest połączeniem : greckiego en wewnątrz gen -produkować łacińskiego tactus dotknąć Działanie entaktogennejest stanem określanym jako dającym poczucie rozluźnienia, osiągania stanu medytacji, wglądu retrospektywnegowe własną psyche przy jednoczesnym wzroście lepszego poznawania fizycznie istniejącego otoczenia ze względu na odczucie lepszego ( jaśniejszego ) działania zmysłów. LECZENIE UZALEŻNIENIA AMFETAMINOWEGO. Silnie pobudzeni, halucynujący, wykazujący objawy paranoidalne pacjenci wymagają podawania haloperidolu(i.v. 5 mg) lub droperidolu(10-25 g/kg) and lorazepamu. Doustnie można podawać leki pacjentom, którzy nie są w stanie silnego pobudzenia, ale konfabulują i mają halucynacje. Wczesne objawy odstawienia mogą być skomplikowane poprzez pojawienie się symptomów depresji i stąd, tak jak w przypadku kokainy, postuluje się podawanie dezipraminy (co najmniej 50 mg/dzień). Ponadto należy zwalczać objawy związane z objawami kardiotoksycznego działania katecholamin przez stosowania np. labetalolu( α i β-bloker). Cannabis sativa(konopie siewne) Kannabinoidy (kanabinole) są substancjami otrzymywanymi z konopii indyjskich (haszysz głównie żywica) lub meksykańskich (marihuana liście i kwiatostany) i w większości są używane (palone) w postaci papierosów, choć znane są też zjawiska spożywania ich w herbacie. Głównym związkiem aktywnym odpowiedzialnym za powstawanie działania psychoaktywnego jest delta-9-tetrahydrokanabinol(thc, -9-THC). Zawartość THC w marihuanie może się różnić znacznie - przeciętny papieros może zawierać od 5-20 mg THC, choć znane są przypadki wykrycia 100 mg THC. 6
Mechanizm działania kanabinoli nie jest dobrze poznany, choć w ostatnim dziesięcioleciu postuluje się receptorowy mechanizm działania (wykryto specyficzne 2 receptory- CB1-2). Proponowany mechanizm także obejmuje oddziaływanie z błoną komórkową i jej upłynnianie. Wpływ na uwalnianie GABA w neuronach hipokampu jest także rozważany. Czasami pojawiają się napady lęku i dysforii. Działanie objawia się w ciągu kilku minut od wypalenia danego środka i zwykle trwa ok. 3-4 godzin. Tym objawom psychoaktywnym towarzyszy zwykle(w ciągu 2 godzin od zażycia kanabinolu): wzrost apetytu, suchość jamy ustnej, tachycardia. Podczas stosowania doustnego efekty pojawiają się później i mogą trwać do 24 godzin (THC - b. dobrze rozpuszcza się tłuszczach stąd też efekty redystrybucji) Uważa się, że receptory CB1 odgrywając fizjologiczną rolę w mózgu, a receptory CB2 oprócz działania w OUN także w układzie immunologicznym. Mogą brać udział zarówno w centralnych jak i obwodowych procesach fizjologicznych, takich jak: rozwój neuronalny, neurotransmisja, działanie układu: sercowo-naczyniowego, oddechowego rozrodczego, mogą uczestniczyć w uwalnianiu hormonów, formowaniu kości metabolizmie energetycznym(w tym udział w regulacji masy ciała), w proliferacji komórek, adhezji w procesach apoptozy, w rozwoju procesu zapalnego. Di Marzo Pharmacol Res. 60:77 84, 2009 UZALEŻNIENIE TYPU KANABINOLU Nie obserwuje się rozwoju uzależnienia typu fizycznego, chociaż opisywane są przejawy tolerancji na niektóre efekty (np. tachycardia). Istnieją także doniesienia o powstawaniu niektórych objawów odstawienia (np.. drżenia, pocenie się, biegunka, kłopoty z zasypianiem), ale są one znacznie mniej intensywne i rzadziej występujące, gdy porówna się z odpowiednimi obserwowanymi po opioidach czy alkoholu i rzadko wymagają interwencji medycznej. DZIAŁANIE KANABINOLI Działanie euforyzujące może pojawiać się z: nieadekwatnym śmiechem, sedacją, apatią, stanem letargicznym, osłabieniem pamięci krótkotrwałej, trudnością wykonywania skomplikowanych zadań związanych z uczeniem, zahamowaniem psychomotorycznym, poczuciem, iż czas upływa znacznie wolniej. Osoby używające marihuanę czy haszysz często poświęcają wiele czasu na zdobycie i palenie tego narkotyku, a więc raczej opisywana zależność jest typu psychicznego. Ponadto czynności te są powtarzane mimo posiadanej wiedzy o możliwości powstawania wielu problemów (np. chroniczny kaszel ze względu na palenie, wzrost działania sedatywnego jako rezultat stosowania długotrwałego wysokich dawek tych środków). 7
HALUCYNOGENY LSD(LSD-25) był syntetyzowany w 1938 przez Dr A. Hoffmanna z Laboratorium Sandoza, a w roku 1943 odkryto jego działanie halucynogenne. LSD, jest jednym z najbardziej silnie działających znanych halucynogenówijestaktywnywdawkach25-250µg. Większość dawek stosowanych mieści się w zakresie 100-150 µg. Działanie enaktogenne jest stanem określanym jako dającym poczucie rozluźnienia, osiągania stanu medytacji, wglądu retrospektywnego we własną psyche przy jednoczesnym wzroście lepszego poznawania fizycznie istniejącego otoczenia ze względu na odczucie lepszego( jaśniejszego ) działania zmysłów. Ponadto obserwuje się w tych dawkach pobudzenie sympatomimetyczne, pojawienie wyraźnych halucynacji wzrokowych. Czas działania LSD zwykle trwa 12-18 h, chociaż t0.5 wynosi tylko3h. Chociaż psychologiczne i biologiczne efekty obserwowane po zażyciu innych halucynogenów są podobne do LSD, jednak różnią się absorpcją, metabolizmem, siłą i czasem działania oraz potencjalną neurotoksycznością. DMTjestnieaktywnypopodaniuperosimusibyćstosowany i.v. lub palony. LSDdłużejdziałaijestok.100razysilniejniżpsylocybinai psylocyna(aktywne alkaloidy tzw. grzybków meksykańskich) czy nawet jest 4000 razy bardziej aktywny niż meskalina. DOMiDOETwniskichdawkach (5mg)mająsłabedziałanie euforyzujące bez wywoływania zmian w percepcji i wywoływania halucynacji. W wyższych dawkach(20 mg) dają typowe efekty psychedeliczne trwające do 3 dni. Bezpośrednio pobudzają neurony kory czołowej; Pośrednio pobudzają neurony kory czołowej, poprzez wpływ na inne struktury mózgu i zaburzenie przekaźnictwa 5-HT, NA, DA; Zaburzają pracę miejsca sinawego uważanego za detektor nowości (novelty detector) ignorowane na co dzień obiekty stają się niezwykle fascynujące; Zaburzają filtracyjną funkcję wzgórza prowadząc do przeładowania informatycznego kory. W połowie lat 80-tych, MDMA osiągnęły olbrzymią popularność wśród studentów USA jako środek rekreacyjny. Tak jak jego bliski analog MDA (do którego jest zresztą metabolizowany) posiada zarówno enaktogenne (psychedeliczne) jak i amfetaminowe właściwości. Mechanizm LSD i inne środki tej grupy działają w wielu miejscach OUN(od kory aż do rdzenia przedłużonego). Istnieją dowody, że działanie LSD ma być związane z wpływem na receptor5-ht 2, a wiele z efektów działania tych substancji może być odwrócone przez podanie antagonisty5-ht 2- ritanserynyczyketanseryny. Ponadto uważa się, że obserwowana down-regulacja po wielokrotnym podawaniu LSD może być odpowiedzialna za powstawanie tolerancji. OBJAWY HALUCYNOGENÓW Działanie zwykle rozpoczyna się z objawami pobudzenia takimi jak uczucie braku zmęczenia i stymulacją układu autonomicznego. Odczuwanie euforii może ulec szybko zmianie w depresję lub lęk. Początkowe zmiany odczuwania kształtu i wyglądu otoczenia lub wzmożenie siły działania zmysłów (wyraźniejsze odbieranie barw, kształtów, itp.) może stanowić wstęp do halucynacji. Halucynacje są zwykle wzrokowe, często w formie figur geometrycznych, czasem osób lub obiektów, znacznie rzadziej pojawiają się halucynacje słuchowe czy związane z dotykiem. Te zmiany obejmują również wzrost intensywności percepcji zmysłów, czasem prowadząc do depersonalizacji i odrealnienia. 8
Oprócz tego często pojawiają się objawy fizyczne halucynogenów(układ autonomiczny): rozszerzenie źrenic, tachycardia, pocenie się, drżenia, zaburzenia koordynacji ruchów, wzrost ciśnienia krwi, piloerekcja. NAWRACAJĄCE OBJAWY ZMIAN ZWIĄZANYCH Z PERCEPCJĄ PO HALUCYNOGENACH Pojawianie się przejściowych zmian w percepcji (Flashbacks) jest pozostałością związaną z uprzednim zażywaniem halucynogenów(u 15-70%!!!). Objawy te mogą pojawiać się nawet po wielu miesiącach(czy nawet latach) od zaprzestania stosowania halucynogenów i mogą trwać od minut po kilka dniu(zwykle kilka godzin). Epizody te obejmują pojawianie się form geometrycznych, dziwnych obiektów widzianych jakby w oddali, zmian kolorów przedmiotów, aureoli dookoła przedmiotów czy osób. Realność odczuwania świata jednak pozostaje, czyli osoba taka zdaje sobie sprawę, iż taka zmiana odczuwania percepcji jest wynikiem działania tych środków i nie reprezentuje rzeczywistości obiektywnie istniejącej. UZALEŻNIENIE HALUCYNOGENNE Większość kryteriów stosowanych dla określenia uzależnienia nie stosuje się do tych środków. Tolerancja szybko rozwija się na działanie euforyzujące i psychedeliczne ale zupełny jest brak na tolerancji na objawy fizyczne(układ autonomiczny). Istnieje tolerancja krzyżowa na LSD i inne halucynogeny(np. psylocybina czy meskalina). Tolerancja rozwija się szybko, gdy środki zażywane są jeden do kilku razy dziennie przez okres kolejnych 4 dni. Brak typowych objawów odstawienia fizycznego, ale craving po ustaniu stosowania halucynogenów jest dobrze znany. LECZENIE ZALEŻNOŚCI PO HALUCYNOGENACH Chloropromazyna czy haloperidol zmniejsza intensywność efektów działania LSD i może być szczególnie stosowana do zmniejszania stanu dysforycznego. Jednakże leki te nie powinny być stosowane w początkowej fazie tzw."bad trips", bowiem mogą zwiększać napady lęku i powodować ortostatyczną hipotensję. Działanie uspokajające może być osiągane przez stosowanie diazepamu(5-20 mg, per os). Ponieważ większość działania farmakologicznego LSD i innych halucynogenów może być blokowana przez antagonistów receptora 5-HT 2, leki takie jak ketanseryna czy ritanseryna winny być wzięte pod rozwagę jako związki mogące przeciwdziałać powstawaniu halucynacji. Brak typowych objawów odstawienia fizycznego, ale craving po ustaniu stosowania halucynogenów jest dobrze znany. Opisywane są także u osób zażywających MDMA na drugi dzień po stosowaniu tego środka objawy charakteryzujące się (cos w rodzaju katza ): bezsennością, zmęczeniem, zaburzeniami równowagi i bólami głowy. U niektórych osób po odstawieniu MDMA brak poczucia realności świata i zdrowego osadu (np. wyskakiwanie przez okno w przekonaniu- umiem latać ). ALKOHOL Wiadomo, że etanol ma pewne zastosowanie lecznicze z uwagi na fakt: - jest bardzo dobrym rozpuszczalnikiem wielu leków - w dalszym ciągu pozostaje najbardziej popularnym środkiem dezynfekcyjnym - alkohol może być stosowany jak środek uśmierzający bóle np. nerwu trójdzielnego(tzw. blokada-wstrzyknięcie 80% roztworu powoduje całkowite przerwanie przewodnictwa) - jest antidotum z zatruciach metanolem i glikolem etylenowym Jednakże długotrwałe stosowanie alkoholu może prowadzić do nadużywania i dalej uzależnienia. 9
FARMAKOLOGIA ETANOLU Alkohol jest absorbowany w żołądku(w mniejszej ilości), a głównie w jelicie cienkim(dwunastnicy). Szybkość absorpcji rośnie gdy jest przyjmowany na pusty żołądek, a roztwory 20% są najlepiej absorbowane. 90-98% dawki jest utleniana w wątrobie, a pozostała część jest wydalana w formie niezmienionej przez płuca, z moczem czy przez skórę(pot). Metabolizm etanolu jest opisywany tradycyjnie przez kinetykę zerowego rzędu (choć bardziej złożone modele wydają się być bardziej właściwe- szczególnie przy bardzo niskich stężeniach (<0.05 mg/ml =0.05 g/l) i powyżej 2.0 mg/ml(2.0g/l)wekrwi. Umiarkowane spożywanie alkoholu etylowego (zwłaszcza picie czerwonego wina French Paradox) obniża ryzyko choroby niedokrwiennej serca(chns). Badania epidemiologiczne wykazały, ze spożywanie alkoholu w ilości ok. 20 g dziennie (1-2 drinków standardowych) zmniejsza ryzyko ChNS o ok. 20-25%. Jelski W., Sani T.A., Szmitkowski M.: Wplyw alkoholu etylowego na uklad krązenia. Pol. Merk. Lek., XXI, 123, 299-302. Etanol zasadniczo wywołuje działanie depresyjne w OUN, choć w niskich dawkach(lub na początku działania) obserwuje się działanie pobudzające (stężenia rzędu 0.2-0.3 mg/ml), poprawiające nawet tzw. psychomotorykę oraz niektóre rodzaje pamięci. Działanie narkotyczne lub głęboki sen pojawia się przy stężeniach we krwi powyżej 2.0 mg/ml, zgony opisywano już przy stężeniach powyżej 3.0 mg/ml (zahamowanie ośrodka oddechowego). Mechanizm działania etanolu na układ nerwowy nie jest do końca poznany: - działa jednocześnie na wiele neuroprzekaźników (GABA-Aw sposób szczególny na miejsce benzodiazepinowe, receptory opioidowe, serotonina - głównie receptory 5-HT 1A i 5-HT 3, dopamina, kanały wapniowe zależne od potencjału- typu"l" lub od receptora(receptor NMDA), - wiele neuropetydów m.in. neuropeptyd Y), - może także zmienić płynność błon komórkowych(fluidyzacja). Pozytywne skutki picia OUN: Lepsze samopoczucie, łatwiejsze nawiązywanie kontaktów z ludźmi, łatwiejsze wyrażanie swoich myśli Skóra : rozszerza naczynia krwionośne skóry, dając przyjemne uczucie ciepła. Układ sercowo naczyniowy podwyższa ciśnienie krwi Pociąg seksualny: działa odprężająco, może zwiększać podniecenie i pobudzenie seksualne Po mniej lub bardziej długotrwałym zażywaniu alkoholu organizm kompensuje jego nadmierne ilości na trzy sposoby: 1) tolerancja metaboliczna(farmakokinetyczna) pojawiająca się po piciu przez 1-2 tygodni - szybkość metabolizmu etanolu wzrasta o około 30%, 2) tolerancja komórkowa (farmakodynamiczna) - jako złożony proces adaptacyjny wpływający na funkcjonowanie błony komórkowej neuronu (przepływ jonów, transdukcja sygnału, różne zmiany biochemiczne komórki), które po odstawieniu etanolu nie wracają do stanu normalnego przez wiele tygodni - prawdopodobnie odpowiedzialne za powstawania zależności fizycznej, 3) tolerancja behawioralna- nawet przy określonym stężeniu etanolu oraz długotrwałych zmianach adaptacyjnych organizm funkcjonuje lepiej niż można się tego spodziewać (brak jednoznacznego przełożenia badań komórkowych). 10
OBJAWY DZIAŁANIA ALKOHOLU Ostre toksyczne działanie: pojawienie się zmian zachowania wkrótce po spożyciu alkoholu np. zwiększone pobudzenie - narastanie zachowań agresywnych czy pobudzenia seksualnego, zmienności nastroju. Ponadto zaburzenia mowy, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia uwagi i pamięci, stupor i śpiączka. Długotrwałe, stosowanie alkoholu może zwiększać ryzyko chorób układu krążenia, zmian degeneracyjnych w OUN, obwodowych neuropatii ze względu na powstawania deficytu witamin B, stłuszczenia wątroby. Najbardziej groźnym skutkiem długotrwałego działania alkoholu jest względnie rzadki zespół Wernicke-Korsakoff a. OBJAWY ZESPOŁU ODSTAWIENIA ETANOLOWEGO Pojawiają się wkrótce w ciągu od 4-13 godzin od odstawienia lub znacznego zmniejszenia stężenia we krwi. Stąd picie alkoholu jest często kontynuowane przez osoby uzależnione mimo znanych dodatkowych niekorzystnych zmian związanych z ta chorobą (nadkwaśność, wrzody żołądka i dwunastnicy). Symptomy zespołu odstawienia: pobudzenie układu autonomicznego(np. pocenie się, akcja serca powyżej 100 uderzeń na minutę), drżenie (zwłaszcza rąk), nudności i wymioty, przejściowe wzrokowe, słuchowe i związane z dotykiem halucynacje, pobudzenie psychomotoryczne, lęk, drgawki. Ze względu na stosunkowo krótki czas działania alkoholu maksimum tych objawów zwykle pojawia się drugiego dnia, choć lęk, bezsenność i niektóre objawy dysfuncji układu autonomicznego mogą trwać do 6 miesięcy. Jedna jednostka alkoholu ( unit ) odpowiada: ok. 1 butelce piwa (0.3 l), lampce wina (125 ml), kieliszkowi wódki (25 ml) (35-40%); czyli około 10 ml lub 8 g absolutnego alkoholu. U części pacjentów (zwłaszcza pijących powyżej 26 tzw. standardowych drinków/dobę = ~ 200 g czystego etanolu) podczas pierwszych dwóch dni rozwija się zespół zwany delirium tremens charakteryzujący się pojawieniem drgawek takich jak w padaczce (typu grand mal) oraz bardzo silne pobudzenie układu autonomicznego (silna tachycardia, rozszerzenie źrenic, intensywne pocenie się, gorączka niezwiązana z infekcją). Alkoholik(wg DSMIV)= człowiek pijący więcej niż 26 jednostek /dzień przez okres dłuższy niż 1 rok. Nie leczone objawy delirium mogą zakończyć się zgonem z prawdopodobieństwem powyżej 30%. Typologia alkoholizmu wg Cloninger a (1987, 1988) Typ Występowanie Objawy I żeński II męski związany ze środowiskiem występuje zwykle po 25 roku życia bardziej typowy dla kobiet oraz osób neurotycznych ze skłonnościami do depresji związany jest raczej z płcią męską charakteryzuje się wcześniejszym występowaniem (przed 25 rokiem życia) wysoki stopień przenoszenia genetycznego z ojca na syna niewielkie wpływy środowiskowe silne objawy odstawienia ciągi alkoholowe przeplatane długimi okresami abstynencji silniejsze nastawienie krytyczne względem własnego nałogu częściej obserwowane zachowania antysocjalne wyższy stopień braku krytycznej samooceny wysoki udział zmian organicznych np. związanych z okresem prenatalnym Farmakoterapia choroby alkoholowej: leczenie zespołu odstawienia, zwłaszcza jego ostrej fazy kontrolowanie picia alkoholu, a zwłaszcza utrzymywanie abstynencji 11
Farmakoterapia zespołu odstawieniapolega m.in. na kontrolowaniu (Habrat 1992, Wasilewski et al. 1995, Wojnar et al. 1997, Sterna 2001): objawów wegetatywnych - wzmożona potliwość, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, biegunka objawówpsychopatologicznych -lęk, niepokój, drażliwość, bezsenność Czy możliwe jest farmakologiczne kontrolowanie ilości wypijanego alkoholu? Czy farmakoterapia może być pomocna w utrzymywaniu abstynencji? powikłań psychoneurologicznych -napady drgawkowe i majaczenia FARMAKOLOGICZNA TERAPIA CHOROBY ALKKOHOLOWEJ LECZENIE ZESPOŁU ODSTAWIENIA Terapia zawiera: podtrzymywanie podstawowych funkcji życiowych, leczenie przeciwdrgawkowe, nawadnianie, podawanie tiaminy, preparatów wielowitaminowych (zwłaszcza w późniejszym okresie) oraz magnezu. Zwykle stosowany jest diazepam (w dawce do 200 mg i.v./dobę) w celu zniesienia drgawek. Ponadto w mniej groźnych okolicznościach może podawać różne benzodiazepiny doustnie(chlordiazepoksyd, lorazepam, diazepam). FARMAKOLOGICZNE KONTROLOWANIE PICIA ALKOHOLU Leczenie awersyjne: disufiram (Antabus, Esperal) - (antagonista dehydrogenazy aldehydowej) - bardzo silne nieprzyjemne objawy interakcji alkoholu oraz tego środka o potencjalnym objawach nawet stanowiących zagrożenie dla życia. Charakterystyczny zespół DER - silne rozszerzenie naczyń obwodowych z tachykardią, zaczerwienienie twarzy, silne bóle głowy oraz nudności, wymioty, bóle w klatce piersiowej i zapaść ortostatyczna (może być to związane również z zahamowaniem syntezy norepinefryny poprzez blokowanie przekształcania dopaminy(hamowanie hydrolazy beta-dopaminowej). Ponadto długotrwała obecność disufiramu w organizmie może wywoływać psychozy, neuropatie obwodowe, hipercholesterolemię, nadciśnienie tetnicze. Częste objawy zmian wątrobowych(hepatotoksyczność). Znane są też korzyści wynikające z podawania klonidyny (α2 agonisty) oraz β-blokerów np. atenololu, w celu zmniejszenia objawów pobudzenia układu adrenergicznego. Fenotiazyny nie powinny być stosowane, ze względu na możliwość obniżenia progu drgawkowego, wywoływania silnej hipotensji oraz objawów pozapiramidowych. środki zmniejszające konsumpcję alkoholu: obecnie uważa się, że inhibitorzy zwrotnego wychwytu serotoniny np. fluwoksamina, fluoksetyna mogą znaleźć ograniczone zastosowanie w zmniejszaniu ilości wypijanego alkoholu - wady - m.in. zmniejszanie łaknienia naltrekson(revia)- jako antagonista receptorów opioidowych ma zmniejszać ilość spożywanego alkoholu przez wpływ na tzw. układ nagrody związany z tym układem (i pośrednio przekaźnictwem dopaminiergicznym), wada- hepatotoksyczność nalmefen- zbliżony do naltreksonu, najważniejsze zalety nalmefenu względem naltreksonu to dłuższy okres półtrwania, większa biodostępność przy podaniu doustnym oraz fakt, iż nie stwierdzono toksycznego działania na wątrobę i to niezależnie od dawki. akamprosat (Aotal, Campral)- mechanizm działania niejasny (ostatnio uważa się go za częściowego agonistę miejsca poliaminowego receptorów NMDA, działanie tylko przez wapń)- ma znosić pojawiające się okresowo pobudzenie glutamatergiczne związane z zespołem odstawienia(a pojawiające się w czasie okresu abstynencji)- skuteczność ok. 20%. 12
Istnieje pogląd, że tzw. uwrażliwienie (senstytyzacja) behawioralne na działanie alkoholu, przynajmniej w części wyjaśniające przyczyny powstawania uzależnienia alkoholowego u ludzi, może zachodzić poprzez mechanizmy związane z aktywacją receptorów opioidowych(zwłaszcza typu µ-(mor)), niezależnie od układu dopaminergicznego, glutaminianiniergicznego czy GABA-ergicznego(Pastor i Aragon 2006). MECHANIZM DZIAŁANIA: Działa poprzez receptory acetylocholinowe typu N (nikotynowe jonotropowe Na +, K +, Ca 2+ ) obecne w zwojach układu autonomicznego, mózgu -(tzw. neuronalne, gł. śródmózgowie) oraz tzw. płytce motorycznej. Należy podkreślić,że receptory złącza nerwowo-mięśniowego oraz neuronalne różnią się budową i to m.in. warunkuje różnice w odpowiedzi na oddziaływanie nikotyny. Nikotynapośrednio wpływa również na uwalnianie dopaminy i norepinefryny w mózgu oraz wpływa np. hamująco na przepływ krwi przez trzustkę i dwunastnicę (pośrednio poprzez receptory αi βadrenergiczne). Psychobiologiczny model występowania konieczności picia alkoholu a leczenie farmakologiczne Konieczność uzyskaniaprzyjemności--zaburzenia układu dopaminergicznego i opioidowego-ew. leczenie=naltrekson, kwas gammahydroksymasłowy (GHB), Silna potrzeba osiągnięcia spadku napięcia psychicznego (konieczność relaksu) -zaburzenia GABA/glutaminianergiczne-ew. leczenie=akamprozat, GHB, baklofen, Obsesyjne pragnienie picia (utrata samokontroli) - zaburzenia układu serotoninergicznego(przyczyna = zbyt niskie stężenia serotoniny) -ew. leczenie=ssri, baklofen, topiramat, ondansetron, Addolorato et al. 2005 Zatrucia ostre: małe dawki (wchłonięcie przez skórę, wdychanie dymu tytoniowego lub nikotyny stosowanej w aerozolu jako insektycyd <1mg): pobudzenie oddechu, nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, biegunka, tachycardia, wzrost ciśnienia krwi, pocenie się, ślinienie. Po przeminięciu objawów uczucie osłabienia. dużedawki(dawkirzędu10-40mg): początkowo pieczenie w jamie ustnej, gardle, żołądku, rozwój objawów wymienionych dla małych dawek nikotyny, dalej - osłabienie, drgawki, hamowanie czynności oddechowej, zaburzenia rytmu serca, śpiączka. Śmierćnastępujewciągu od5mindo4godz. NIKOTYNIZM Zmiany w organizmie człowieka towarzyszące paleniu tytoniu są bardzo złożone. Nikotynajest bardzo toksycznym alkaloidem (dawka śmiertelna ok. 40 mg, 0.6 mg/kg). Średnio papieros zawiera do 30 mg nikotyny. Postępowanie swoiste: Atropina (siarczan) w dawkach maksymalnych (2 mg, i.m. co 3-8 min) w celu opanowania pobudzenia układu przywspółczulnego, ew. fentolaminę (α-bloker) (1-5 mg, i.m. lub i.v.) przy znacznym wzroście ciśnienia krwi. Postępowanie przeciwdrgawkowe (np. diazepam 2-10 mg i.v. z prędkością 1 mg/min). Podczas palenia (nikotyna w znacznej części ulega rozkładowi) i stosowania wysokowydajnych filtrów przedostaje się do organizmu palacza tylko ok. 0.05mg czystej nikotyny. 13
Zatrucie przewlekłe nikotynizm Uważa się, że nikotyna podnosi poziomy: Glukozy, kortizolu, wolnych kwasów tłuszczowych, wazopresyny, beta-endorfin. Pewne pozytywne efektydługotrwałego podawania nikotyny obserwowano na procesy pamięci i uczenia. Podnoszono tez ewentualne związek w hamowaniu rozwoju choroby Alzheimera. Tlenek węglajako związek towarzyszący procesowi palenia papierosów -wywołuje hipoksję (powstawanie karboksyhemoglobiny). FARMAKOTERAPIA ZALEŻNOŚCI NIKOTYNOWEJ W celu zmniejszenia występowania objawów zależności psychicznej proponuje się stosowanie substytucyjne nikotyny. W tym celu proponuje się stosowanie gumy do żucia zawierającej nikotynę(nicorette) czy nikotynędo podawania przezskórnego w formie preparatów TTS (Nicotinell TTS). Odpowiednie redukowanie dawek stosowanych preparatów winno być skorelowane ze stanem psychicznym pacjenta. Substancje smoliste(smołowe, smółka) powstają w wyniku procesów pirolityczno-destylacyjnych podczas palenia papierosów zidentyfikowano wiele związków o potencjalnym działaniukancerogennym m.in. wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (benzo[a]piren), aromatyczne aminy czy nitrozaminy. Istnieje bezdyskusyjna zależność między ilością palonych papierosów, czasem oraz śmiertelnością związaną z występowaniem nowotworów płuc, nerek, pęcherza moczowego, trzustki czy żołądka. Również częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych znajduje ścisły związek z paleniem papierosów. Pewną alternatywną terapią nikotynizmujest stosowanie w niskich dawkach klonidyny(200 ug/d). Daje to zmniejszenie objawów odstawienia (komponenty tak fizycznej jak psychicznej) szczególnie u pacjentów będących w przeszłości palaczami wypalającymi bardzo duże ilości papierosów dziennie (40 i więcej) i pozwala to podwoić liczbę pacjentów pozostających w abstynencji przez okres 6 miesięcy. TOLERANCJA I UZALEŻNIENIE U osób niepalących, nikotyna(palenie papierosów) wywołuje mdłości i wymioty, ale na takie objawy rozwija się bardzo szybko tolerancja. Po nagłym zaprzestaniu palenia u osób palących 20 i więcej papierosów przez dłuższy czas rozwija się zespól abstynencyjny. Objawy: spadek ciśnienia rozkurczowego, bradycardia, objawy arytmii, zaburzenia żołądkowo-jelitowych, nerwowość, kłopoty z koncentracją, lęk. Objawy zależności psychicznej (craving) mogą być bardzo intensywne i trwać przez kilka miesięcy. Obecnie postuluje się stosowanie bupropionu(zyban) do leczenia nikotynizmu. Lek ten oryginalnie zaprojektowano do leczenia depresji (słaby środek przeciwdepresyjny działający przez hamowanie zwrotnego wychwytu noradrenaliny i dopaminy). Wpływa on na centralne i obwodowe efekty działania nikotyny, najprawdopodobniej przez hamowanie receptorów acetylocholinowych typu N (Slemmer et al., 2000). Stosowanie: przez okres 7 tygodni (1-2 tabletek a 150 mg/d). Objawy uboczne: anoreksja, tachycardia, hipotensja, czasami drżenia, pobudzenie psychiczne. 14
W USA zarejestrowano nowy lek stosowany w leczeniu uzależnienia od nikotyny. 29 maja 2006 r. - Amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) dopuścił do obrotu wareniklinę(preparat Chantix- Pfizer, tabletki) do stosowania w leczeniu uzależnienia od nikotyny. Lek ten ma duże powinowactwo do receptorów nikotynowych w mózgu (typu α4β2) i poprzez ich blokowanie ma hamować tzw. dopaminergiczny układ mezolimbiczny. Wykazuje równie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych typu 5-HT 3 i ma zdolność ich blokowania. Leczenie:2dzienniex0.5-1mg(do12tygodni) -skutecznośćpo takiej terapii ok. 25% - dalsze jej powtarzanie ma ponoć dawać wzrost skuteczności. Najczęstsze objawy uboczne: nudności, wymioty, zaburzenia snu, wzdęcia, zaparcia Mechanizm działania kofeiny: -W dawkach stosowanych terapeutycznie lub obecnych w używkach (filiżanka kawy zawiera średnio 50-100 mg kofeiny) obecnie uważa się, że w mózgu kofeinajest antagonistą receptorów adenozynowych(prawdopodobnie gł. A1 adenozyna w OUN ma przeważnie dzialanie hamujące np. poprzez hamowanie uwalniania norepinefryny zz zakonczen nerwowych). Podobnie kofeinama działać poprzez te same receptory A1 na mięśnie gładkie naczyń. -W wyższych dawkach (stężeniach) kofeina ma zdolność hamowania fosfodiesterazyprowadząc tym samym do wzrostu komórkowego campi w ten sposób wykazując znane działanie miolityczne. Cytyzyna (Tabex)- naturalny alkaloid otrzymywany z nasion złotokapu zwyczajnego(laburnumanagyroides). Wykazano, że oprócz powinowactwa (częściowy agonista) do podtypu α4β2 receptora nikotynowego, oddziałuje także na podtyp β4 tego receptora. Tabletki a 1,5 mg(tabex, Desmoxan). Terapię rozpoczyna się na 5dniprzedrzuceniempalenia,trwa25dni ]. Zatrucia ostre: (doustna dawka śmiertelna 10-12 g) Silne pobudzenie psychiczne i ruchowe, połączone z drżeniem mięsni. Objawom towarzyszy zamęt myślowy, szum w uszach, nudności i silne kołatanie serca. Śmierć na skutek porażenia ośrodka oddechowego. Działania niepożądane mają zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego i obejmują najczęściej dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego(suchość w jamie ustnej, bóle brzucha, nudności, wymioty, zmiany odczuwania smaku, zaparcie, biegunka, wzdęcia, pieczenie języka, zgaga, nadmierne ślinienie), zwiększenie apetytu, zwiększenie masy ciała, zmiany nastroju i rozdrażnienie. (EbbertiFagerstrom2012,Haysiwsp.2012,Millsiwsp.2012,Zieleniwsp.2012) KOFEINA Kofeinajest jedna z trzech metyloksantyn (teofilina, teobromina) stosowanych w lecznictwie. Ma największą z nich zdolność pobudzania OUN(zwiększa stan koncentracji polepszając sprawność myślenia) i pobudzania ośrodka naczyniowo-ruchowego czy oddechowego (tzw. działanie cucące). Ponadto wywiera działanie pobudzające pracę serca, dzialanie miolityczne oraz słabe działanie diuretyczne. Należy zaznaczyć, że w normalnych dawkach niektóre przejawy jej farmakologicznego działania są słabo zaznaczone (np. miorelaksacja). Zatrucia przewlekłe kofeinizm: Rozwija się u osób nadużywających napojów zawierających kofeinę (kawa, herbata -w formie teiny, itp.). Uważa się, że wypijanie powyżej 6-7 filiżanek kawydziennie (50-140 mg średnio w filiżance kawy) przez dłuższy okres czasu może spowodować powstanie uzależnienia. Podobne uwagi dotyczą również nadużywania środków OTC, zawierających kofeinę(zwykle 50 mg w tabletce) jako jeden ze składników leków, stosowanych w zwalczaniu bólów różnego pochodzenia, m.in. bólów migrenowych (np. etopiryna, coffecorn). 15
Objawy przewlekłego stosowania kofeiny:bezsenność, niemożność skupienia uwagi, drżenie rąk, niemiarowość czynności serca. Stosowaniekofeiny może prowadzić do wzrostu stanów lękowych, wystąpienia zwiększonego ryzyka zaburzeń akcji sercai powstawania nowotworów trzustki. Ostatnio wspomina się o działaniu antyoksydacyjnym kofeiny. Nie kumuluje się w organizmie. Nie są znane typowe objawy odstawienia, choć bóle głowy u osób nadużywających wg niektórych danych miałyby być symptomem abstynencji. Niemniej brak wyraźnych symptomów kwalifikujących nadużywanie kofeiny do kryteriów stosowanych dla typowych substancji uzależniających wg DSM IV. Dziękuję 16