suplement 2013 Ocena biorównoważności leku generycznego olanzapiny Zolaxa Rapid firmy Polpharma
Farmacja Praktyczna Redaktor merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak Redaguje zespół: Dominika Bandurska, Lilianna Bartowska-Lewicka, Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak, Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski, Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol, Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Patryk Starak, Wiktor Zajchowski. Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o., ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa Redaktor naczelny: Łukasz Kuźmiński Dyrektor projektu: Tomasz Opiela Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski zdjęcia: shutterstock
Ocena biorównoważności leku generycznego olanzapiny Zolaxa Rapid firmy Polpharma Skuteczność terapeutyczna jest wypadkową wielu czynników, w tym między innymi wieku, stanu chorobowego, interakcji z lekami, odrębności biologicznych każdego pacjenta oraz właściwości fizycznych i farmakokinetycznych substancji leczniczej. Przy decyzji zamiany leku oryginalnego na generyczny lekarz musi mieć pewność, że zamiennik będzie równie skuteczny i bezpieczny jak jego wzorzec. autor: prof. nadzw. dr hab. n. med. Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi LLeki są biorównoważne, jeżeli są farmaceutycznie równoważne (zawierają taką samą ilość substancji leczniczej, występują w tych samych postaciach) oraz ich dostępność biologiczna po podaniu tej samej dawki molowej jest na tyle zbliżona, że ich działanie będzie zasadniczo podobne. Dla większości leków przedział ufności pozwalający na zaakceptowanie równoważności biologicznej, uwzględniając zmienność osobniczą, ustalono na 80-125%. Ponadto leki odtwórcze muszą charakteryzować się, podobnie jak leki innowacyjne, odpowiednią jakością oraz technologią produkcji, tzn. być wytwarzane w myśl zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (Good Manufacturing Practice). Równoważność biologiczną określa się na podstawie krzywych zależności stężenia leku w osoczu od czasu uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki leku, będącym na czczo, ochotnikom (n=12-24), w badaniu z randomizacją prowadzonym w układzie naprzemiennym. www.farmacjapraktyczna.pl 3
4 Wykres: Średnie stężenie olanzapiny 2w surowicy 12 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 10 stężenie (ng/ml) 8 6 4 Zyprexa VELOTAB Velotab (lek referencyjny) Zolaxa RAPIDRapid (lek badany) 2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 czas (godziny) VELOTAB Odstęp czasu pomiędzy grupami w takim układzie doświadczalnym nie powinien RAPID być krótszy niż 3 lub 5, a nawet 10 x t 1/2 (w ustroju pozostaje wtedy ok. 0.097% dawki początkowej). Porównuje się trzy podstawowe parametry dostępności biologicznej: AUC (area under the curve) wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie, maksymalne stężenie leku we krwi (C max ), czas po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (T max ). Badania zwykle prowadzone są na zdrowych osobach w wieku 18 do 55 lat z współczynnikiem masy ciała BMI od 18 do 30 kg/m2. Jeżeli jednak lek skierowany jest dla osób w starszym wieku, grupę badanych powinny tworzyć osoby w wieku powyżej 60 lat. Wykluczeniu ulegają osoby palące papierosy. W trakcie badania oraz na 24 do 48 godzin przed podaniem leku badany nie może spożywać alkoholu. Przestrzeganie tych zasad warunkuje przeprowadzenie badania w sposób prawidłowy, a uzyskane wyniki są wiarygodne. Należy jednak pamiętać, że ryzyko wykazania braku równoważności biologicznej w badaniach in vivo rośnie wraz z ilością czynników, które wpływają na wzrost zmienności parametrów farmakokinetycznych leku. Najwięcej problemów sprawiają leki: o nieliniowej farmakokinetyce, o wąskim przedziale terapeutycznym, stabilne w wąskim zakresie ph, będące mieszaninami substancji czynnej o różnych charakterystykach optycznych składników, podlegające w dużym procencie procesom metabolicznym, leki typu pro-drug, skrajnie lipofilne, silnie wiążące się z białkami, substraty dla CYP3A4 i jednocześnie substraty dla glikoproteiny P, metabolizowane przez enzymy o dużym polimorfizmie genetycznym (CYP3A4), na których wchłanianie jelitowe duży wpływ ma obecność pokarmu, o bardzo dużej objętości dystrybucji, o bardzo długim okresie biologicznego półtrwania, o modyfikowanej postaci leku, zawierające więcej niż jedną substancję czynną. Dla tego typu leków niewielkie zmiany stężenia substancji czynnej we krwi mogą istotnie wpływać na skuteczność leczenia lub występowanie działań niepożądanych. 4 Suplement / 2013
W przypadku neuroleptyków I generacji (chloropromazyna, promazyna, haloperidol, droperidol, tiorydazyna), najmniejsze stężenie leku we krwi, niezbędne do wywołania efektu terapeutycznego, jest bardzo zmienne, ich dawka musi być dobrana dokładnie do potrzeb określonego chorego. Dodatkowo większość z nich (chloropromazyna, tiorydazyna) ulega intensywnemu metabolizmowi przed osiągnięciem krążenia ogólnego, wskutek czego powstaje wiele aktywnych metabolitów, co powoduje trudności w interpretacji równoważności biologicznej. W literaturze donoszono o nawrotach choroby po zamianie preparatu z oryginalnego na uznawany za równoważny generyczny preparat tiorydazyny, chloropromazyny. Stąd też w przypadku neuroleptyków I generacji należy wykazać się dużą czujnością kliniczną przy podjęciu próby zamiany leku innowacyjnego na generyk. Spośród wielu leków przeciwpsychotycznych II generacji olanzapina jest jednym z najszerzej stosowanych. W praktyce klinicznej znana jest od kilkunastu lat i okres ten pozwolił na zdobycie doświadczenia klinicznego potwierdzającego jej skuteczność przeciwpsychotyczną. Charakteryzuje się działaniem plejotropowym, wykazując powinowactwo do receptorów dopaminowych, serotoninowych, muskarynowych i histaminowych. W charakterystyce produktu leczniczego olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii oraz manii i w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, natomiast w praktyce klinicznej stosuje się ją w terapii wielu innych zaburzeń psychicznych, między innymi w depresji lekoopornej, zaburzeniach zachowania w przebiegu otępienia, zaburzeniach związanych z nieprawidłową kontrolą impulsów czy zaburzeniach osobowości typu borderline. Leczenie olanzapiną jest z reguły dobrze tolerowane, w odróżnieniu od klasycznych neuroleptyków charakteryzuje się niskim ryzykiem występowania objawów pozapiramidowych. Lek wywołuje stosunkowo niewiele działań niepożądanych, wśród których najbardziej problematyczne są istotny przyrost masy ciała i konsekwencje metaboliczne. Olanzapina jest pochodną tienobenzodiazepiny, chemicznym analogiem klozapiny. Występuje w trzech www.farmacjapraktyczna.pl 5
różnych postaciach: tabletkach, tabletkach ulegających rozpadowi w jamie ustnej i iniekcjach domięśniowych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Taka postać leku gwarantuje lepszą współpracę z pacjentem (istotnie poprawia compliance). Szybko rozpuszcza się w ślinie i może być łatwo połknięta. Usunięcie z ust nienaruszonej tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej jest trudne. Dobrze wchłania po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, zanim dotrze do krążenia ogólnego, w 40% metabolizowana jest w wątrobie, w drodze sprzęgania i utleniania, przez izoenzym CYP1A2 i CYP2D6 (o małym polimorfizmie genetycznym) do nieaktywnych farmakologicznie metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Należy pamiętać, że palenie tytoniu indukuje metabolizm olanzapiny, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia jej stężenia we krwi. Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. Profil bezpieczeństwa olanzapiny zarówno w grupie kobiet, jak i mężczyzn jest podobny. Czas półtrwania (T 1/2 ) olanzapiny wynosi 30-36 godzin (co pozwala na stosowanie jej raz dziennie). W przedziale dawek 5-20 mg/dobę obserwuje się liniową zależność między stężeniem leku we krwi a podaną dawką. Na tej podstawie można łatwo przewidzieć zmianę działania leku przy zmianie dawkowania. Tabela A. Parametr Średnia geometryczna (po transformacji logarytmicznej) Produkt testowany T Produkt referencyjny R Iloraz T/R (%) 90% CI przedział ufności Zmienność wewnątrzosobnicza (% CV) C max (ng/ml) 10.400 10.299 100.98 95.34-106.95 11.6 AUC (0-tlast) (hxng/ml) 332.573 337.269 98.61 95.42-101.90 6.6 AUC (0- ) (hxng/ml) 361.292 366.310 98.63 94.85-102.56 7.9 T 1/2 (h) 39.212 39.157 100.14 93.89-106.80 13.1 T max (h) 3.500 3.500 p=0.8808 Cmax (ng/ml) stężenie maksymalne tlast czas, w którym zarejestrowane ostatnie oznaczalne stężenie olanzapiny t½ (h) okres półtrwania Tmax czas po jakim uzyskano stężenie maksymalne, przedstawiony jest jako mediana (test Wilcoxona) 6 Suplement / 2013
Korzystna liniowa farmakokinetyka olanzapiny, metabolizm przez izoenzymy cytochromu P450 o niskim polimorfizmie genetycznym, obecność nieaktywnych metabolitów sugerują, że w porównaniu z neuroleptykami I generacji, zamiana preparatu oryginalnego na generyczny nie powinna wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii, pod warunkiem wykazania biorównoważności w rzetelnie przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym zgodnie z zasadami GMP (Good Medical Practice). W celu określenia biorównoważności olanzapiny (Zolaxa Rapid 5mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej firmy Polpharma) z odpowiednim lekiem innowacyjnym (Zyprexa Velotab 5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej) wykonano w Farmovs-Parexel (RPA) wymagane badania farmakokinetyczne. Zawartość substancji czynnej w preparacie testowanym wynosiła 98,6% i nie różniła się od zawartości w leku referencyjnym 99%. Badanie przeprowadzono w sposób typowy, zgodnie z zasadami GCP (Good Clinical Practice), metodą krzyżowej, randomizowanej otwartej próby z postacią doustną ulegającą rozpadowi w jamie ustnej olanzapiny po jednorazowym podaniu, w 2 fazach, z 14-dniowym okresem wypłukiwania metabolitów. W badaniu wzięło udział 24 niepalących, zdrowych ochotników (8 mężczyzn, 16 kobiet), w wieku 18-56, z średnim BMI 23,67 kg/m2. Uczestnikom badania podawano doustnie jednorazowo 1 tabletkę 5 mg olanzapiny produktu testowanego lub referencyjnego z zaleceniem wypicia po przyjęciu preparatu 240 ml wody. Czas trwania pomiaru w każdej z dwóch faz badania wynosił 144 godziny. W tym czasie wykonano pomiary stężenia olanzapiny w surowicy. Wyniki poddano stosownej obróbce statystycznej. Na wykresie przedstawiono średnie geometryczne wyniki pomiarów stężenia w surowicy preparatu badanego i referencyjnego w czasie. Linie i pola powierzchni (AUC) zależności stężenia od czasu dla dwóch badanych preparatów pokrywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami. W tabeli A umieszczono porównanie parametrów biodostępności badanych preparatów. Nie wykazano statystycznie znamiennych różnic w żadnym z ocenianych parametrów. W trakcie badania odnotowano łącznie 45 różnych zdarzeń niepożądanych, przy czym 23 z nich zaobserwowano w trakcie przyjmowania produktu referencyjnego, a 22 produktu testowanego. Nie wykazano żadnych poważnych działań niepożądanych. Profil bezpieczeństwa badanej olanzapiny nie różnił się istotnie od leku referencyjnego. (Tabela B). Należy pamiętać, że zamiana leku oryginalnego na generyczny musi się odbywać w oparciu o gruntowną wiedzę dotyczącą między innymi właściwości farmakokinetyczno-farmakodynamicznych. Lekarz ma prawo zapoznać się z wynikami badania biorównoważności każdego leku generycznego, aby na tej podstawie wybrać najbardziej odpowiedni preparat. W oparciu o przedstawione wyniki należy stwierdzić, że Zolaxa Rapid jest lekiem biorównoważnym z preparatem oryginalnym Zyprexa Velotab i może być stosowany zamiennie. Piśmiennictwo 1. Chiou WL. The rate and extent of oral bioavailability versus the rate and extent of oral absorption: Clarification and recommendation of terminology. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2001; 28:3-6. 2. Colaizzi JL, Lowenthal DT. Critical therapeutic categories: a contraindication to generic substitution? Clin. Ther. 1986; 8:370-9. 3. Grabowski T. Farmakokinetyka i biofarmacja. www.biokinetica.pl 4. Janicki S, Sznitowska M, Zieliński W. Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa 2001 5. Meredith PA. Generic drugs. Therapeutic equivalence. Drugs Safety 1996; 15:233-242. 6. Podogrodzka M, Jarema M. Praktyczne aspekty zastosowania olanzapiny w leczeniu schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej. Psychiatria 2010;7:180-88. 7. Zhou H, Tong Z, McLead JF. Coctail Approaches and strategies in drug development: Valuable tool for flawed science. J Clin Pharm 2004; 44:120-34. Tabela B. Liczba odnotowanyh przypadków Zdarzenie niepożądane Produkt Produkt testowany referencyjny senność 12 12 zawroty głowy 8 8 ortostatyczne spadki ciśnienia suchość w jamie ustnej 2 1 nudności 1 wymioty 1 OGÓŁEM 23 22 www.farmacjapraktyczna.pl 7